Poumon et Biothérapie Dr T. Lakhdar Pr N. Hajjaj-Hassouni, Service de rhumatologie,. Hôpital El Ayachi, CHU Rabat-Salé

Objectifs- Plan Déterminer les effets des agents biologiques sur le poumon Effets des agents biologiques sur les atteintes pulmonaires ( Asthme; BPCO; Fibrose pulmonaire; PID , Nodule Rhumaoide pulmonaire…) Complications pulmonaires infectieuses ( Tbose+++) et non infectieuses des : Anti-TNF , RTX, Anti-Il6, Abatacept Préciser la place de l’évaluation pulmonaire avant le traitement par un biologique Place de l’évaluation de l’état respiratoire dans le bilan pré biothérapie Hiérarchiser la conduite à tenir devant un atteinte pulmonaire Que faire en cas d’ATCD d’atteinte pulmonaire ( Infectieuse ou non)? Quels sont les signes d’appel d’une atteinte pulmonaire chez un patient recevant un tt biologique? Quel conduite à tenir en cas d’apparition d’atteinte pulmonaire sous biothérapie?

INTRODUCTION Manifestations respiratoires au cours des maladies rhumatismales : Spécifiques de ces maladies, Comorbidités associées Atteintes iatrogènes des ttt utilisés Les agents biologiques : véritable révolution thérapeutique dans diverses disciplines; Eux aussi pourvoyeurs de complications respiratoires. Ttt fortement immunosuppresseurs ils majorent le risque d’infection opportuniste, en particulier à germes intracellulaires. Utilisation sans risque: Nécessité de respect des recommandations de prise en charge à visée préventive et curative. (internationales; nationale) Les maladies pulmonaires sont communément rencontrées dans la pratique rhumatologique soit comme une manifestation de la maladie rhumatismale ou sous forme de comorbidités associées ou à la suite de l'utilisation de traitements modificateurs de la maladie sous-jacente. Cela a été particulièrement apparent avec l’avénement des agents biologiques qui représentent certes une véritable révolution dans diverses disciplines mais qui sont eux aussi pourvoyeurs de cmp respiratoires …. Recommandations internationales et srt nationales qui sont plus adaptées à notre contexte et à la vraie vie

Déterminer les effets des agents biologiques sur le poumon 1 er Objectif : Déterminer les effets des agents biologiques sur le poumon

Anti-TNF et maladie pulmonaire L'efficacité de TNFi a été étudié dans multiples conditions pulmonaires à savoir asthme, BPCO, Fibrose pulmonaire en se basant sur le rôle physiopathologique aujourd8 bien connu de cette cytokine dans ces mie pulmonaire à composante inflammatoire… mais les niveaux de preuve d'efficacité de ces ttt ne sont pas approuvés pour l'une de ces indications à l'heure actuelle Asthme; BPCO et Fibrose pulmonaire

En fait elle est impliquée dans l'asthme, la maladie pulmonaire obstructive chronique ( COPD): Des taux élevés de TNF-a ont été observés dans l'expectoration induite et dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire ( LBA ) ou biopsies brochiques de patients asthmatiques ou atteints de BPCO. Et Curieusement ce taux augmente de façon significative au cours des exacerbations aiguës de BPCO. ---- TNF-a exprimé dans les voies respiratoires des asthmatiques joue un rôle clé à amplifier l'inflammation asthmatique par l'activation et le recrutelent d’un certains nbres de cellules . -----TNF-a est également soupçonné de jouer un rôle central dans la physiopathologie de la BPCO . Elle est produite par les macrophages alvéolaires , les neutrophiles, les lymphocytes T , les mastocytes et les cellules épithéliales en contact avec différents polluants , y compris la fumée de cigarette. TNF -a avec IL- 1b a été identifié en tant que cytokine clé qui est capable d'initier cascades inflammatoires pendant les exacerbations de l'asthme sévère et la BPCO compte tenu du rôle du TNF dans la pathogenèse de l'asthme et de la BPCO , il est évident de penser que le anti TNF -a e peut être une cible thérapeutique. M.G. Matera et al. / Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 121–128

L’IFN a été essayé chez 38 malades mais sans effets interessants L’implication du TNF dans la physiopathologie de l’asthme a conduit à essayer d’évaluer l’effet de l’anti-TNF: Le premier éssai avec le ETC = Une etude non controlée incluant 17 patients avec asthme sévère a étudié l’efficacité de l’ETN à 25 mg’ 2/ sem administré pdt 12 semaines, elle a montré un resultat satisfaisant avec amélioration de la qualité de vie et différents parametres resp: cet effet a été confirmé par une 2 eme ECR contre placebo incluant 20 malades. D’autres essai sur des echantillions plus larges ont montré des resultats contraductoires et absence de beneffice sous ETC. L’IFN a été essayé chez 38 malades mais sans effets interessants Le GOL evalué chez 231 malades dans une ECR contre placebo qui a montré une diminution des exacerbations mais sans supériorité au placebo TNF-a inhibitors in asthma and COPD: We must not throw the baby out with the bath water Maria Gabriella Matera a et all Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 121–128

Maria Gabriella Matera a, et all semblent être inefficace dans la BPCO , mais une étude d'observation a démontré que le TNF -a inhibiteurs ont été associés à une réduction du taux d' hospitalisation chez les BPCO patients atteints de BPCO recevoir ces agents pour traiter leur arthrite rhumatoïde . Ces résultats nécessitent une approche intelligente car il ya encore de bonnes raisons de viser le TNF-a , peut-être dans un groupe plus soigneusement sélectionnés du patient. TNF- un traitement doit donc pas être jeté ou abandonné . Choix de quel type de patients peuvent bénéficier d' inhibiteurs du TNF- a. TNF-a inhibitors in asthma and COPD: We must not throw the baby out with the bath water Maria Gabriella Matera a, et all Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 121–128

Conclusion : Les études rapportées dans la littérature indiquent que les anti-TNF-a : sont relativement efficaces dans un petit sous-groupe de patients atteints d'asthme sévère , mais ils semblent être +/- inefficace dans la BPCO Ces résultats nécessitent une approche intelligente car il ya encore de bonnes raisons de viser le TNF-a , peut-être dans un groupe plus soigneusement sélectionnés du patient.

Il s'agissait d' une étude multicentrique randomisée, prospective contrôlée, en double aveugle , ETN contre placebo , chez les sujets ayant une IPF cliniquement progressive . Critères d'évaluation primaire comprenaient des changements dans le pourcentage de la CVF et la capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone corrigée pour l'hémoglobine ( DLCOHb ) et la différence de pression en oxygène artére alvéoles P ( A- a) O2 a l inclusion A 48 semaines.

l'étanercept a été bien toléré l'étanercept a été bien toléré . Bien qu'il n'y avait aucune différence dans les paramètres prédéfinis , une diminution du taux de progression de la maladie a été observée sur plusieurs mesures . D’autres études sont necessaires .

RTX et maladie pulmonaire Nodule rhumatoide pulmonaire

Origines infectieuse et tumorale ont été éliminé Un Cas de femme de 62 ans PR séronégative destructrice; sévère réfractaire à plusieurs ttt de fond ( Sels d’or , SLZ , Azathioprine , MTX , LEF , Anti- TNF – INF et ETC ) 3 Nodules du lobe sup dt avec un Volumineux nodule excavé et plusieurs nodules excavés du lobe inf Origines infectieuse et tumorale ont été éliminé 2 perf de RTX de 1g à 15 jrs d’intervalle Evolution : Scanner thoracique à 6mois : disparition quasi complète des nodules excavées et des nodules du lobe sup dt à l’exception d’un petit Amélioration clinique te radiologique maintenues à un an

Anti-Il6 et maladie pulmonaire Pneumopathie interstiteille (PID)

Tocilizumab 8 mg / kg toutes les 2 semaines pour 3 ans, Un patient âgé de 64 ans Maladie de castleman multicentrique avec atteinte pulmonaire interstitielle Tocilizumab 8 mg / kg toutes les 2 semaines pour 3 ans, Evolution bonne : PaO2 de 64,1 mmHg à 83,4 mmHg , la capacité vitale (CV) est passé de 2,53 L à 3,95 L , Disparition progressive Les anomalies radiologiques des poumons ce qui suggère que le tocilizumab est efficace pour une pneumonie interstitielle maladie de Castleman (MC) est définie par une hypertrophie ganglionnaire avec hyperplasie lymphoïde angiofolliculaire

Complications pulmonaires des traitements biologiques : Infection et Anti-TNF Complications non infectieuses des anti-TNF ; RTX; Anti-IL6 ; GOL ; Abatacept

Anti TNF alpha et infection le TNF est un médiateur majeur des défenses anti-infectieuses de l’organisme. Parmi les rôles du TNF : le recrutement et l’activation des macrophages et lymphocytes T et B. Stimulation de la production de facteurs Formation du granulome par l’induction de l’apoptose des cellules infectées la lyse d’organismes intracellulaires Les anti-TNF s’opposent à toutes ces actions car ils inhibent l’immunité cellulaire, la réaction inflammatoire et la formation du granulome. Ils constituent des facteurs de risque infectieux majeurs.

Anti TNF alpha et tuberculose Gomez-Reino et coll. estiment que le risque relatif de tuberculose est multiplié par 5 avec la PR seule et encore par 4 sous anti-TNF , ce qui conduit à un risque 20 fois supérieur de contracter cette infection. Le rôle physiologique du TNF explique le risque prévisible de TB avec ces agents. En effet, il est indispensable aux étapes de l’immunité antituberculeuse. Les anti -TNF vont neutraliser chacun de ces effets et ainsi inhiber toutes les défenses contre MT. On s’attendait donc à voir des TB plus fréquentes, peu symptomatiques faute de réaction inflammatoire, mais bacillifères à cause de l’absence de granulome,

Revue du rhumatisme 78 (2011) 140–146

PID induite ou aggravée par les Anti-TNF 42 cas dans la littérature Infliximab (24 cas) > Etanercept (N = 15)>> Adalimumab (N = 3) 2 formes d’évolution différente: Précoce (< 4 mois) : Fréquente (35/42) et d’évolution favorable(Décès = 31%) Tardive ( >4 mois) : Evolution grave ( Décès = 57 %) Dg différentiel : Infection ( dont Pneumonie Pneumocystis) Cause médicamenteuse de PID ( MTX) Cause proliférative ( Lymphome IIaire SGS associé ou INF) Mortalité ++ : 15/41 ( un cas --- évolution inconnue) surtout si PID pré-existante (10/15 vs 3/15) PID : Evolution naturelle de la maladie ou exacerbation iatrogène ??? La principale limite est la difficulté d’imputer l’aggravation d’une PID à un traitement, en particulier lorsqu’il s’agit d’une aggravation progressive et/ou retardée. Une aggravation spontanée de la PID compliquant la PR, progressive ou subaiguë, est possible, et il est donc impossible d’affirmer la responsabilité de l’agent biologique Revue des Maladies Respiratoires (2010) 27, 232—237

les données de la littérature suggèrent d’éviter si possible le recours aux anti- TNF- chez les patients présentant une PID au cours de la PR. La principale limite de ce travail est la difficulté d’imputer l’aggravation d’une PID à un traitement, en particulier lorsqu’il s’agit d’une aggravation progressive et/ou retardée. Une aggravation spontanée de la PID compliquant la PR, progressive ou subaiguë, est possible

Nodules pulmonaires induits par Anti-TNF 5 cas ont été déclarés par l’intermédiaire du site du CRI. 4 H et 1 F (âge moyen : 65 ± 8,8 ans) 3 patients avaient des nodules SC pré-existants. Le type anti-TNFα : l’infliximab dans 2 cas, l’étanercept dans 2 cas l’adalimumab pour le dernier. Le délai moyen (début biologique et apparition lésion) : 24,6 ± 21,4 mois Découverte fortuite sur une radiographie thoracique dans 3 cas Symptômes pulmonaires (toux, expectorations, altération de l’état général) chez 2 cas de rares cas de lésions pulmonaires survenant sous anti-TNFα avec histologie de nodules rhumatoïdes ont été décrits dans la littérature. il s’agit d’une étude rétrospective menée sous l’égide du CRI visant à rassembler les observations de nodules rhumatoïdes localisés au poumon et apparaissant sous agent anti- TNFα, pour préciser les grandes caractéristiques de ces observations. Les patients avaient des explorations thoraciques (radiographie ou TDM) normales avant mises sous anti-TNFα. Abstracts / Revue du Rhumatisme 74 (2007) 1039–1208

Nodules : unique dans 2 cas, multiples pour les 3 autres. La recherche de BK systématique était négative pour l’ensemble de la série. Une biopsie trans-thoracique réalisés chez 4 cas/5 : Aspects de nodules rhumatoïdes typiques dans 2 cas, un tissu de granulation inflammatoire dans 1 cas Un nodule fibrino-nécrotique dans 1 cas. Pour 4 patients, l’anti- TNFα a été stoppé, avec régression ou stabilité des lésions pulmonaires. Un patient a conservé son traitement, avec également une stabilité des nodules pulmonaires.

Complications pulmonaires non infectieuses des biothérapies en dehors des Anti-TNF  Complications pulmonaires non infectieuses des Anti TNF-alpha( infliximab , étanercept et adalimumab) ont été bien documentés et ne seront pas discutées plus loin dans cette revue . Le but de cette revue systématique de la littérature était d'identifier les cas de toxicité pulmonaire non infectieuses , principalement PID , associée à la plus récente agents biologiques : certolizumab , GOL, TCZ , l'abatacept et RTX .

Les articles sélectionnés ont ensuite été projetés , basée sur l'examen en texte intégral, et seulement ceux qui rapportent une toxicité pulmonaire lorsqu'il est utilisé pour une indication rhumatismale ont été choisis, puis Cette analyse a été réalisée par trois examinateurs indépendants basé sur la disponibilité et le détail des cliniques, Dans tous les essais cliniques randomisés et des études cliniques identifiés , tout patient présentant sous-jacent PID avant que l'étude avait été exclu . www.rheumatology.oxfordjournals.org

Effets secondaires pulmonaires non infectieuses du RTX Bien RTX avait une incidence plus élevée de la toxicité pulmonaire , seulement 7 des 121 cas signalés, les maladies rhumatologiques impliqués : 3 cas LED, 3 cas de PR 1 cas de Lymphome non hodgkinien chez un patient atteint de PR associé L'analyse de 65 études de RTX démontré une association avec une toxicité non infectieuse pulmonaire dans 121 cas , mais seulement 6 de ces cas avaient un état ​​rhumatologique sous-jacente [ 3 cas de LED , 3 cas de RA ( 1 ayant la maladie d' concomitante Castleman ) ] . Dans un cas, RTX a été donnée pour lymphome folliculaire non - hodgkinien chez un patient atteint de PR co- existant. Dans tous les autres cas signalés , RTX a été utilisé pour le traitement des hémopathies malignes. www.rheumatology.oxfordjournals.org

Effets indésirables pulmonaires non infectieuses du TCZ Analyse de 3 ECR de TCZ pour le ttt de la PR : 6 cas (1%) rapportés sur un total de 589: une exacerbation mortelle PID associée à la PR Apparition récente PID , la fibrose pulmonaire idiopathique une pneumonie allergique , 3 cas de pneumonie à culture microbiologique négative . www.rheumatology.oxfordjournals.org

Effets indésirables pulmonaires non infectieuses du GOL GOL a été associée à 4 cas de toxicité pulmonaire non infectieuses 2 cas de pneumonie avec des études microbiologiques négatifs. Rapport d’évaluation de l’EMA (European Medicins Agency) publié en 2009 : Les effets indésirables pulmonaires non infectieuses graves obséervés dans 5 études de phase III du GOL dans le ttt PR, SA ou RP ( 1 cas de PID, 2 cas pneumonie et 1 cas d’alvéolite fibrosante ) Sur la Base des données, il est actuellement difficile de savoir si les complications sont associés à une monothérapie GOL Sur la base de ces données, il est actuellement difficile de savoir si les complications pulmonaires sont associés à une monothérapie GOL. www.rheumatology.oxfordjournals.org

Certolizumab et Abatacept En dehors de l’ association établie entre l’abatacept et exacerbations de la BPCO il n'y avait pas d'épisodes de toxicité pulmonaire identifiés pour certolizumab ou abatacept. Certolizumab Il ya eu aucun cas rapporté d'effets indésirables pulmonaires non infectieuses avec la thérapie certolizumab.   L'abatacept Bien qu'il y ait une association établie entre l'abatacept et exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique , notre vaste recherche documentaire n'a pas identifié d'autres cas de toxicité pulmonaire non infectieuses, en particulier PID. www.rheumatology.oxfordjournals.org

Conclusion de cette revue de littérature : MEE une association entre l'utilisation d'agents biologiques et le développement de la maladie du parenchyme pulmonaire ( bien que rare pour certaines molécules mais grave). Surveillance et registres post-commercialisation seront essentiels pour détecter de nouveaux cas et d'améliorer notre compréhension de la physiopathologie de ce processus.

2 eme Objectif : Préciser l’intérêt de l’évaluation pulmonaire avant le traitement biologique

Bilan pré-thérapeutique À l’interrogatoire, vérifier l’absence de : ❒ Antécédent de cancer solide, hémopathie, lymphome ❒ Antécédent ou contact avec un cas de tuberculose ❒ Antécédent de sclérose en plaque, de névrite optique ou de neuropathie démyélinisante ❒ Antécédent d’infections sévères, chroniques et/ou récidivantes (bactériennes, virales) ❒ Antécédent d’affection prénéoplasique (polypose, broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), oesophagite) ❒ Antécédent d’affection auto-immune systémique (lupus, hépatite, vascularite) ❒ Pneumopathie interstitielle, BPCO, asthme sévère ❒ Dyspnée d’effort et autres signes fonctionnels d’insuffisance cardiaque ❒ Vaccination récente avec vaccin vivant (fièvre jaune, BCG) ❒ Grossesse, désir de grossesse

Bilan pré-thérapeutique À l’examen clinique, vérifier l’absence de : ❒ Fièvre ❒ Infection ❒ Adénopathies ❒ Signes orientant vers une néoplasie et/ou une hémopathie ❒ Signes d’insuffisance cardiaque décompensée ❒ Signes d’auto-immunité ❒ Signes d’affection démyélinisante ❒ Signes broncho-pulmonaires

Bilan pré-thérapeutique Les examens complémentaires à demander en première intention ❒ Hémogramme ❒ Électrophorèse des protéines sériques ❒ Transaminases ❒ Sérologies hépatites B (antigène HBs, anticorps anti-HBs, anticorps anti-HBc) et C et, avec accord du patient, sérologie VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) ❒ Anticorps anti-nucléaires et, si positifs, anticorps anti-ADN natifs ❒ Radiographie de thorax ❒ Intradermoréaction à la tuberculine (Tubertest®) ou QuantiFERON® ou T-SPOT.TB®

Hiérarchiser la conduite à tenir devant un atteinte pulmonaire 3 eme Objectif : Hiérarchiser la conduite à tenir devant un atteinte pulmonaire 1- Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition d’une tuberculose 2- Que faire en cas d’antécédent ou d’apparition de pathologie pulmonaire de type BPCO ou Pathologie pulmonaire interstitielle?

Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de tuberculose ? ● un interrogatoire détaillé : - antécédents de vaccination par le BCG, - résultat des IDR anciennes à la tuberculine, - naissance dans un pays d’endémie tuberculeuse, - antécédents personnels et familiaux de tuberculose, - notion de contage (contact étroit avec un sujet souffrant de tuberculose bacillifère) ou de primo-infection ancienne non traitée, - traitements anti-tuberculeux antérieurs en sachant que les traitements anti-tuberculeux instaurés avant 1970 étaient insuffisants. ● un examen clinique à la recherche de signes de tuberculose maladie . Une augmentation de la prévalence des tuberculoses a été observée chez les patients souffrant de PR traités par anti-TNFα Selon les recommandations de l’AFSSAPS le bilan préalable à l’instauration d’un traitement par anti-TNFα afin de dépister les patients à risque de tuberculose latente ou active doit comporter :

● une radiographie pulmonaire Doit être comparée à une Rx antérieure Rx normale n’exclut pas une Tse chez un patient immunodéprimé Rx anormale : recherche de BK (ex direct+ culture) Si doute : TDM thoracique ; fibroscopie bronchique ● une IDR à la tuberculine Doit être faite et interprétée selon une technique rigoureuse Est considérée comme positive toute IDR : ≥ 5 mm chez un patient non vacciné par le BCG ˃ 10 mm en cas de BCG ancien ≥ 10 mm si BCG datant de moins de 10 ans la HAS a proposé depuis 2006 de détecter la tuberculose latente avec des tests sanguins spécifiques (QuantiFERON-Gold®et T-SPOT-TB®) en remplacement de l’IDR.

Recommandation AFSSAPS 2005

Quels sont les signes d’appel sous traitement ? Sous traitement anti-TNFα, différents signes généraux ou locaux peuvent évoquer une tuberculose : • asthénie, • amaigrissement, • fièvre, • toux, • dyspnée, hémoptysie, • signes d’appel locaux (selon l’organe), • sueurs. Dans plus de la moitié des cas, il s’agit de tuberculoses extra- pulmonaires dont le diagnostic peut être difficile.

Conduite à tenir en cas de découverte d’une tuberculose sous anti-TNFα La découverte d’une tuberculose active justifie : L ’arrêt de l’anti-TNFα, Quadrithérapie La durée totale du traitement est fonction des organes atteints, allant de 6 à 18 mois. Une déclaration à la pharmacovigilance.

Si l’intérêt clinique majeur de l’anti-TNFα ,selon l’AFSSAPS: Quand reprendre le traitement par anti-TNFα après une tuberculose active ? En l’absence de données prospectives, il n’est pas recommandé de reprendre un anti-TNFα. Si l’intérêt clinique majeur de l’anti-TNFα ,selon l’AFSSAPS: le traitement anti-TNFα peut être repris après un délai minimal >= 2 mois, Après s’être assuré de la normalisation complète des signes cliniques, radiologiques et/ou biologiques (négativité des recherches de BK).

En cas de pathologie interstitielle: Que faire avant le traitement en cas d’antécédent de pathologie pulmonaire (BPCO ou atteinte interstitielle) ? En cas de BPCO ou de DDB: ---- il est possible d’initier un traitement anti-TNFα, en ayant à l’esprit le risque accru de surinfection pulmonaire. En cas de pathologie interstitielle: ---- il est souhaitable de ne pas initier de traitement anti- TNFα s’il existe d’autres options thérapeutiques, en raison du risque de décompensation de la fonction pulmonaire. ---- Dans le cas contraire, une surveillance de la fonction pulmonaire sous anti-TNFα est nécessaire chez ces patients : - EFR et une radiographie du thorax tous les 6 mois - S’il existe une modification des EFR et/ou de la symptomatologie respiratoire, le scanner est necessaire

Quels sont les signes d’appel à surveiller sous traitement ? Les différents symptômes pulmonaires à surveiller, sont : - dyspnée d’effort, - dyspnée de repos, - toux sèche ou productive, - râles crépitants des bases, - sibilants dans les deux champs pulmonaires, - hippocratisme digital - fièvre

Conduite à tenir en cas de découverte d’une BPCO ou d’une pathologie interstitielle pulmonaire sous anti-TNFα La découverte d’une BPCO justifie : - d’insister sur le sevrage tabagique, - d’éradiquer les foyers infectieux (ORL, dentaire) - d’adresser le patient à un pneumologue. La découverte d’une atteinte interstitielle pulmonaire justifie : - d’arrêter l’anti-TNFα si le patient est symptomatique, dans l’attente des explorations complémentaires. - de référer le patient à un pneumologue.

En cas de BPCO : A distance de l’exacerbation de BPCO. Quand reprendre le traitement par anti-TNFα après découverte ou décompensation d’une BPCO ou d’une pathologie interstitielle pulmonaire ? En cas de BPCO : A distance de l’exacerbation de BPCO. Si la cause de l’exacerbation est infectieuse, les anti-TNFα sont après guérison complète , et vérification de l’absence des signes infectieux après au moins 8 jrs d’arrêt du ttt anti-infectieux ● En cas d’apparition ou d’aggravation d’une atteinte interstitielle : ----- Ne pas reprendre le traitement anti-TNFα. ----- Dans ce cas le switch vers le rituximab est probablement la meilleure alternative thérapeutique en l’état actuel des connaissances. À la suite d’un épisode infectieux, ● La réintroduction du traitement se fera sous étroite surveillance. La réapparition rapide de la symptomatologie infectieuse posant alors la question de l’arrêt définitif du traitement).

CONCLUSION: Messages clés Le risque de Tse sous antiTNF est bien connu La Tse peut être évitée si on applique avec rigueur les recommandations Importance de la collaboration multidisciplinaire Il ya un lien possible entre la thérapie biologique et le développement de complications non infectieuse . Les cliniciens doivent faire preuve de prudence dans la prescription des produits biologiques chez les patients atteints de pneumopathie préexistante.