Tuberculose en contexte tropical UE2 Bordeaux 10 Février 2010 Pr Pierre L’HER Ex Secrétaire Relations internationales Société de Pneumologie de langue française SPLF Président de l’Organisation Franco Cambodgienne de Pneumologie OFCP Président de Soutien Pneumologique International SPI Organisation Franco Cambodgienne de Pneumologie

La TB en contexte tropical caractérisée par Grand nombre de malades Pauvreté des moyens Sévérité des tableaux

TB dans les PED

Kompong Cham Pursatt

Paraplégie pottique Mal de Pott Adénites TB Méningite TB

Pyo-pneumothorax par rupture d’une caverne TB dans la plèvre, on peut trouver des BAAR dans un liquide pleural purulent riche en polynucléaires

Traitement = DRAINAGE pleural Documents Dr Hans Rieder Cdrom IUATLD Traitement = DRAINAGE pleural Mais efficacité douteuse en l’absence de vide mural

une arthrite du genou fistulisée 1993 : Cambodgien 14a Son père & sa mère sont morts de TB Il a : une TPM+ bilatérale des écrouelles une arthrite du genou fistulisée

La TB en contexte tropical caractérisée par Grand nombre de malades Pauvreté des moyens Sévérité des tableaux Diagnostic basé sur l’examen microscopique direct des crachats Traitements différents des pays riches Stratégie DOTS 2 inquiétudes : le SIDA et les Résistances 1 espoir : la formidable mobilisation internationale pour améliorer la lutte anti TB

Savez vous ce qu’est “le traitement DOTS“ ? 24 mars DOTS = l’action de santé la plus efficace en années de vie gagnées Savez vous ce qu’est “le traitement DOTS“ ?

TB en contexte tropical - Plan Épidémiologie Histoire naturelle de la TB Bactériologie Diagnostic Traitement TB / HIV SIDA Résistances

Épidémiologie

95 % des TB dans les pays à faible revenu Global Tuberculosis Control WHO Report 2009 La TB reste 1 des principales causes de mortalité dans le monde, bien qu’elle soit déclarée urgence mondiale depuis 1993 et urgence spéciale en Afrique depuis 2002 (Maputo), sous peine de ne pas atteindre les objectifs du Millénaire 9,27 Millions de nouveaux cas estimés en 2007 dont 7,4 Millions en Asie et Afrique Sub-Saharienne 1,7 Millions morts 196 pays ont notifié 5,5 millions de cas deTB 2,6 millions de cas de TPM+ 60 % cas détectés < 50 % TPM+ 95 % des TB dans les pays à faible revenu 1ère cause de mortalité due à 1 agent unique TB =26 % des décès évitables chez les 15-59 ans

Majorité des cas : Inde et Chine

Incidence la plus forte : Afrique

Cas déclarés

Réduction de l'extrême pauvreté et de la faim Assurer l’éducation primaire pour tous Promouvoir l’égalité des sexes et l'autonomisation des femmes Réduire la mortalité infantile Améliorer la santé maternelle Combattre le VIH/sida, le paludisme et d'autres maladies Assurer un environnement durable Mettre en place un partenariat mondial pour le développement

70 85

22 high-burden countries: 80% of all new cases 2000 1500 Estimated new TB cases ('000s) 1000 500 50 % India China Kenya Brazil Nigeria Ethiopia Cambodia Uganda Pakistan Viet Nam Thailand Myanmar Zimbabwe Indonesia DR Congo Bangladesh Philippines Afghanistan South Africa UR Tanzania Mozambique Russian Federation

Les 22 pays les plus touchés par la TB = 80 % des nouveaux cas Inde Chine Indonésie Bangladesh Philippines VietNam Thaïlande Myanmar Cambodge Nigéria Afrique du Sud Éthiopie Rép Dém Congo Kenya Tanzanie Mozambique Ouganda Zimbabwe Afghanistan Pakistan Russie Brésil

Le TOP 15 pour l’incidence 2007 Toutes formes de TB TB/HIV 10 1 %

Latest global TB Estimates - 2006 Estimated number of cases Estimated number of deaths All forms of TB Greatest number of cases in Asia; greatest rates per capita in Africa 9.24 million 1.7 million Multidrug-resistant TB (MDR-TB) 489,000 120,000 Extensively drug-resistant TB (XDR-TB) 40,000 20,000 HIV-associated TB 700,000 200,000

Paradoxe de laTuberculose Elle accompagne l’humanité depuis toujours Maladie contagieuse mais pas très contagieuse Maladie le plus souvent facile à diagnostiquer Maladie facile à guérir  traitement de 6 mois peu coûteux Pourtant on n’arrive pas à l’éradiquer Potentiel d’aggravation à cause du SIDA et des résistances

Histoire naturelle de la TB

L’histoire naturelle de l’infection TB La TB est une maladie peu contagieuse en dehors d’1 contact étroit* le plus souvent contenue par nos défenses naturelles * Plusieurs heures / j dans la même pièce fermée 1/3 humanité est infecté TB infection → TB maladie 1 / 10 L’histoire naturelle de l’infection TB Temps 1 - 3 mois 0,5 - 5 ans 5 - 70 ans Non infection 70% TB précoce 5% exposition 1 infection 30% 2 TB tardive 5% Pas de maladie 95% 2 Pas de maladie 90% 1 : défenses non spécifiques du Poumon et des voies respiratoires 2 : réponse immune spécifique de l’hôte (immunité ¢)

Contamination interhumaine par voie aérienne Le BK se multiplie dans le chancre d’inoculation. A partir du chancre, les bacilles diffusent Voie aérienne digestive sanguine lymphatique dans tous les viscères Rate, Foie, moelle osseuse, rein, ... Diffusion initiale localisations extra thoraciques très fréquentes en z.tropicale

TB infection Infection latente 9/10 5/100 5/100 Netter - Ciba

Effets pathogènes du BK Allergie Tuberculinique Chancre d ’inoculation TB Infection - BCG IDR tuberculine Immunité cellulaire + Réinfection exogène Réinfection endogène Bacilles quiescents ++ TB maladie NB : Dans les PED, le BCG est réalisé à la naissance (PEV) pour protéger les enfants des milliaires et méningites L’IDR est utile pour le diagnostic des PIT chez l’enfant, mais peu utilisée chez l’adulte, non recommandée par PNT

Bactériologie

TB = maladie contagieuse due au BK Bacille de Koch (1882) Famille des mycobactéries Croissance lente Aérobie strict Acido-Alcoolo résistance (BAAR) Sensible aux AB mais Mutants résistants Paroi riche en lipides

Recherche mycobactéries 4 étapes mais seule la 1ère est réalisée dans les PED Examen microscopique direct (Ziehl)  BAAR Culture Identification antibiogramme Bacilles Acido Alcoolo Résistants Examen microscopique direct = base de la LAT dans les PED

TB Pulmonaire à Microscopie positive Le diagnostic de TB repose Sur l’examen microscopique direct de l’expectoration : HAKS Phnom Penh qui détecte les TPM+ TB Pulmonaire à Microscopie positive Dépistage passif Hôp Pham Ngoc Thach HoChiMinh Ville Coloration de ZIEHL NEELSEN Fushine phéniquée Principe : Acido-Alcoolo-résistance

Réalisation d’un frottis Fuschine phéniquée Examen de crachat : Réalisation d’un frottis 2 1 Bleu de méthylène 4 Décoloration acide-alcool 3 Coloration de Ziehl-Neelsen BAAR

Prise en charge de la Tuberculose Guide pour les pays à faible revenus SOMMAIRE Introduction La Tuberculose Traiter la maladie Soigner les malades Protéger la communauté Annexe 1 : Guide technique pour la bacilloscopie Annexe 2 : Formulaires

Un bon résultat dépend D’une technique de laboratoire irréprochable Etapes de la coloration de Ziehl Neelsen Fushine Phéniquée à chaud, après homogéïnisation décontamination et centrifugation Mais aussi d’un bon recueil de l’expectoration

Et si le patient ne crache pas ? Recueil de l’expectoration après un effort de toux dans un crachoir hermétique à usage unique 3 crachats : - 3 jours de suite, le matin au réveil, patient hospitalisé  ou en 2 jours, selon la stratégie recommandée par l’UICTMR / OMS “Sur place / Au réveil / Sur place“ Recueil par une personne formée derrière le patient à l’air libre ou dans une pièce bien ventilée Éviter les crachats salivaires Et si le patient ne crache pas ? tubages gastriques = recueil des sécrétions bronchiques dégluties au cours de la nuit Endoscopie bronchique : aspiration dirigée des sécrétions - LBA Expectoration induite Autres techniques (string test,…) Endoscopie > EI > Tubage

3 crachats sont considérés comme optimal 1er crachat 2ème crachat 3ème crachat

Mais le rendement du 3ème crachat est faible Suggestion : après 3  (ou 2) crachats négatifs, faire une Expectoration Induite (EI)

Un bon crachat est + facile à obtenir et + rentable qu’un tubage Gabonaise 46 a SAU 02.03.06 Toux x 8 mois AEG +++ amaigrissement 10 Kg asthénie – apyrexie – Ronchus HIV - Cliché Thorax : Aspect de TB historique Volumineuse caverne & miliaire bronchogène diffuse Examen demandé : tubage! "La malade ne crache pas“ tubage non fait "la malade n’est pas à jeun“ Retard Δg et Ttt Crachat →200 BAAR/champ

Réponse du laboratoire BAAR : bacilles acido-alcoolo résistants AFB : acid fast bacilli Réponse du laboratoire Recherche BAAR négative Recherche BAAR positive Nb de BAAR /champ ou par ligne (1 ligne = 100 champs 1 Lame = 400 champs) Nb BAAR = degré contagiosité NB : Toutes les mycobactéries = BAAR mais dans les pays à haute prévalence TB, BAAR = le plus souvent M. tuberculosis

Recherche de BAAR dans l’expectoration Recommandations de l’Union internationale pour l’expression des résultats D’après PRISE EN CHARGE DE LA TUBERCULOSE Guide pour les pays à faibles revenus Cinquième édition – 2000 - UICTMR / IUATLD

La culture possible uniquement dans les capitales (I. Pasteur…CNAT), Pas dans tous les pays… permet identification de la mycobactérie & antibiogramme n’est pas nécessaire pour ∆g et guérir les malades utile au PNT : surveiller BK résistants apprécier importance Mycobactéries atypiques (SIDA) Indispensable pour les MDR TB NB : Actuellement les PNT développent la culture pour satisfaire à l’objectif du millénaire pour2015

Méthode classique : milieu de Loewenstein-Jensen Méthode classique : milieu de Loewenstein-Jensen (œuf coagulé) Coletsos ou Middlebrook 7H10 et 7H11 tubes aérobies - étuve à 37°C   croissance lente (1 division / 20 heures) observation 1 / semaine x 2 à 3 mois

colonies de M. tuberculosis = 3 - 4 semaines Méthode classique : milieu de Loewenstein-Jensen (œuf coagulé) Coletsos ou Middlebrook 7H10 et 7H11 tubes aérobies - étuve à 37°C   croissance lente (1 division / 20 heures) observation 1 / semaine x 2 à 3 mois colonies de M. tuberculosis = 3 - 4 semaines rugueuses, sèches, de couleur beige, "achromogènes “ colonies de M. bovis et M. africanum + lente : 3 à 6 semaines. mycobactéries atypiques sont souvent colorées photo scoto chromogènes

Antibiogramme Culture du BK Milieu de Lowenstein Décontamination Homogéïnisation NaOH Acétyl cystéïne Cen tri fu Ga tion Culot dilué Puis Ense mencé Culture du BK Milieu de Lowenstein Antibiogramme

Mycobactéries toujours pathogènes Les mycobactéries Mycobactéries toujours pathogènes Mycobacterium leprae Complexe tuberculosis : Mycobacterium tuberculosis (99 %) M. africanum M. bovis (BCG) M. canetti Mammifères pathogènes contagieuses Mycobactéries atypiques ou NTM (non tuberculosis mycobacteria) ou MOTT (mycobacteria other than tuberculosis) bactéries de l'environnement (eaux, sol...) parfois  Mycobactérioses (pulm., peau, os, adén… ) ∆g délicat résistance aux antibiotiques classées selon Caractère pathogène ou non pathogène (Runyon) Coloration (scoto, photochromogène, achromogène) Vitesse de culture

Classification de Runyon Groupe de Runyon Potentiellement Habituellement pathogènes non pathogènes M. kansasii M. marinum M. simiae I - Photochromogènes M. xenopi M.scrofulaceum II- Scotochromogènes M. Gordonae M. flavescens M. avium M. intracellulare M. ulcerans III - Achromogènes Complexe terrae M. gastri M. ulcerans * M. fortuitum M. chelonei IV - Croissance rapide (colonies < 5 jours) M.smegmatis * Ulcère de Buruli M. Ulcerans = 3è Mycobactérie dans le Monde Atteinte cutanée +/- atteinte osseuse & articulaire

Les Mycobactéries Genre Mycobacterium Mycobacterium tuberculosis Complexe Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium bovis Mycobacterium africanum Genre Mycobacterium Mycobacterium canetti M. ulcerans Mycobacterium leprae Mycobactéries non TB

Diagnostic Quel est le meilleur examen pour le diagnostic de la TB pulmonaire en contexte tropical ? Examen microscopique direct de l’expectoration = base de la LAT dans les PED Rapide peu coûteux Bonne spécificité, mais manque de sensibilité Dépiste les sujets les + contagieux Recommandé par l’OMS et UICTMR en 1ère intention

From “Priorities for TB Bacteriology Services in LICs“ 2007 IUATLD

Les causes de TPM - sont nombreuses Les cas “pauci-bacillaires“ : < 5000 bacilles / ml dans l’expectoration : Tuberculose nodulaire (non excavée) Tuberculose miliaire Tuberculose ganglionnaire Tuberculose extra pulmonaire (TEP) Les patients trop fatigués pour produire un crachat suffisant pour l’analyse bactériologique ou non coopérants (crachat salivaire …) Traitement débuté avant le dépistage (les Quinolones !!) Erreur technique dans la recherche de BAAR Sans compter les patients non TB classés TPM-

Diagnostic de la TB en contexte tropical On ne dispose que de l’Ex. microscopique direct de l’expectoration Dans les CDT toujours Dans les hôpitaux provinciaux souvent Dans les Capitales niveau central du PNT parfois Microscopie + = TB, mais sous diagnostic Pour les TEP, difficulté variable, ponctions, biopsies,…, souvent décision thérapeutique sur tableau radio clinique Le problème = symptomatologie pulmonaire et Microscopie négative Tous les patients ∑o consultent au PNT TB = 5 % des cas. L’OMS développe le programme PAL / APSR 1 patient ∑o M - est Soit renvoyé sans traitement Soit déclaré “TPM -“ il s’agit alors Soit d’une réelle TB Soit d’une SEQUELLE TB symptomatique, mais non évolutive Soit d’un autre diagnostic (Kc, Métastase, I.O. du SIDA,…)

Dans beaucoup de PNT si BAAR + (AFB +, S+) On ne fait pas de cliché thoracique Ttt

Outils pour le diagnostic de la TB pulmonaire Anamnèse - Antécédents Signes cliniques IDR à la tuberculine Examens radiologiques Anatomopathologie Examens biologiques non spécifiques Examens microbiologiques spécifiques Anamnèse - Antécédents Signes cliniques IDR à la tuberculine Examens radiologiques Anatomopathologie Examens biologiques non spécifiques Examens microbiologiques spécifiques The patient’s history, clinical signs and symptoms, results of tst and chest-X-ray, as well as the non specific biologial findings and the histopathology analysis findings are very important to diagnose tuberculosis, but the specific diagnosis is based on the detection of the bacterium M. tuberculosis.

Interrogatoire : très important Contact étroit = Plusieurs heures / jour Dans la même pièce fermée Interrogatoire : très important 1) Mode d’installation des signes 2) Contage : famille, entourage, collectivité, au travail Recherche 1 contaminateur Recherche sujets contaminés

Interrogatoire très important 1) Mode d’installation des signes 2) Contage : famille, entourage, collectivité, au travail 3) Antécédents médicaux et facteurs de risques conditions de vie, d’hygiène maladies associées : diabète, alcoolisme, VIH+ traitements suivis : cortisone antibiotiques (Streptomycine? INH? Quinolones?) vaccination par le BCG ? Tabagisme : pas de g de TPM - chez 1 fumeur, sans fibroscopie bronchique pour éliminer un cancer

Examen de l’expectoration X 3 Signes cliniques bien connus, mais non spécifiques “Signes d’imprégnation tuberculinique“ Hémoptysie = bon signe d’orientation Mais Hémoptysie ≠ toujours TB Causes des Hémoptysie Cancer bronchique DDB - Séquelles TB inactives Pneumonie - crachat rouillé Aspergillome Embolie pulmonaire Paragonimose … Examen de l’expectoration X 3 D’après Crofton “Tuberculose clinique“

C’est un cancer Bronchique Observation CENAT Phnom Penh H 42a fumeur toux, hémoptysie BAAR négatif “TB Pulmonaire M(-)“ traitement TB durant 8 mois sans amélioration C’est un cancer Bronchique Une règle, mais non appliquée : “Jamais de diagnostic de TPM - chez un fumeur sans une bronchoscopie“

Lecture 72ème heure Mesure de l’INDURATION en mm IDR 1 /10 ml en intra-dermique TuberTest Mérieux 5 U Lecture 72ème heure Mesure de l’INDURATION en mm Résultats < 5 mm : négatif ≥ 10 mm : positif 5 à 10 mm + BCG = positivité post-vaccinale ≥ 15 mm, phlycténulaire ou  8-10 mm /test antérieur : infectionTB récente RCT parfois négative lors d’une TB évolutive : Phase anté-allergique (MILIAIRE, pleurésie) Déficit immunitaire Négativation par une infection virale (5 mm chez VIH +)

IDR 3 mm H. 20 ans t° 38°, toux sèche, Puis douleur thoracique Dte,  Clamoxyl Puis douleur thoracique Dte, et dyspnée IDR 3 mm BAAR tubages négatifs Ponction pleurale: liquide séro-fibrineux protides : 44 g lympho : 96 % Biopsie pleurale : “granulome épithélioïde et giganto cellulaire avec nécrose caséeuse“ NB : intérêt de l’ADA dans le diagnostic des pleurésies et autres épanchements TB dans les PED

Place du cliché de thorax La radiographie thoracique ne permet pas seule de diagnostiquer une TB pulmonaire : images non spécifiques Mais association d’images très évocatrices Valeur d’orientation +++ Toute anomalie Rx doit faire rechercher des BAAR Surtout en zone de forte endémie TB Très utile pour les TPM - (recommandée par OMS & Union) Indispensable chez le VIH +, doit être précoce (nombreuses IO = nombreux diagnostics différentiels) Intérêt du cliché de fin de traitement séquelles The patient’s history, clinical signs and symptoms, results of tst and chest-X-ray, as well as the non specific biologial findings and the histopathology analysis findings are very important to diagnose tuberculosis, but the specific diagnosis is based on the detection of the bacterium M. tuberculosis.

Séquelles rétractiles après traitement TB bi-apicale BAAR + Séquelles rétractiles après traitement BAAR - TPM- ?

Beaucoup de critiques contre la Radiographie Non recommandée par l’OMS et l’Union pendant longtemps Microscopie vs Cliché thoacique

Microscopie : spécificité > cliché thoracique

Surtout quand les médecins ne savent pas lire les clichés

BAAR - Transféré ∆ g : “TPM-“ Avis de l’expert : K 351 Etude SISEA Takéo Cambodge H 26 a Hosp 01 07 08 Toux Expectoration, T° BAAR - Avis des médecins : “Sd alvéolaire bilat “ Amoxycilline X 10 j Transféré ∆ g : “TPM-“ Avis de l’expert : Séquelles rétractiles G Pas d’opacités BAAR X 3 Négatif Pas de TB évolutive Surinfection sur séquelles TB

OMS 2005 : TPM- en Afrique de l’Est > Afrique de l’Ouest Parce qu’il y a plus de SIDA et probablement aussi parce que toutes les anomalies RX sont classées TPM- La question vient essentiellement de l’Afrique de l’Est / Sud On peut identifier 5 formes de tuberculose: Forme pulmonaire à microscopie positive Forme pulmonaire à microscopie négative Forme pulmonaire à microscopie non faite Forme extrapulmonaire Forme disséminée TPM- et non fait sont confondues Disséminérs sont dans les TEP Afrique Ouest : Bénin, Burkina Faso, Côte d'Ivoire, Guinée, Guinée-Bissau, Mali, Niger, Sénégal, Togo Afrique Est/Sud : Botswana, Kenya, Malawi, Namibie Tanzanie Zambie Zimbabwe D’après A. Trébucq IUATLD UICTMR

Le “fourre tout“ des TPM- “Lâcher de ballons“ Métastases Kc Bronchique 1if DDB H 30a amputé de cuisse H 60a fumeur crachat hémoptoïques H 32a crachat hémoptoïques C’est anormal que ces patients BAAR - soient mis en traitement pour des “TPM-“ Intérêt d’un avis pneumologique pour les BAAR - Nécessité d’une formation des médecins du PNT à la lecture du cliché de thorax

Le diagnostic radiologique TB prend une place plus importante dans les zones à haute prévalence VIH L’OMS - WHO recommande maintenant la Rx Thoracique http://www.who.int/entity/tb/publications/2006/tbhiv_recommendations.pdf

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Algorithme pour le diagnostic de la TB chez des patients VIH négatifs (International standards for tuberculosis care 2006)

TB thoracique, principaux aspects radiologiques Nodules Infiltrats Cavernes Pneumonie tuberculeuse Miliaire TB des membranes séreuses TB ganglionnaire Séquelles

Infiltrat Cavernes Miliaire Pneumonie TB Adénopathies TB, VIH - Péricardite TB

Diagnostic de la TB pulmonaire Diagnostic suspecté sur des signes cliniques évocateurs qui durent depuis > 3 semaines Avec parfois des Antécédents et une notion de contage en faveur de la TB Avec souvent des aspects radiologiques évocateurs Il doit être CONFIRME par les examens microbiologiques spécifiques à la recherche du BK The patient’s history, clinical signs and symptoms, results of tst and chest-X-ray, as well as the non specific biologial findings and the histopathology analysis findings are very important to diagnose tuberculosis, but the specific diagnosis is based on the detection of the bacterium M. tuberculosis. Examen direct Culture Sondes géniques

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Culture en milieu liquide, de plus en plus répandue méthode radio-immunologique (Bactec 460®) milieu de culture liquide contient acide palmitique marqué au 14 C. métabolisé par les bactéries qui rejettent du 14 CO2 mesure du 14 CO2  détection des Mycobactéries. temps moyen de culture = 10-12 jours. Bactec 960 MGIT méthode sans produit radio-actif automatisée (MGIT®) Mycobacterial Growth Indicator Tube

Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT) Principe Milieu de culture liquide Middlebrook 7H9 dans un tube hermétique. Fond garni de silicone dans lequel est inclus un sel de ruthénium qui émet une fluorescence d'autant plus vive que la pression partielle d'oxygène est plus faible. La multiplication de M. tuberculosis entraîne la consommation d’oxygène et l'apparition d'une fluorescence d'intensité proportionnelle au niveau de réduction du milieu La méthode MGIT* est performante et automatisable, par l’utilisation du Bactec 960, mais peut aussi être manuelle et peu coûteuse Si on ensemence des tubes contenant les divers anti tuberculeux de 1ère ligne, la méthode permet 1 antibiogramme rapide * Existe à l’Inst Pasteur du Cambodge et à Kompong Cham, MSF

Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT) Antibiogramme Prix négocié pour les PVD. Lecture manuelle possible avec une lampe à UV à 340 nm Microscopie + = culture en 7 J 4 € / tube

Les étapes de la coloration de Ziehl Neelsen à chaud HIA OBO DEPUIS FEVRIER 2008 : Culture en milieu liquide M GIT manuel peu coûteuse délai 7 à 15 jours Antibiogramme des AB de 1ère ligne Hémocultures- mycobactéries pour les patients VIH Table à lampe UV lecture culture MGIT Lab réf Mycobact Cotonou Étuve pour la culture Milieu solide & liquide Lecture à la lampe UV culture MGIT Les tubes positifs sont fluorescents Les étapes de la coloration de Ziehl Neelsen à chaud par la Fushine phéniquée Les étapes de la coloration de Ziehl Neelsen à chaud par la Fushine phéniquée

Comment améliorer le rendement de l’examen direct ? Obtenir des prélèvement plus performants Formation des microscopistes

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2 séries de 3 crachats négatifs !! 09.04.07 23.07.07 H 20a toux AEG 3 crachats négatifs !! H 27a toux expectoration AEG 2 séries de 3 crachats négatifs !! BAAR + 60 BAAR / champ

Comment améliorer le rendement de l’examen direct ? Obtenir des prélèvement plus performants Formation des microscopistes Autre coloration Techniques de décontamination et enrichissement du prélèvement

coloration à l’Auramine Autre coloration ? coloration à l’Auramine Très utile, lecture plus rapide Cette technique coûteuse jusqu’à présent nécessitait une pièce noire et un Microscope à contraste de phase De nouveaux microscope à diode, LED (Light-emitting diode), peu coûteux simplifient la réalisation de la technique. Laboratoire de référence des mycobactéries Cotonou Bénin

Décontamination - Homogéïnisation Crachat Microscopie Crachat Décontamination Homogéïnisation Centrifugation Culot Microscopie HIA OBO Libreville Gabon Technique classique Décontamination - Homogéïnisation NaOH + Acétyl cystéïne

Une technique simple peu coûteuse adaptée aux PED Méthode à l'eau de javel : mélanger à volume égal une solution de NaOCl à 5% à l'expectoration - Incubation de 15 minutes Centrifugation Frottis avec 1 goutte du culot - coloration ZN Plusieurs publications, dont MSF Kenya: Bleach sedimentation: an opportunity to optimize smear microscopy for tuberculosis diagnosis in settings of high prevalence of HIV.. Bonnet M, Ramsay A, Githui W, Gagnidze L, Varaine F, Guerin PJ. Clin Infect Dis. 2008 Jun 1;46(11):1710-6

Etude IFMT au Laos (Hôpital Mahosot Vientiane et Attapeu) AMÉLIORATION DU DÉPISTAGE DE LA TB PULMONAIRE AU LAOS PAR LA MÉTHODE À L'EAU DE JAVEL IMPROVEMENT OF PULMONARY TB CASE FINDING BY THE BLEACH MICROSCOPY METHOD IN LAOS 612 patients, 560 à Vientiane et 52 à Attapeu : 1552 et 123 échantillons 1675 échantillons : 206 (12,30%) BAAR+ méthode directe 275 (16,42%) méth. à l'eau de Javel (p=0,0007) Augmentation du taux de positivité de 33,45% Amélioration de positivité des échantillons pauci-bacillaires Dépistage de 24 patients (3,9%) supplémentaires par méthode à l'eau de Javel

et les Sondes géniques? Identification rapide (Accuprobe ®, Genprobe®) Techniques d’amplification génique (PCR, Gen-probe) détectent l’ADN du BK + + sensibles que l’ex. microscopique direct Délicates, coûteuses, peu répandues dans PVD Identification rapide (Accuprobe ®, Genprobe®) ≠ Complexe tuberculosis - NTM Détection rapide des résistances Inno-LiPA Rif TB détecte résistance à R GenoType® MTBDRplus (Hain Lifescience), détecte résistance à R & H Recommandé +++ par l’OMS Non indispensables pour diagnostiquer et guérir la TB, mais utiles La détection rapide des résistances, sur le CRACHAT, va sans doute se généraliser

Nouveaux tests Tests phagiques Détection des antigènes … Dubrous P Med Trop 2009; 69: 618 - 628 Diagnostic biologique de la tuberculose dans les pays à faibles ressources : perspectives nouvelles

Détection du lipoarabinomannane : LAM urine Test (Chemogen) Deux présentations ELISA Test en tube Test ICT en cours de mise au point (technique immunochromatographique sur bandelette) Réalisation 3 h de manipulation Eau distillée – électricité – chaîne du froid Appareil de lecture transportable

Test LAM ELISA Performances sur le terrain en Tanzanie 231 Cas suspects de tuberculose pulmonaire 103 Témoins 132 Culture + 99 Culture - ED – Culture - 82 ED + LAM 83 % 50 ED – LAM 76 % 99 ED – LAM 1 % 17 RADIO + LAM 76 % 82 RADIO - LAM 10 % Boehme C. et al. Trans R Soc Trop Med Hyg 2005; 99: 893-900 Échantillons : urines non traitées ; RADIO = signes radiologiques de tuberculose

Diagnostic bactériologique de la tuberculose : Programme national de lutte contre la tuberculose Centre de diagnostic et de traitement (CDT) Laboratoire régional Laboratoire national de référence ZN - Contrôle de qualité Équipement variable en fonction du pays Culture MGIT possible avec détection des résistances aux antiTB de 1ère ligne Culture - Sensibilité Détection rapide des MDR-TB

Avenir = développer des tests adaptés Rapides Sensibles Spécifiques Adaptés aux besoins : Capables de détecter la tuberculose chez les sujets VIH + Capables de détecter les souches multirésistantes Recherche mondiale en cours OMS – UICTMR FIND : Fondation for Innovative New Diagnostics TDI : Tuberculosis Diagnostic Initiative Fondation de Bill et Melinda Gates ONG : MSF Dg de l’avant : au plus près des malades, donc ne nécessitant pas d’équipement ou l’équipement le plus léger possible, sinon, idem pb avec l’ex microscopique.

∆g de la TB dans les PED La base du diagnostic c’est l’examen direct Nécessité de formation de contrôle de qualité Intérêt de techniques d’amélioration de l’examen direct La Radiologie est une aide importante pour le diagnostic Nécessité d’examens de qualité (Radiographie numérique ?) Nécessité de formation des médecins à la lecture des clichés La culture et la recherche des résistances (DST) est indispensable au niveau du Laboratoire national de référence Des tests rapides et performants seront bientôt disponibles dans les PED, pays de forte endémicité TB

Traitement

Pourquoi pas le même traitement pays riches et PED ? Phase d’attaque de 2 mois : Phase d’entretien / continuation de 4 mois : Rifampicine / INH / Pyrazinamide / Ethambutol Rifampicine / INH 2 RHZE / 4 RH "Traitement court" - SCC C’est dans les PED que ce traitement court a été validé dès 1970 – mais recommandé dans les PED > 1990

Les anti TB de 1ère ligne Isoniazide Rifampicine Pyrazinamide Streptomycine Ethambutol Thioacétazone -TB1

de 1ère ligne Les anti TB Isoniazide Rifampicine Pyrazinamide Streptomycine Ethambutol H R Z S E (1952) (1965) (1970) (1945) (1961) Conventions: 2 RHZE /4 RH { } "Traitement court" - SCC Cat 1 2 RHZE /6 {EH} 2 RHZS /6 {EH} 2 SRHZE /1ERHZ /5 R3H3E3 Traitement Cat 2

SCHEMA THERAPEUTIQUE RECOMMANDE CATEGORIE TRAITEMENT CAS DE TUBERCULOSE SCHEMA THERAPEUTIQUE RECOMMANDE PHASE INITIALE PHASE D'ENTRETIEN 1 TPM+ Nouveaux cas Formes graves TPM– TEP 2 EHRZ (SHRZ) 6 HE ou 6 TH 4 RH 4 R3H3 2 TPM + : Rechutes Échecs Reprise après interruption 2 SHRZE / 1 HRZE 5 R3H3E3 5 RHE 3 TP M – TEP 2 HRZ 4 HR 4 H3R3 2 HR 4 TP à frottis positifs après retraitement Association de médicaments mineurs réservé à des centres de référence TP M + : TB pulmonaire à microscopie positive TP M - : TB pulmonaire à microscopie négative TEP : TB extra pulmonaire L’UICTMR préconise désormais le même régime de traitement en Catégorie 1 et Catégorie 3 D'après "Le traitement de la TB : principes à l'intention des programmes nationaux." WHO/TB/97.220. 2ème édition. Genève : OMS, 1997.

Diversité des protocoles thérapeutiques dans les PED 2RHZE / 6TH 2 RHZE / 6HE 2 SHRZ / 6HE ou 6TH 2 EHRZ (SHRZ) / 4 RH 2 EHRZ (SHRZ) 4 R3H3 2SRHZE / 1RHZE / 5R3H3E3 1SHT / 11HT 1RHZE / 1R3H3Z3E3 / 6HE 2 SHRZE / 1 HRZE / 5 RHE

Le traitement est différent dans les PED A cause d’impératifs Économiques Stratégiques : Meilleure observance par des régimes + courts Prévenir la résistance à la Rifampicine  Consigne OMS : R uniquement sous TDO 2 RHZE / 6 EH a été (et est encore) utilisé plutôt que 2 RHZE / 4 RH Catégorie 1 Parce que la supervision, prise chaque jour du traitement devant un personnel de santé, qui implique l’hospitalisation ou le déplacement chaque jour à l’hôpital ou au centre de santé, est difficile à réaliser > 2 mois

Réduction des prix (US$) 1992 2000 2002 2ERHZ 19 12 8 Prix d’un traitement total de première ligne : 10 à 15 €uros D’après Trébucq UICTMR / IUATLD Accroissement de l’aide internationale Fonds mondial contre Sida, TB, Paludisme - GFTAM Fondation Bill Gates GDF Global Drug Facility / Green Light Committee Alliance mondiale pour le développement d’anti tuberculeux TB = priorité pour les politiques nationales pour les coopérations bilatérales et multilatérales, pour les ONG

Le traitement anti TB dans les PED Les évolutions Abandon de S et T depuis le SIDA Utilisation des formes combinées (FDC) Même protocole pour Catégorie I et III De plus en plus 4{RH} plutôt que 6{EH} en phase de continuation

directement supervisé Le traitement repose Stratégie “DOTS“ Document OMS Directly Observed Treatment Short-course Traitement court directement supervisé / 6{EH}* -  entretien { }* 2 RHZE  attaque 2{RHZE}*/ 4{RH}* * FDC Fixed drug combination – Formes combinées

La stratégie DOTS est la stratégie globale de l’OMS/UICTMR qui assure la guérison de la plupart des personnes atteintes de TB qui se présentent dans les services de soins Le Traitement Directement Observé (TDO) n’est qu’une des composantes de la stratégie

Les 5 éléments de la stratégie DOTS TB = priorité Financement assuré Forte équipe au niveau national Référent au niveau provincial District = Intégration dans le système de SSP Engagement politique du gouvernement Réseau de centres de microscopie avec contrôle de qualité Approvisionnement régulier en médicaments et matériel Traitement standardisé Directement Observé (TDO) Bon système de notification

Les 5 éléments de la stratégie DOTS Cible n° 1 du PNT : TPM+ Bacilloscopie labo de l'hôpital de district Contrôle de qualité +++ CentralProvincialPériphérie Engagement politique du gouvernement Réseau de centres de microscopie avec contrôle de qualité Approvisionnement régulier en médicaments et matériel Traitement standardisé Directement Observé (TDO) Bon système de notification

Les 5 éléments de la stratégie DOTS Le PNT contrôle AntiTB spécifiques pas d'alternative dans le secteur privé Stocks de réserve à chaque niveau : 6 mois National 3 mois Régional – 3 mois Périphérie Engagement politique du gouvernement Réseau de centres de microscopie avec contrôle de qualité Approvisionnement régulier en médicaments et matériel Traitement standardisé Directement Observé (TDO) Bon système de notification

Les 5 éléments de la stratégie DOTS Engagement politique du gouvernement Réseau de centres de microscopie avec contrôle de qualité Approvisionnement régulier en médicaments et matériel Traitement standardisé Directement Observé (TDO) Bon système de notification

DOTS - Qui supervise ? Hospitalisation : le personnel hospitalier Y a t’il des avantages à l’hospitalisation ? Phase d’attaque ambulatoire - Phase d’entretien avec R : le personnel du centre de santé (+ facile si injection de streptomycine) le patient vient chaque jour (ou x 3 fois / semaine) Problèmes : frais du transport - importante perte de temps perte d’emploi Alternative : DOTS communautaire

Tuberculose et VIH WHO StopTB - 11/01/00

TB / VIH Épidémiologie Interaction TB et VIH Présentation clinique et radiologique Thérapeutique

A global view of HIV infection 33 million people [30–36 million] living with HIV, 2007 70% Afrique

8 % de VIH + parmi les TB dans le monde 85 % de ces patients sont en Afrique 38% des nouveaux cas deTB infectés par le VIH en Afrique Sub Saharienne 75 % au Malawi & Zimbabwe

Forte augmentation de la TB en Afrique 5 ans après l’accélération de l’épidémie VIH/SIDA Prévalence VIH chez les adultes et taux de ` Notification TB WHO African Region 1980 - 2003 Source : Update of TB control in Africa 2005 Sp/Ex.CL/ATM/4

TB / VIH Épidémiologie Interactions TB et VIH Présentation clinique et radiologique Thérapeutique

TB / HIV L’infection VIH induit des changements dans l’histoire naturelle de la TB La TB induit des changements dans l’histoire naturelle de l’infection VIH Incidence TB augmentée chez les patients VIH Présentation clinique, Rx, biologique différente Conséquences pour le diagnostic de la TB La TB accélère le cours de l’infection VIH La TB augmente la réplication VIH

Mécanismes conduisant à la TB chez les patients infectés par le VIH Réactivation d’une infection TB latente plus haute incidence de TB chez les sujets VIH (+) avec IDR tuberculine (+) que chez ceux avec IDR (-) Progression rapide d’une infection TB récente Épidémiologie moléculaire (RPLF) pendant plusieurs épidémies nosocomiales de TB° Réinfection TB exogène Analyse moléculaire d’isolats de M. tuberculosis de patients qui avaient des cultures positives répétées * ° Small N. Engl. J. Med 1994 * Small N. Engl. J. Med 1993

Impact de l’infection VIH sur l’histoire naturelle de l’infection TB exposition Non infection 70% Pas de maladie 95% Pas de maladie 90% Haut degré d’exposition dans la population Susceptibilité accrue à l’infection primaire Risque accru de progression TB précoce TB tardive infection 30% TB précoce 5% TB tardive 5% TB infection → TB maladie 10 % 8 à 10 % / an > 50% vie Cadranel J, Mayaud C.  “AIDS and the lung“ Eur Respir monography 1995

TB / HIV L’infection VIH induit des changements dans l’histoire naturelle de la TB La TB induit des changements dans l’histoire naturelle de l’infection VIH

La TB accélère le cours de l’infection VIH WHALEN AJRCCM 1995

La TB accélère le cours de l’infection VIH Les Cas (avec TB) ont une survie plus courte que les contrôles WHALEN AJRCCM 1995

Mortalité : Effet de la TB sur l’infection VIH Whalen et. Al, Accelerated course of HIV infection after tuberculosis, Am J Respir Crit Care Med 1995

TB / VIH Épidémiologie Interactions TB et VIH Présentation clinique et radiologique Thérapeutique

Présentation clinique de la TB selon le Statut VIH Signes/Symptômes Positif Négatif Dyspnée 97 % 81 % Fièvre 79 % 62 % Sueurs 83 % 83 % Amaigrissement 89 % 83 % Diarrhée 23 % 4 % Hépatomégalie 41 % 21 % Splénomégalie 40 % 15 % Lymphadénopathies 35 % 13 % Plus de TEP Plus de TPM - Plus d’IDR négatives Chest 1994;106:1471-6

Plus de TB extra pulmonaire Proportion relative des diverses formes de TB Chez l’immunocompétent (a) et chez les patients VIH (b) b PTB, pulmonary TB EPTB, extrapulmonary TB LNTB, lymph node TB MTB, miliary TB DTB, diseminated TB TBM, meningeal TB ABDTB, abdominal TB GU TB, genitourinary TB

La fréquence des TB extra-pulmonaires (XPTB) est liée au degré d’Iodépression chez les patients HIV(+) Jones, Barnes et. al, Am Rev Respir Dis 1993

La fréquence des TB extra-pulmonaires (TEP) est liée au degré d’Iodépression chez les patients HIV(+) CD4 count ≤ 100 100 - 200 201 - 300 ≥ 300 p / mm3 (N = 43) (N = 20) (N = 16) (N = 18) TEP 70 % 50 % 44 % 28 % 0,02 Mycobacteremia 49 % 20 % 7 % 0 % 0,002 Diagnostic possible par hémoculture sur différents milieux (Isolator®, Bactec) Jones, Barnes et. al, Am Rev Respir Dis 1993

Rx Tho : TB chez les VIH (-) Aspects radiographiques Rx Tho : TB chez les VIH (-) Rx Tho : TB / VIH Moins de cavernes (évoquer des Dg alternatifs) Adénopathies médiastinales Infiltrats des lobes inf. et moyen Atteinte Pleurale /Péricardique Atteinte des lobes supérieurs Présence de cavernes Atteinte pleurale Miliaire fréquente Moins de nodules Une présentation atypique est la norme : 2/3 cases.

Présentation radiologique de la Tuberculose pulmonaire 100 90 80 70 60 HIV + (n=61) % of Patients 50 HIV - (n=50) 40 30 20 10 Adenopathy Effusions Cavitation Atelectasis Radiographic Finding Clin Radiol 1992;46:387-90

La fréquence des cavernes TB est liée au degré d’Iodépression chez les patients HIV(+) Study Nb <200 CD4 ≥ 200 CD4 odds ratio p KEIPER° 35 15 % 67 % 0,1 <0,001 PERLMAN° 128 7 % 20 % 0,3 0,08 MUKADI* 139 56 % 79 % BATUNGWANAYO* 48 29 % 69 % 0,2 0,02 Pooled analysis °USA *Afrique Perlman Clin Infect Dis 1997

(severe immuno-compromised) La Présentation radiologique chez les patients TB/ VIH varie avec le degré d’immunodépression late HIV (severe immuno-compromised) early HIV

Tous les patients étaient très immuno-compromis ANRS 1260 Cambodge “Pneumokam“ Tous les patients étaient très immuno-compromis late HIV Les aspects radiologiques de TB étaient variés

Adénopathies

Pleurésies BAAR + Examen de crachats systématique dans la pleurésie

Pneumonie du lobe inf Dt Pneumonie du lobe inf G Pneumonie du lobe inf Dt +/- Adénopathies hilaires

Pneumonie du lobe moyen C1 217 TB M+ C+

Pneumonie du lobe moyen +/- Adénopathies hilaires

+/- Adénopathies hilaires Pneumonie du lobe supérieur Dt +/- Adénopathies hilaires +/- Excavation

Pneumonie du lobe supérieur G C1 205 Pneumonie du lobe supérieur G M+ C+

C1 111 TB M+ C+ Pneumonie Bilatérale

Pneumonie Bilatérale + Excavation

Hilar adenopathies Pneumonia cavitation C1 122

Nocardia Rappel Une excavation chez un patient HIV Peut être TB mais aussi Mycobactérie atypique - Nocardia Histoplasmose - Penicillium marneffei Rhodococcus equi - Mélioïdose - Paragonimose…. Nocardia HAKS HIV/AIDS Ward - Pneumokam Pilot Phase

La miliaire TB est fréquente chez le patient VIH + Mais miliaire ≠ synonyme de TB

I.O. possibles : PJP, Mycoses, MAC,… La TB survient à tous les CD 4 La TB survient à tous les stades de l’Iodépression I.O. possibles : PJP, Mycoses, MAC,…

Le diagnostic Rx de la TB reprend 1 place + importante dans les zones à haute prévalence VIH, ainsi que la culture mais pas l’endoscopie http://www.who.int/entity/tb/publications/2006/tbhiv_recommendations.pdf

LBA : H.capsulatum Femme 30a VIH + RCA Tableau de Pneumopathie Non amélioré sous AB Bronchogramme aérique LBA : PJP (allergie au Bactrim) H 30 a Policier VIH + Pnie LSD et Adénopathies hilaires et latéro trachéales BAAR x 3 négatif Broncho-aspiration/LBA : BAAR + Cambodgienne 20a VIH + toux dyspnée t° miliaire BAAR x 3 négatif LBA : H.capsulatum

Endoscopie : inflammation bronchique LSD - Broncho-aspiration : BAAR + Service de pneumologie Pr Kaing Sor HAKS Phnom Penh Jeune patient VIH + Pleurésie séro fibrineuse Opacité apex droit Diagnostic ? Hypothèse la plus probable = TB Mais BAAR - Lympho : 35 % Diagnostic possible par culture des crachats mais seulement dans 3 semaines et dans 50% des cas 2 examens possibles : Biopsie pleurale Broncho-aspiration 28.04.09 Post ponction TB Pulmonaire et pleurale Endoscopie : inflammation bronchique LSD - Broncho-aspiration : BAAR +

Results in Phnom Penh 3 main causes of pneumonia 35th UNION World Conference on Lung Healt 2004, Paris Pneumokam-ANRS 1260 321 26 excluded 295 88 sputum AFB + 207 AFB - 47 Indeterminate Diag. 28 TB 88 PCP 48 Bacterial Broncho pneumonia 47 other Diag. Fungus 17 Strongyloidosis 14 Non TB Myc 15 Adenocarcinoma 1 Associated pathogen agents 15% 3 main causes of pneumonia

Cambodgienne 30 a Candidose buccale Oxymétrie SaO2 85 % Co infections

Hypoxémie & opacités Rx diffuses  BAL P. jirovecii x20 x40 Cryptococcus Encre de Chine BAAR Hypoxémie & opacités Rx diffuses  BAL

BAAR + LBA : TB + PJP SaO2 = 88%

Si c’est 1 patient VIH avec une PJP, il est mort stratégie du PNT pour la recherche des cas de TB Symptômes respiratoires +/- généraux  ex direct de l’expectoration X 3 (2 jours) si negatif  antibiotique (amoxycilline) X 10 jours si patient non amélioré & nouveaux crachats M -  Cliché thoracique (après 2 ou 3 semaines) Si c’est 1 patient VIH avec une PJP, il est mort Cliché de thorax précoce chez les patients VIH

Cotrimoxazole +/-cortisone + oxygène fort débit en urgence pour éviter décès L’oxymètre de pouls (OP) est un outil efficace pour le diagnostic des PJP, malheureusement encore un peu cher (200-600 €) En l’absence d’oxymètre, la Polypnée = reflet de l’Hypoxémie

269 LBA ont été réalisés à Phnom Penh et à Ho Ci Minh ville Pneumokam PneumoHCM 184 Bronchoscopies 181 LBA 88 Bronchoscopies + LBA chez des patients graves avec parfois menace vitale Pas de complications majeures

Pour améliorer le diagnostic des TPM - chez les VIH, l’OMS recommande maintenant la culture Rx Tho, le docteur décide si c’est TB probable TB improbable Souvent c’est impossible. Parfois il y a association de plusieurs pathogènes. Le LBA donne le diagnostic

PJP TB + PJP H capsulatum TB 94 % 90 % 93 % 89 % 4 pts VIH+ ANRS 1260 Phnom Penh t° symptômes respiratoires Anomalies Rx diffuses SaO2 entre 89 & 94 % Diagnostic ? Résultats du LBA 93 % 94 % 89 % 90 % PJP TB + PJP H capsulatum TB

Pneumopathie VIH - orientation étiologique selon l’aspect Rx d’après Mayaud in Girard, Katlama, Pialoux“VIH 2007 “, éd. Douin Paris

ANRS 1260 multicentric study Improved case management of HIV(+) adult patients presenting with respiratory infections in Africa and in South East Asia (Dakar, Bangui) (Ho Chi Minh City, Phnom Penh) “Pneumokam“ Coordinating investigators : Yves GERMANI, Pasteur Institute Bangui (CAR) Pierre L’HER, Percy Hospital, Clamart (France) Pneumokam-ANRS 1260

1260 VRAY M. AIDS 2008; 22: 1323-32  LE MINOR O. J. AIDS 2008;48:620-7

En Afrique la TB est la 1ère cause de décès chez les patients adultes VIH Lucas, AIDS 1993 Rana JAIDS 2000 Études autopsiques, adultes VIH+ avant les ARV, Abidjan 1990-1992, et Nairobi 1996-1997 Cause du Décès (%) Abidjan Nairobi Tuberculose 32 47 Infections Bactériennes 25 28 Toxoplasmose 10 Pneumocystose 2 Cryptococcose 4 Tout d’abord, la TB est la première cause de mortalité chez les patients infectés par le VIH en Afrique. Deux études autopsiques ont été réalisées en côte d’Ivoire et à Nairobi dans les années 90 Le TB était responsable de 32% des causes de DC chez les patients infectées par le VIH à Abidjan et 47 % à Nairobi. La seconde cause de décès était représentée par les infections bactériennes (ce qui a été confirmés dans les cohortes de patients suivis en Afrique)

Caractéristiques de la TB chez les adultes VIH+ Plus grande fréquence de : examens directs négatifs (Corbett, CID 2002) localisations extra-pulmonaires (Ackah, Lancet 1995) images radiologiques non spécifiques (Tshibwabwa-Tumba, J Radiol 1997) Plus de décès Plus de tuberculoses non diagnostiquées et non traitées Traitement Plus de décès (Ackah, Lancet 1995) (Harries, Lancet 2001) Guérison A propos de caractéristiques diagnostiques et pronostiques de la TB chez les adultes VIH+. Il y a une plus grande fréquence d’examens directs négatifs jusqu’à 50 % Les localisations extrapulmonaires sont plus fréquentes (environ moitié de pulm, un tiers de mixtes et le reste d’extrapulmonaire seules) Les images radiologiques ne sont pas spécifiques. Ceci entraine des difficultés diagnostiques et donc un nombre important deTB non diagnostiquées et donc non traitées et donc davantage de décès Parmi les TB traitées ,même sous traitementani TB bien conduit,il existe davantage de décès chez les patients infectés par le VIH Pour ceux qui obtiennent une guérison clinique et radiologique il y a davantage de récurrences. (Kramer, Am J Med 1990) (Rana JAIDS 2000) Plus de rechutes (Korenromp, CID 2003)

TB / VIH Épidémiologie Interactions TB et VIH Présentation clinique et radiologique Thérapeutique

TB/VIH = 2 maladies - 1 patient Thérapeutique TB/VIH = 2 maladies - 1 patient Traitement TB = 6-8 mois Traitement SIDA = à vie La coopération entre PNT & PN-HIV est cruciale Challenge : transformer une sentence de mort en prise en charge d’une maladie chronique

Traitement de la TB chez le VIH (+) Même traitement que les patients HIV(-) 2RHZE / 4RH ou 2RHZE/6EH Et après ? Les infections opportunistes liées à l’ HIV  Morbidité & Mortalité Interventions pour prévenir I.O. peuvent améliorer la survie

Recommended TB/HIV collaborative activities Establish the mechanisms of collaboration Decrease the burden of TB in PLWHA Decrease the burden of HIV in TB patients Coordination at all levels Surveillance of HIV among TB patients Joint TB/HIV planning Monitoring and evaluation Intensified case finding Isoniazid preventive therapy TB infection control in health care and congregate settings HIV testing and counselling HIV prevention methods Cotrimoxazole therapy ART

Cotrimoxazole en Côte d’Ivoire 771 patients HIV(+) TB M(+) sous chimiothérapie anti TB un mois plus tard - cotrimoxazole ou placebo Dans le groupe Cotrimoxazole 46% de baisse de mortalité 43% low de baisse de taux d’hospitalisation (Wiktor et al Lancet 1999;353: 1469-1475)

PROPHYLAXIE au COTRIMOXAZOLE Utile contre : La pneumonie à Pneumocystis jiroveci L’encéphalite à Toxoplasma La diarrhée à Isospora belli Quelques bactéries et enterobactéries La Nocardiose Le paludisme à falciparum Avantages Bon marché Largement disponible Facile à administrer inconvénients Effets secondaires Résistances Perte d’efficacité

La prophylaxie 1aire de la TB chez les adultes VIH+ est : Efficace… 9 essais randomisés, dont 4 en Afrique Risque de TB diminué d’un facteur 2 par l’INH (méta-anlayse: Bucher, AIDS 1999 ) Recommandée par l’OMS depuis 1993… INH 5 mg/Kg/j pendant 6 mois Après avoir écarté le diagnostic de tuberculose active Mais... non pratiquée car : Crainte des résistances Implique un changement majeur des pratiques Doute sur l’intérêt à moyen terme (Johnson, AIDS 2001)(Quigley, AIDS 2001) La prophylaxie primaire de la TB a été évaluée et prouvée par des essais randomisés dans les années 90 9 essais dont 4 en Afrique ont montré que le risque e TB tait diminué par 2 par l’INH Cette prophylaxie est recommandée par l’OMS depuis 1993 : INH pe,da,t 6 mois après avoir écarté le diagnostic de TB active (et c’est difficile à faire à des stades avancés de la maladie chez des patients qui présentent des fièvres au long cours) Cette prophylaxie n’est pas appliquée par Crainte des résistances Car cela impliquerait un changement dans la manière de prendre en charge es patients Et parce qu’il y a un doute dans l’efficacité à moyen terme puisque deux essai ont montré que l’efficacité de la prévention disparaissait au bout de quelques années. Idem pour la prophylaxie 2aire de la TB

L’ incidence de la TB décroît rapidement après introduction des ARV Incidence TB pour 100 patient-years sous ARV en Afrique du Sud 2 5 Lawn, AIDS 2006 2 1 5 Qu’en est il lorsque apparaissent les antirétroviraux? -Une première constatation est qu’une très bonne prévention de la TB est une amélioration de l’immunité. En effet l’incidence de TB décroit de façon importante sous ARV Toutes les études efftées montrent cette décroissance. Cette éude a la particularité de montrer cette décroissance de l’incidence par trimestre. O peut constater qu’Il reste une incidence non négligeable après 12-24 mois après le début des ARV. 1 5 - 3 m o i s 3 - 6 m o i s 6 - 1 2 m o i s 1 2 - 2 4 m o i s Temps sous ARV

… mais pose des problèmes particuliers Association des traitements ARV et anti TB Toxicité cumulée : Hépatique, neurologique… Pharmacocinétique : RMP et IP, EFV et RMP … (Manosuthi, AIDS 2005) Observance (nombre de comprimés) Syndrome de restauration immunitaire (SRI - IRIS) (Lawn, AIDS 2006) - Fréquence: 25 à 43 %, non évaluée en Afrique. - Diagnostic de TB après le début des ARV : révèle des tuberculoses prévalentes ? - Début des ARV après le diagnostic de TB et en même temps que les anti TB : risque de réactions paradoxales Les ARV pose des problèmes particuliers: EN raison des risques de toxicité cumulée (hépatiuqe avec Rifma INH, IP, NNRTI,) Neurologique (INH D4T) La pharmacocinétique empêche l’utilisation de certains ARV (IP avec Rifam) Observance avec les comprimés nombreux prendre malgré les efforts des programmes de lutte contre la tuberculose de fournir des traitements combinés. Le syndrome de restauration immunitaire. Qui révèle ou aggrave des tuberculoses lors de la mise sous traitement. La fréquence de ce syndrome n’est pas évalué en AFrique.

traités pour tuberculose ? Quel est le meilleur moment pour débuter les antirétroviraux chez les patients VIH traités pour tuberculose ? Quelle association d’ARV ?

CAMELIA In CAMbodia, Early vs. Late Introduction of Antiretroviral therapy in naive HIV-infected adult patients with newly diagnosed tuberculosis. ANRS 1295 - CIPRA KH001 (Collaboration ANRS - IPC/ CHC / NIH – CIPRA) Phnom Penh, Cambodge FX Blanc

Résultats très attendus Delayed RHZE (2 months) RH (4 months) ARV therapy : 3 drugs in combination : D4T (stavudine) Nucleoside RT inhibitor 3TC (lamivudine) Nucleoside RT inhibitor efavirenz Non Nucleoside RT inhibitor ARV Early R End of anti-TB Anti-TB Inclusions terminées Résultats très attendus Delayed ARV Day 1 Day 14 M2 M6 M12

ARV and TB: revised WHO gdls Start TB treatment. Start ART as Recommend ART soon as TB treatment is tolerated (between 2 weeks and 2 months): CD < 200 mm 4 EFZ containing regimens Start TB treatment. Start one of CD between the below regimens after initiation Consider ART 4 200-350/mm 3 phase (unless severely compromised): EFZ containing regimens (2) or NVP containing regimens in case of rifampicin-free continuation phase TB treatment regimen. CD > 350 mm 3 Start TB treatment. Defer ART 4 ,

Signes de la Réaction Paradoxale Fièvre Adénopathies Ascite Épanchement pleural Épanchement péricardique Infiltrats pulmonaires Lésions cérébrales (tuberculomes) début : ~ 2 sem après ARV Durée : ~ 3 sem (parfois +) Traitement: (1) Arrêt des ARV (2) Corticoïdes (3) les 2

Patient VIH (+) avec TB pulmonaire M+ sous traitement 2RHZE bonne observance Non amélioration / Aggravation 3 causes possibles : MDR TB MAC IO associée

TB/VIH Synthèse L’infection VIH aggrave la TB et la TB infection VIH La collaboration entre PNT et programme VIH/SIDA est essentielle Le traitement TB est le même chez les patients VIH(+) et VIH(-) mais avec plus de complications et possibilité d’autres IO associées Les atteintes respiratoires des patients VIH sont fréquentes, graves, souvent mortelles La TB reste la pricipale cause mais parfois associée avec d’autres pathogènes Le cliché thoracique donne souvent 1 orientation confirmée par la recherche de BAAR Les médecins du PNT & PNS doivent bien connaître les atteintes pulmonaires du SIDA et bien connaître la lecture du cliché de thorax Le diagnostic est parfois difficile et nécessite des procédures spécialisées (financemet mais aussi formation) L’hôpital central (+/-les grands hôpitaux Provinciaux avec beaucoup de patients HIV), nécessite un Service de Pneumologie avec Bronchoscopie et Lavage Broncho Alvéolaire

Résistance aux antiTB

Résistance aux anti-TB - Définitions Mono résistance : résistance isolée à un antituberculeux Poly résistance : résistance à 2 ou plusieurs antituberculeux “Multi résistance“ (MDR-TB) = résistance à au moins R & H “Ultra résistance“ (XDR-TB) = résistance à R & H + Résistance aux fluroroquinolones + Résistance à au moins 1 antiTB injectable 2ème ligne ( Kanamycine, Amikacine, Capreomycine) * Il est difficile de ne pas évoquer la question des résistances aux antituberculeux quand on parle du VIH et Une inquiétude concerne l’apparition et la fréquence et la gravité de certaines formes de résistances. Les souches TB Multirésistaces sont résistantes à au moins Rifampicine et Rimifon. Les TB ultrarésistantes le sont à Rifampicine, Rimifon et au moins 3 drogues de seconde lignes( Fluoroquinolones, aminosides injectables) La fréquence de ces souches est en augmentation 20 % MDR et 2% de XDR (en Afrique 23% de MDR et 1% de XDR) Ces chiffres ne représentent pas les souches circulentes car elles sont effectués sur des souches obtenues en culture et donc en majorité chez des patients en échec. Ces formes augmentrent dans les pays où les programmes DOTS ne sont pas appliqués. Une épidémie a été notée en Afrique du Sud particulièrement grave en début d’année avec 53 patients XDR + 83% de coinfection par le VIH et 98 % de létalité. * Définition WHO Global Task Force on XDR-TB, Octobre 2006

Monothérapie – Quadrithérapie initiale On distingue : la résistance primaire : bacilles d’emblée résistants à un ou plusieurs médicaments malade non traité contaminé par un porteur de BK résistants la résistance secondaire ou acquise : sélection de BK résistants après un traitement mal conduit le plus souvent une monothérapie. Résistance 1aire variable selon pays & qualité du PNT Monothérapie – Quadrithérapie initiale

Mais en pratique il est plus efficace de distinguer : Résistance chez un nouveau cas : Résistance chez un patient jamais traité pour TB Résistance chez un cas déjà traité avec des AB 1ère ligne Patient “développant une résistance durant son traitement“ Résistance chez un patient qui a reçu un traitement antiTB (1ère ligne) pendant 1 mois ou plus Résistance chez un cas déjà traité avec des AB 2ème ligne Résistance chez un patient qui a reçu un traitement antiTB pendant 1 mois ou plus avec des médicaments de 1ère ligne et 1 ou plus de 2ème line 15

En l’absence de culture initiale c’est difficile de dire si un patient MDR a développé sa résistance au cours du traitement ou s’il était d’emblée contaminé avec 1 souche MDR Dans les pays développé et certains pays émergents (ex :Tunisie) la culture est systématique et on sait entre 6 et 12 semaines, si le sujet est porteur d’une MDR Dans les PED on n’évoque la possibilité d’une MDR que tardivement, au bout de 14 ou 16 mois, après : Échec d’1 “traitement de catégorie 1“ 6 mois 2RHZE/4RH ou 8 mois 2RHZE/6EH Puis échec d’1 “traitement de catégorie 2“ 8 mois 2SRHZE/1RHZE/5RHZ Cette détection tardive dans les PED fait des MDR TB et XDR TB une bombe à retardement

Mécanisme de la résistances aux anti TB Accumulation de mutations spontanées, naturelles Indépendantes les unes des autres Non liées à la présence des antituberculeux Fréquence des mutations liée au nombre de divisions

Multi-résistance (MDR) = Iatrogène - création de l’homme Mécanisme de résistance = Mutants résistants Multi-résistance (MDR) = Iatrogène - création de l’homme Probabilité mutant-résistant pour H 1/106 divisions Probabilité mutant-résistant pour R 1/108 divisions Probabilité mutant-MDR (Résistance à R & H) 1/1014 divisions Caverne : 107 à 1011 bacilles => Pas de MDR spontanée MDR secondaire à des monothérapies intempestives Conséquence d’une mauvaise prise en charge : rupture de stock mauvaise observance protocole inapproprié Intérêt des FDC Loi du ‘tout ou rien“ 19

Sélection des mutants résistants Mauvaise adhésion thérapeutique Intolérance, Malabsorption, interactions médicamenteuses Inobservance Traitement inadéquat Adjonction d’1 seul médicament nouveau à 1 traitement inefficace Non disponibilité des médicaments Médicaments génériques inactifs( Rif /certains pays…)

Comment créer de la résistance - ajouter une seule molécule après un échec - ne pas détecter une résistance pré-existante - régime thérapeutique inadéquat - négliger la compliance - traitement préventif inapproprié Mahmoudi, JAMA 1993 194

Comment créer une MDR TB Exemple : 1 patient d’une Etude Clinique TB/VIH H 33a VIH + TPM+ traitement 2RHZE + ARV après 2 mois : traitement d’entretien 4RH après 3 mois retour de la culture INITIALE : MONOrésistance à H C’est une résistance 1aire Modification du traitement RH RZ Evolution défavorable 2ème Culture : MDR résistance RH H H R H R 2 RHZE/ 1RH H R H R H R H E H R H Z 2 RZE/1RH/3RZ H R Z Pendant 1 mois = monothérapie R Résistance à R = résistance 2aire par un protocole inadapté on a créé la MDR Et ensuite = monothérapie Z !… 195

Nature de la résistance Fréquence des mutations La résistance de M.tuberculosis aux antituberculeux a un support génétique Antibiotique Nature de la résistance Fréquence des mutations INH Gène KatG codant pour une catalase / peroxydase 47 % Gène InhA codant pour la biosynthèse des acides mycoliques 21 % Gène ahpc codant pour une alkyl-peroxydase réductase 10 % SM Gène rpsl codant la ss-U 12S 52 % Gène rrs codant la ss-U du ARNr RIF Gène rpo B codant la ss-U B de l’ARN polymérase 96 % EMB Gènes embA et embB de l’opéron responsable de la synthèse de l’arabinogalactane - FQN Mutations non-sens dans le gène gyrA 75 %

Impact des résistances dans le monde

MDR TB - Fréquence Données variables selon les sources ESTIMATIONS à partir de mesures Fréquence 2000-2004 CDC/WHO study March 2006 international network of TB reference labs 2006 ) Mondiale, sur 17690 souches : 20% MDR, 2% XDR-TB En Afrique : 23% MDR, 1% XDR En Asie : 70% MDR, 1% XDR Fréquence 2002-2007 WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance 91 577 patients, 97 centres dans 81 pays MDR TB = 5 % des nouveaux cas mondiaux Il est difficile de ne pas évoquer la question des résistances aux antituberculeux quand on parle du VIH et Une inquiétude concerne l’apparition et la fréquence et la gravité de certaines formes de résistances. Les souches TB Multirésistaces sont résistantes à au moins Rifampicine et Rimifon. Les TB ultrarésistantes le sont à Rifampicine, Rimifon et au moins 3 drogues de seconde lignes( Fluoroquinolones, aminosides injectables) La fréquence de ces souches est en augmentation 20 % MDR et 2% de XDR (en Afrique 23% de MDR et 1% de XDR) Ces chiffres ne représentent pas les souches circulentes car elles sont effectués sur des souches obtenues en culture et donc en majorité chez des patients en échec. Ces formes augmentrent dans les pays où les programmes DOTS ne sont pas appliqués. Une épidémie a été notée en Afrique du Sud particulièrement grave en début d’année avec 53 patients XDR + 83% de coinfection par le VIH et 98 % de létalité.

2000-04 international network CDC/WHO study March 2006 2000-04 international network Of TB reference labs

91 577 patients 97 centres dans 81 pays Données de 114 pays 26 Février 2008 91 577 patients 97 centres dans 81 pays Données de 114 pays + 2 Provinces de Chine

MDR-TB among new TB cases 1994-2007

MDR-TB among previously treated TB cases 1994-2007

Afrique estimation OMS : MDR TB = 2,2 % 1,5 % des nouveaux cas 5,8 % des patients déjà traités MDR TB plus fréquentes chez les patients HIV+ Afrique = hyperendémicité VIH - incidence TB la plus forte  Crainte d’1 sous-estimation des résistances Seulement 2 laboratoires supranationaux référents, Absence de culture - retraitements sans culture dans beaucoup de pays Seuls 6 pays ont fourni des données depuis 2002 Prévalence de la MDR-TB chez les cas nouveaux et déjà traités dans la Région OMS Afrique 2002 - 2007

XDR TB Ultra résistance (XDR-TB) = résistance à R - H + Résistance aux fluroroquinolones et à au moins 1 antiTB injectable 2ème ligne (Kanamycine, Amikacine, Capreomycine)

28 pays en mars 2007 208

46 pays en Février 2008 209

57 pays en Février 2008 Thaïlande, VietNam, Myanmar,… Cambodge & Laos cernés par la TB XDR

Diagnostic des résistances La suspicion est clinique : échec d’un traitement bien conduit La preuve est bactériologique

TABLEAU 5.1 Groupes cibles pour le dépistage de la pharmacorésistance FACTEURS DE RISQUE de TB PHARMACO-RESISTANTES Echec des schémas de retraitement et cas de TB chronique (TB à frottis positifs à la fin du schéma de retraitement = souvent > 80 % de TB-MR ) Exposition à un cas connu de TB-MR Echec d’un traitement de catégorie I malades qui, sous traitement, continuent à présenter des frottis positifs après cinq mois ou plus d’administration du traitement. Exposition dans des établissements où sévissent des flambées de TB-MR ou des prévalences élevées de cette forme de TB (centres d’accueil pour sans abri, prisonniers de nombreux pays et personnel des dispensaires, des laboratoires et hôpitaux) Résidence en zone de forte prévalence TB-MR VIH dans certains pays

Diagnostic des résistances La suspicion est clinique : échec d’un traitement bien conduit Mais il ne faut pas attendre 16 mois pour évoquer la résistance Non amélioration, BAAR + au 5ème mois  culture La preuve est bactériologique Culture des bacilles tuberculeux milieu solide milieu liquide Technique moléculaires

Diagnostic des résistances La preuve est bactériologique La culture et l’antibiogramme sont indispensable pour le diagnostic L’idéal serait une culture initiale pour tous les patients Il faudrait au moins une culture + DST pour tous les retraitements Pour les patients VIH, + exposés à la résistance, la culture est très utile La culture en milieu liquide MGIT permet des résultats plus rapides L’OMS recommande les techniques de détection ultra rapide de la résistance à R & H par la sonde génique GenoType® MTBDRplus (Hain Lifescience),

Conduite à tenir Ne jamais ajouter 1 seul Antibiotique Suivre le Guideline de l’OMS, disponible en Anglais et en Français Ne jamais ajouter 1 seul Antibiotique

de 2ème ligne Les anti TB Fluoroquinolones : Nitroimidazopyranne PA - 824 Phase I Nitroimidazo oxazole OPC - 67683 Phase II Diarylquinoline TMC 207 Phase II Rifaquine (Rifapentine + Mfx) Phase III Oxalidones Gatifloxacine Phase III Les médicaments à venir Ciprofloxacine Ofloxacine Lévofloxacine Moxyfloxacine Efficacité croissante des FluoroQ Fluoroquinolones : Aminosides (Kanamycine , Amikacine, Capréomycine) Thioamides (Éthionamide, Prothionamide) Cyclosérine PAS (Acide Para Aminosalicylique) Linézolide (Zyvoxid ®) (Mfx)

Ne jamais ajouter 1 seul Antibiotique TB MDR conduite à tenir Devant un cas suspect : ne pas l’aggraver l’isoler Ne jamais ajouter 1 seul Antibiotique Traitement : 4 antibiotiques actifs - 18 mois Incluant une fluoroquinolone : Aminosides (Kanamycine, Amikacine, Capréomycine ) 2 médicaments choisis, en fonction de l’Antibiogramme parmi Thioamides (Éthionamide, Prothionamide) Cyclosérine PAS (Acide Para Aminosalicylique) Linézolide (Zyvoxid ®) * * antibiotiques “actifs“ = Il faut disposer de l’Antibiogramme avant le traitement donc d’un laboratoire très rapide

Ne jamais ajouter 1 seul Antibiotique TB MDR conduite à tenir Devant un cas suspect : ne pas l’aggraver l’isoler Ne jamais ajouter 1 seul Antibiotique Traitement : 4 antibiotiques nouveaux - 18 mois Incluant une fluoroquinolone : Aminosides (Kanamycine, Amikacine, Capréomycine ) 2 médicaments choisis, en fonction des choix du PNT Thioamides (Éthionamide, Prothionamide) Cyclosérine PAS (Acide Para Aminosalicylique) Linézolide (Zyvoxid ®) Si le résultat de l’antibiogramme > 2 mois, il faut traiter le malade de façon probabiliste en utilisant des médicaments (5 ou 6) jamais prescrits

Treatment regimens in Cambodia - 19 pts Dr Keo Sokhont Cambodge Santé 2008 Km + Ofx + Eto + PAS + Z (1) 5AB Km + Ofx + Eto + PAS + Z + E (7) 6AB Km + Gfx + Eto + PAS + Z + E (1) 6AB Cm + Lfx + Eto + Cs + Z (3) 5 AB Cm + Lfx + Eto + Cs + Z + E (5) 6AB Cm + Lfx + Eto + PAS + Z + E (2HIV+ ) 6AB 220

Treatment regimens in Cambodia - 19 pts Dr Keo Sokhont Cambodge Santé 2008 Km + Ofx + Eto + PAS + Z (1) 5AB Km + Ofx + Eto + PAS + Z + E (7) 6AB Km + Gfx + Eto + PAS + Z + E (1) 6AB Cm + Lfx + Eto + Cs + Z (3) 5 AB Cm + Lfx + Eto + Cs + Z + E (5) 6AB Cm + Lfx + Eto + PAS + Z + E (2 HIV+) 6AB Quinolone Thionamide PAS ou Cyclosérine Aminoside 4 AB de 2ème ligne Plus on ajoute de médicaments Plus on risque des effets secondaires 221

Fréquence des effets indésirables chez 818 pts traités dans 5 sites de lutte contre la TB-MR

Approvisionnement en Médicament de 2ème ligne Green Light committee - stratégie DOTS + Pays non éligibles : laboratoires agréés (Lupin, Svizera,… ) Antibiogrammme des Anti TB de 1ère ligne +++, permet de savoir si on peut intégrer 1 ou 2 AB de 1ère ligne au schéma de traitement MDR-TB

TB MDR conduite à tenir Devant un cas suspect : ne pas l’aggraver l’isoler, prévention de la transmission nosocomiale En l’absence de chambres à pression négative Pièce aérée, porte fermée, extraction de l’air vers l’extérieur et non vers le couloir Protection par des masques : Masque chirurgical pour les patients Masque haute protection pour le personnel Inverse de la photo !! Protection des soignants +++

Hôpital Mahosot Vientiane en 2002 : Aucun isolement des tuberculeux

Le plan de l’OMS

L’exemple du Gabon Il ne suffit pas de diagnostiquer les MDR TB il faut pouvoir les traiter 230

Le TOP 15 pour l’incidence 2007 Toutes formes de TB TB/HIV Le Gabon a 1 incidence TB +++ un taux important de TB/VIH des MDR -TB … mais n’est pas éligible au Fonds Mondial TB ni au GLC … 231

Gabon 1,4 Millions Habitants pour 267 667 Km2 Estimation OMS TB : 5 061 cas Déclaration PNT 2005 : 2 611 2006 : 3 206 2007 : 3 831 1,9 % de MDR TB, 98 cas 1,4 % nouveaux cas, 8,2 % cas traités Faibles performances du PNT : 54 % de détection, 46 % de guérison 50 % de Perdus de vue PNT peu soutenu par le Gouvernement 2 médecins pour la TB dans tout le pays ! Défaillances graves laboratoire du PNT

Hôpital militaire novembre 2005 : Bon laboratoire des mycobactéries Collaboration avec un Laboratoire spécialisé du Nord pour tester les Anti TB de 2è ligne

Les cas de MDR TB à l’HIA OBO Mars 2006 à juin 2009 : 19 patients en échec de traitement antiTB Culture & antibiogramme : Centre de référence des Mycobactéries Hôpital Percy - Clamart Techniques : (1) GenoType® MTBDRplus (Hain Lifescience) gènes résistance R & H (2) Culture milieu liquide MGIT® (Mycobacteria Growth Indicator Tube, Becton Dickinson), antibiotiques (AB) de 1ère ligne (3) Culture Löwenstein méthode des proportions AB de 2ème ligne Pour 7 patients, porteurs de BK sensibles, supervision et observance ont permis la guérison Mais 12 étaient des MDR TB 234

Fin de traitement : toux - Rx : caverne axillaire droite F 24 a TB LSD / LID BAAR + octobre 2006 Traitement (8 mois) 2RHZE / 6EH bien suivi - crachats négativés Fin de traitement : toux - Rx : caverne axillaire droite 2éme traitement (8 mois) juillet 2007 2 SRHZE / 6EH + Cipro & Clarithro X 4 mois Janvier 2008 : toux AEG Cliché anormal - suspicion de caverne 3ème Ttt proposé sans étude bactériologique HIA OBO 01Février 2008 TDM : 2 cavernes LID + nodules Examens de crachat  : BAAR + culture + 21.05.07 07.01.08 20.10.06 235

1 mois hospitalisation : Crachats négatifs Cultures négatives Antibiogramme à l’HIA Percy Clamart Centre de référence du SSA pour les mycobactéries Gènes de résistance à R et H GenoType® MTBDRplus (Hain Lifescience) Résistance à tous les Antibiotiques (AB) de 1 ère ligne R, H, S, E, (Z) culture en milieu liquide MGIT® AB de deuxième ligne méthode des proportions sur milieu de Löwenstein Sensible : Amikacine, Kanamycine, Cyclosérine Quinolones, PAS, Ethionamide, Linézolide Traitement : Amikacine, Ofloxacine, Ethionamide *, PAS * Coût du traitement de 18 mois : 9 500 000 F CFA = 14 500 € Gabon non éligible au "Green Light Committee" pour les médicaments de 2è ligne à prix préférentiel. 2 jours 20 jours 40 jours *Pharmacie Centrale des Hôp de Paris 1 mois hospitalisation : Crachats négatifs Cultures négatives 236

Gendarme adressé à l’HIA 28/03/08 pour recherche de résistances après 2 traitements au centre national anti tuberculeux Amiklin Quinolone Z E Traitement financièrement plus accessible : 2,126  Millions Fcfa 3 242 € GenoType® MTBDRplus : MDR Sensible à Ethambutol (E) et Pyrazinamide (Z)) Antibiogramme 2è ligne sensible à Amiklin Quinolone 237

MDR TB – Les cas de l’HIA OBO M. Africanum * Cas de contamination intra familiale 238

MDR TB – Les cas de l’HIA OBO * GenoType MTBDR Plus (Hain LifeScience) 11 : 5/11 résistance à l’INH non détectée ** INNO-LIPA Rif.TB 1 239

MDR TB – Les cas de l’HIA OBO ** Sensible aux quinolones Résistant à Ofloxacine “Pré XDR-TB“ 9/11 240

CONCLUSIONS Le problème de la TB reste très préoccupant, dans les pays pauvres à forte endémicité tuberculeuse et VIH nécessitant des PNT de qualité avec des moyens humains et matériels Les MDR/XDR-TB sont une bombe à retardement, avec une situation grave en Europe de l’Est et en Chine, mais aussi dans le reste de l’Asie et en Afrique Sub Saharienne Les médecins doivent acquérir connaissance et discipline pour dépister, traiter correctement (PNT) et PRÉVENIR les cas de résistances Il faut des laboratoires (Capitales, grandes villes de Province) pour la culture et l’antibiogramme, avec une technique rapide (MGIT, Sonde génique) Il faut obtenir des AntiTB de 2ème ligne à un prix correct (GLC) L’espoir est la formidable mobilisation mondiale pour améliorer le diagnostic et le traitement et lutter contre les résistances