Service de Rhumatologie 117 - LED Paccou Julien Service de Rhumatologie CHU Amiens

Objectifs Diagnostiquer un lupus érythémateux disséminé et un syndrome des anti-phospholipides.

Mots clés Rechercher lupus induit Immuno : FAN, anti DNA natifs, anti Sm, coombs Recherche SAPL : TP, TCA, TPHA-VDRL, anticoagulant circulant, Ac anti-cardiolipine Rénal : ECBU, PU 24h, EPU Cardio-pulmonaire : Rx Tx, ECG Syndrome inflammatoire: VS, CRP, EPP

Définition Maladie auto-immune de type Connectivite caractérisée par la production d’anticorps anti- nucléaires (particulièrement Ac anti-ADN natif)

Terrain Moins fréquent que le syndrome de Gougerot-Sjogren) Surtout femme jeune 15-45 ans (en période d’activité sexuelle, 8F/1H) ; plus fréquent chez les sujets noirs Favorisé par certains déficits immunitaires héréditaires : déficit en C2 et C4 ; hypogammaglobulinémie congénitale ; déficit en IgA

Physiopathologie Maladie auto-immune multifactorielle : hyperréactivité des LT et LB, production d’auto Ac antinucléaires Mécanismes lésionnels : Dépôt complexes immunes circulants : rein, peau, synovial Formation locale des complexes immunes spé Facteurs étio : Génétique : complément C1q, C2, C4 Haplotype : A1 B8 DR3 Environnement : UV Médoc Endoc : oestrogènes, grossesse

Critères diag de l’ARA (american rheumatic association) : Diagnostic retenu si 4 critères sur 11 présents : Erythème malaire en ailes de papillon Lupus discoïde  Photosensibilité  Ulcérations buccales ou nasopharyngées  Polyarthrite non érosive  Pleurésie ou péricardite  Rénale : protéinurie > 0,5 g/24h ou +++ ou cylindres urinaires  Neuro : convulsions ou psychose Hémato : anémie hémolytique régénérative ou leucopénie < 4 G/L ou lymphopénie < 1,5 G/L ou thrombopénie < 100 G/L Immuno : Ac anti DNA natif ou anti Sm ou SAPL  Anticorps anti-nucléaires (présence à un titre anormal)

Signes Fonctionnels & Physiques : Affection très polymorphe, il n’existe pas de forme typique Les atteintes viscérales sont associées à des signes généraux : fièvre, AAA

1. Atteintes dermato Lésions typiques (lupiques) : Fréquents (80%) et variés, souvent révélatrice. Peuvent précéder les manifs systémiques de plusieurs années Lésions typiques (lupiques) : Prédominent sur les zones photo exposées Érythème malaire en ailes de papillon (= verspertilio) : érythème du nez et des pommettes, finement squameux, parfois œdémateux, à contours nets ; idem sur décolleté, haut du dos. Disparaît sans séquelles. Lupus subaiguë : lésions soit annulaires soit psoriasiformes ; présence d’Ac anti-SSA. Exclusivement cutané. Lupus discoïde chronique : érythème+squames+atrophie séquellaire, laissant une alopécie définitive en plaques. Exclusivement cutané.

1. Atteintes dermato : b) Lésions non spécifiques : le plus souvent secondaire à une Vascularite ou une manif thrombotique : Manifestations de vascularite : Acrosyndrome +/- raynaud Purpura vasculaire, infiltré (+/- nécrotique) Lésions urticariformes (mais fixes, peu prurigineuses, ne répondant pas aux antihistaminiques) Ulcération cutané  nécrose Lésion vasculaires non inflam  SAPL ? Érythème palmaire violine, Livedo (rech anticoagulant circulant) Érythème télangiectasique de la face dorsale des doigts, lésions pulpaires purpuriques à centre blanchâtre, télangiectasies péri-unguéales, hémorragies sous-unguéales Ulcères de jambes et nécroses cutanées Atteintes muqueuses : ulcérations buccales ou nasopharyngées (lésions érythémateuses, ulcérations, taches purpuriques...) Alopécie (régressive sous ttt) Photosensibilité

1. Atteintes dermato : Lupus aigu du dos des mains avec respect des articulations inter-phalangiennes. Lupus aigu : érythème oedémateux en vespertilio.

2) Atteintes rhumato Presque constante, souvent inaugurale, polymorphe Arthrites non érosives, de différentes formes : oligo ou polyarthrite aiguë fébrile, bilatérale et symétrique ; plus rares : arthrite subaiguë ; rarement arthrite chronique. Surtout MCP, IPP, carpe, genoux, chevilles. Responsable d’arthralgies d’horaire inflammatoire, migratrices et transitoires Parfois ténosynovites (fléchisseurs...), avec ou sans canal carpien

3) Atteintes rénales Conditionne le pronostic Fréquentes (quasi constante histologiquement mais souvent asymptomatique) Lésions principalement glomérulaires, mais aussi tubulo-interstitielles et parfois vasculaires. 6 classes possibles. Signes d’appel, à rechercher systématiquement  Protéinurie, hématurie (microscopique) et/ou leucocyturie HTA Syndrome néphrotique impur, néphrétique

3) Atteintes rénales Classification de néphropathie glomérulaire lupudique : O Mais C’est Pro Extra 1. Optiquement normale 2. Mésangiale 3. Segmentaire et focale 4. Prolifération diffuse : +++ grave 5. Extra membranaire 6 . Sclérosante

4) Atteintes neuro  Touchent surtout le SNC. Très variables. Signe de gravité. Rechercher un SAPL Peut être spécifique de la maladie ou secondaire à des complications thrombotiques, hémorragiques ou iatrogènes (corticoïdes) Céphalées, migraines Crises comitiales, surtout généralisées Sd focaux, en général secondaire à un AVC Méningite lymphocytaire aseptique (toujours éliminer une méningite infectieuse)

5) Atteintes psy polymorphes Aigues chroniques confusion, délire troubles de l’humeur, psychose, démence

6) Atteintes vasculaires et hémato Phénomène de Raynaud HTA (le plus svt secondaire à une atteinte rénale ou à la corticothérapie prolongée) Vascularite… Thromboses fréquentes si SAPL associé. Phlébite MI ADP SMG

7) Atteintes cardiaques les 3 tuniques peuvent être atteintes : Péricardites svt latentes, très corticosensibles, svt récidivantes, se compliquant rarement de tamponnade Myocardite lupique (Insuffisance cardiaque, tbles du rythme ou de conduction) Endocardite verruqueuse de Libman-Sacks : végétations de petite taille à la base des valves du coeur gauche (diag échographique car svt aucun signe clinique). Risque de greffe oslérienne

8) Atteintes respiratoires Pleurésies lupiques, séro-fibrineuses, souvent associées à une péricardite lupique, très corticosensibles, souvent récidivantes Atteintes pulmonaires diverses Pneumopathie Fibrose interstitielle diffuse

9) Autres atteintes  Douleurs abdo fréquentes, mais doivent faire rechercher une complication pancréatite aigue, perforation ulcéreuse ou intestinale, hémorragie dig, infarctus mésentérique Adénopathies diffuses fréquentes, ONA Hépatomégalie modérée Atteintes oculaires variées, souvent associées à un Gougerot- Sjögren

Examens complémentaires Atteinte hémato : Anémie : surtout inflammatoire lors des poussées ; AHAI possible : Sd d’Evans = AHAI + Thrombopénie auto-immune Lymphopénie (Ac anti-lymphocytes), parfois neutropénie Thrombopénie périphérique auto-immune Tbles de l’hémostase : anticoagulant circulant de type lupique (Ac anti-prothrombinase) : allongement du TCA non corrigé par mélange avec plasma témoin. In vivo : thromboses artérielles et veineuses dans le cadre du SAPL. Lors poussées : net sd inflammatoire : élévation de VS, fibrinogène, aug polyclonale des immunoglobulines, hyper alpha2globulinémie, mais CRP peu augmentée (sauf infection)

Examens complémentaires Immuno Facteurs anti-nucléaires (FAN) : dépistage par IFI (fluorescence de type périphérique) Très sensible, mais peu spécifique (présents dans d’autres connectivites). Il faut préciser la spécificité des FAN : Ac anti-ADN natif : moins sensible mais bp plus spécifique de LED Son taux est bien corrélé à l’existence d’une atteinte rénale grave (d’où PBR) et à l’évolutivité du lupus. Anti-Sm : peu fréquents mais très spécifiques de lupus ; (en IF : fluorescence mouchetée) Anti SS-A (ou Ro) : se voit dans le LED et le Gougerot primitif  (IF : fluorescence mouchetée) Anti-ribonucléoprotéïne (anti-RNP) : fréquent dans connectivite mixte (Sd de Sharp). IF : fluorescence homogène Les Ac anti-histones se voient surtt dans les LED induits On peut retrouver d’autres Ac : facteur rhumatoïde, anti-hématies, anti-plaquettes, anti-lymphocytes, anti- polynucléaires… Nombreux Ac circulants, d’où complexes immuns circulants, assimilables aux cryoglobulines mixtes de type III présentes lors des poussées. Rech Ac anti-phospholipides Hypocomplémentémie : surtt lors des poussées. C1q, C3, C4, CH50 abaissés

Examens complémentaires systématiques ECG : rech myocardite : tbles rythme ou conduction +/- ETT Urée/Créat, protéïnurie des 24h, ECBU BH (rech hépatites auto-immunes) EPP Rx articulations : Déminéralisation épiphysaire en bande, normal Rx pulmonaire : rech pleurésie, infiltrats bilatéraux non systématisés, atélectasies en bande, pneumopathie inf EFR +/- TDM

Examens complémentaires en fonction du contexte Biopsie rénale : cf fiche néphro. Attention tbles hémostase et PAN. A faire systématiquement si signes clin ou bio d’atteinte rénale Biopsie cutanée : Peu spécifique. Histo en peau pathologique + IFD (bande lupique : dépôts d’Ig G et de C3 en bande granuleuse à la jonction dermo-épidermique) + IFI Si Rx pulm anormale : TDM thorax en coupes fines ; EFR avec DLCO (diminuée si sd interstitiel) Rx osseuses si atteintes ostéo-articulaires : absence de destruction ; ostéonécrose aseptique

Diagnostic différentiels du lupus Autres connectivites : sclérodermie, Goujerot-Sjögren, dermatopolymyosite, sd de Sharp : arthrites, myalgies, Raynaud, doigts boudinés, œsophage +/- complic viscérale Sd de Mac Duffie : vascularite hypocomplémentémique pas de FAN, taux élevé Ac ant C1q Myalgies, Arthralgies, Céphalées Douleurs abdo, Urticaire, F° rénale : GN prolif bénigne, Iritis + neuropathie periph PR ↑ CH50, Ac anti DNA -; Ac anti CCP + Hepatite chr lupudique : Ac anti nucléosome Endocardite Idem : arthralgies, vascularite cutané, AEG, T° , signes rénaux, VS ↑, ANN + +/- souffle Si Osler : HLPPN , anti DNA - Still Idem : polyarthralgies, eruption cut diffus, AEG, T° ↑, péricardite, SMG HLPPN, FAN -

Traitement (hors programme) Pas de ttt si pas de symptômes Formes mineures cutanéo-articulaires : Antalgiques + AINS ou aspirine (2 à 4 g/j) + APS [Plaquenil] : efficacité jugée après 3 mois. Surveillance APS : FO, AV, couleurs, CV ; 1 ERG au début  Arthrites gênantes : corticothérapie 10 mg/j Formes viscérales : corticoïdes : prednisone, 1 - 1,5 mg/kg/j, puis diminuer jusqu’à dose minimale efficace. Mesures associées aux corticoïdes. Si nécessaire bolus IV (formes graves rénale, neuro ou cardiaque) Immunosuppresseurs si corticorésistance : méthotrexate, [Endoxan], [Imurel]… +/- corticoïdes Plasmaphérèses : effet rapide mais transitoire sur les formes graves répondant mal aux corticoïdes Les dermocorticoïdes peuvent améliorer les lésions cutanées Education : éviter le soleil ; ne pas arrêter le traitement ; soutien psychologique ; associations de malades 100% Mesures de préparation à la dialyse rénale si nécessaire

Évolution : gde variabilité inter et intra individuelle Evolution par poussées (périodes intercritques très variables) Formes bénignes principalement cutanéo-articulaires ; Formes graves : atteintes viscérales Bonne survie Risques ++ Infections Athéromatose Complications de ttt Habituellement, 2 phases : manifs viscérales graves pdt 5 premières années, puis dim d’activité de la mdie, mais complications iatrogènes.

Facteurs déclenchants les poussées Hormonaux : œstrogènes : maximum d’activité en période d’activité génitale, risque de poussée pdt grossesse, amélioration fréquente à la ménopause UV (exposition solaire) Infections Médics

Facteurs de mauvais pronostic PATRON Protéinurie importante Atteinte viscérale grave (cardiaque, neuro, vascularite systémique, cytopénie ++) Résistance au ttt IRC sur néphropathie glomérulaire Homme Atteinte neuropsychique Valeur évolutive : Complément abaissé : CH50, C4 Taux d’Ac anti-DNA natif

Sd des Antiphospholipides Le SAPL est différent des manifestations des anticoagulants circulants du LED Signes cliniques : au moins 1 : Thromboses vasculaires veineuses Récidivant de MI, TVP de siège inhabituel, ulcère chr de MI artérielles AIT, AVC, rénale, surrénale, hépatique, rétinienne.. Grossesse pathologique ≥3 FCS ≥1 DC fœtal > 10SA ≥ 1 naissance prématurée enfant <34S de grossesse en raison d’une éclampsie ou d’une pré- éclampsie

Sd des Antiphospholipides Manif probablement associées Thrombopénie AHAI : chaud Neurologique Myélite transverse Chorée, comitialité, migraine Valvulopathies Familiale : DR4, 7 Livédo Purpura vasculaire nécrotique , hémorragies

Sd des Antiphospholipides Signes biologiques : Ac antiphospholipides au moins 1 Allongement du TCA non corrigé par plasma témoin, corrigé par phospholipides +Anti-prothrombinase (= anticoagulant circulant de type lupique) +Anti-cardiolipine de type IgG et/ou IgM + Anti-b2GP1 La recherche de ces Ac doit être confirmée par une 2e détermination au moins 12 semaines après le premier prélèvement. Sérologie syphilitique faussement positive : TPHA – VDRL + (dû à l’Ac anti-cardiolipine) Thrombopénie auto-immune ; plus rarement AHAI IRM cérébrale : on peut voir des microthrombi même si le patient est asymptomatique : hyperT2 de la substance blanche

Sd des Antiphospholipides Sd catastrophique de SAPL Attente min 3 organes : rein, poumon, SNC, peau Cutané : Livedo, purpura necrotique, nécrose distale Neuro Hémato : AHAI, thrombopénie Endoc : I surrénale Signes cardio-vascu IDM, EP, valvulopathie

Sd des Antiphospholipides Traitement (hors programme) Préventif avant les signes thrombotiques : discuter AAP ; correction autres FdR Après une première manifestation thrombotique : AVK à vie, INR 3 – 3,5 On surveille l’efficacité de l’héparine par le dosage de l’héparinémie et non pas du TCA +++

Sd des Antiphospholipides Étiologies : le SAPL peut aussi se voir dans d’autres connectivites, des néoplasies, dialyse, prise de certains médicaments ; il peut être primitif. Seul les SAPL associé au LED ou au sd primaire des antiphospholipides sont pathogènes. Ce sont les 2 seuls dépendants de b2GP1

Formes intrinsèques ou associées LED + Gougerot : fréquent Syndrome de Sharp = connectivite mixte : LED, sclérodermie et dermatopolymyosite

Lupus et grossesse 4 risques principaux : Maternels : risque de poussée lupique, prééclampsie Fœtal : avortement spontané (secondaire au mauvais contrôle du lupus ou à SAPL) Complications de la grossesse dues à la corticothérapie : diabète gestationnel, inf materno-fœtale Risque de lupus néonatal si la mère possède des anti-SSA La grossesse ne doit pas être contre-indiquée mais ne peut être proposée que si absence de poussée depuis >6 mois, sous surveillance Allaitement autorisé sauf si AINS ou immunosuppresseurs Ttt de fond : les APS sont autorisés ; les immunosuppresseurs sont CI, sauf l’azathioprime si nécessité absolue Si SAPL : calciparine + AAP + corticothérapie Surveiller efficacité du ttt par le dosage de l’héparinémie et non pas du TCA ; tolérance : Plaquettes 2x /sem

Lupus et nouveau né  Le risque de LED néonatal est directement lié à la présence d’anti Ro/SSA chez la mère LED néonatal : risque BAV nécessitant la pose d’un pacemaker

Lupus et contraception CI du stérilet, progestatifs norstéroïdes, progestatifs microdosés En pratique : [Lutéran] 2cp/j du 5e au 25e j + [Androcur] 1/j (macroprogestatif de synthèse du 5e au 25e j)

Lupus induits Survient plus vieux, fréquence égale dans les 2 sexes Tableau clinique le plus svt limité à des arthralgies et une fébricule , péricardiques (atteintes cutanées, rénales et neuro exceptionnelles) Taux élevé de FAN, absence d’Ac anti-ADN natif, d’Ac anti-antigènes nucléaires solubles, et d’hypocomplémentémie Ac anti-histone fréquents ; Ac anti-ADN dénaturé positifs VS ↑, CH50 nl, AHAI, thrombopenie Guérison après l’arrêt du médic Ppaux médics en cause : Bêtabloquants, diuretiques thiazidiques , antialythmiques MAE : phénytoïne, carbamazépine... ATB : INH, tétracyclines , rifampicine D-Pénicillamine, Chlorpromazine [Largactil],Lithium, L-dopa Anti inflam : anti TNF alpha, interféron,IL2