Expression clinique de l ’atteinte hépatique chez l’enfant Mucoviscidose Expression clinique de l ’atteinte hépatique chez l’enfant D. DEBRAY. Hépatologie Pédiatrique - Hôpital Bicêtre, France

Atteinte hépatique de la mucoviscidose Incidence variable selon : - la nature des lésions observées - l ’expression clinique ou histologique

Atteinte hépatique et Mucoviscidose rare Cholangiocarcinome < 2% Sténose VBP < 1% Cholangite sclérosante 30 % Microvésicule 1 - 10 % Lithiase/cholécystite 5 - 15 % Cirrhose multilobulaire 11 - 70 % Cirrhose biliaire focale 20 - 60 % Stéatose < 2 % Cholestase néonatale 10 - 35% Elévation des transaminases Fréquence approximative Sokol et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999, Vol 28, Suppl 1

Physiopathologie de la stéatose hépatique Ins.Pancréatique Carence en AGE Malnutrition; diarrhée Diabète Réversible Prédisposition à la cirrhose non prouvée

Physiopathologie de l’atteinte hépato-biliaire 78% in France 6% of 4533 CF patients (ONM) The pathophysiology remains unclear, but is likely Multifactorial. Absence of functional CFTR in the biliary ductules causes abnormally thickened secretionsthat accumualte within bile ducts, Decreased biliary flowAnd Toxic bile acids retention In most patients the pathological changes arise focally and are not clinically relevant. However, about 5% of patients with CF develop clinically significant liver disease, with evidence of multilobular cirrhosis and portal hypertension. Susceptibility to more severe liver disease may be modulated by other genetic or environmental factors, or both. 5–10% Wilschanski, M. et al. Gut 2007;56:1153 Copyright ©2007 BMJ Publishing Group Ltd.

Mucoviscidose et Atteinte hépatique Circonstances de découverte Cholestase néonatale Hépatomégalie Anomalies de la biologie hépatique Anomalies à l’échographie hépatique

Cholestase Néonatale Rare (< 0.5%) Eléments d ’orientation ATCD familiaux ; iléus méconial ; Microvésicule ; Hypocholestérolémie Histologie hépatique Diagnostic + : TIR ou test de la sueur ; mutations. Régression de l ’ictère en général < 6 mois ; évolution le plus souvent favorable.

Hépatomégalie 1- Stéatose hépatique 30-60% des cas Hépatomegalie si stéatose massive Foie de consistance normale Foie hyperéchogène à l ’échographie Enz hépatiques N ou augmentées Focal sparing: echogenic panenchyma is evidence of focal sparing and is distinguished from neoplasm by the absence of mass effect - patchy areas of hyperechogenicity .

Hépatomégalie 2-Cirrhose biliaire focale >70% des cas Asymptomatique Foie ferme Perturbations biologiques modérées ou absentes Foie hérérogène avec hyperéchogénécité périportale à l ’échographie Biopsie hépatique peut être N (lésions focales)

Hépatomégalie 3-Cirrhose biliaire multilobulaire 5-10 % des cas Foie dur, de contours irréguliers: hypertrophie du LG +- signes d’HTP (SM) Perturbations biologiques modérées ou absentes Foie hétérogène, contours irréguliers, macronodules à l ’échographie

3-Cirrhose biliaire multilobulaire Intérêt du scanner ou surtout de l’IRM

Anomalies biologiques hépatiques isolées 10 à 35% des cas Souvent modérées Non corrélées à l ’importance des lésions histologiques Causes multifactorielles Importance de l’échographie (stéatose? fibrose? cirrhose?)

Anomalies isolées de l’échographie du foie Non exceptionnelles Stéatose focale Cirrhose biliaire focale Cirrhose multilobulaire avec foie atrophique Dilatation des voies biliaires Importance de l’échographie systématique annuelle chez tout enfant atteint de mucoviscidose

Anomalies des voies biliaires Cholangite sclérosante Fréquence approximative < 1% chez l’enfant Sous estimée ? Diagnostic à la cholangio- IRM 100% adultes avec atteinte hépatique symptomatique(n=9) 50% adultes sans atteinte hépatique symptomatique (n=18). Durieu I et al: MRC showed an abnormal appearance of the intrahepatic biliary tract consistent with cholangitic lesions in all CF adult patients with liver disease (n=9)and in half of the patients presumed to be without liver Disease(n=18). MRC could be a useful non-invasive technique to detect asymptomatic: J hepatol 1999; 30:1052 Durieu I et al. J Hepatol 1999; 30:1052

Diagnostic d’une atteinte hépatique précoce Anomalies des tests hépatiques peu spécifiques et peu sensibles Echographie hépatique : meilleur examen non invasif mais opérateur dépendant IRM / CT parfois utiles Biospie hépatique : limites liées au caractère focal des lésions US has been evaluated retrospectively and prospectively However, ultrasound is operator dependent and may over or under estimate the severity of liver disease,

Acide ursodésoxycholique A débuter dès qu’une atteinte hépatobiliaire est suspectée dans l’espoir de prévenir la progression vers la cirrhose. Dépistage systématique clinique, tests hépatiques et échographie une fois / an

Mucoviscidose et Cirrhose multilobulaire Prévalence en France : ONM: 6% de patients porteurs de cirrhose 2° cause de mortalité Diagnostic le plus souvent avant l’âge de 10 ans . Deux complications principales : - Hypertension portale Insuffisance hépato-cellulaire

Complications de la cirrhose multilobulaire Hypertension portale: précoce Splénomégalie , hypersplénisme Varices oesophagiennes, gastriques et/ou rectales Hémorragie digestive Ascite Syndrome hépatopulmonaire Syndrome portopulmonaire Insuffisace hépatocellulaire: tardive parfois aiguë au décours d ’une HD

Prise en charge de l ’HTP Prévention de l ’hémorragie digestive par rupture de VO Quand ? Prophylaxie primaire ou secondaire? Comment ? b bloquants , sclérothérapie, ligature élastique, DPS, splénectomie partielle, TIPSS … Management emphasis in cystic fibrosis patients with liver cirrhosis should be on control of bleeding and variceal decompression. These results suggest that surgical portosystemic shunting may be considered to relieve portal hypertension in patients without progressive liver failure and severe lung disease as an alternative to liver transplantation. With this policy, patients may be stabilized for many years until progression of liver or lung diseases indicates liver or lung-liver transplantation.

Cirrhose d ’autres causes que la mucoviscidose Consensus chez l ’adulte b- bloquants Prophylaxie primaire (VO grade 2) Prophylaxie primaire si CI aux b- Prophylaxie secondaire Ligature L’éfficacité des b- est validée chez l’adulte pour des Vo de grade 2 par des téudes randomisées et des métaanalyses La sclérothérapie prophylactique n’est plus d’actualité : la récidive hémorragique précoce est estimée de 48 à 80% contre 13% pour la récidive hémorragique tardive Cettte technique est supplantée par la ligature élastique à l’origine de complications moins fréquentes et moins sévères. Le TIPSS expose à un risque d’EH et de récidive hémorragique liée à la sténose ou thrombose du shunt. TIPSS Echec de la ligature élastique

Qu ’en est-il des patients atteints de mucoviscidose? Atteinte multiviscérale : atteinte pulmonaire pouvant CI: B-bloquants : bronchoconstricteurs Scérothérapie ou ligature : AG répétées Aucune étude évaluant les résultats des différentes options thérapeutiques Absence de recommandations claires La patient atteint de mucoviscidose est un patient particulier du fait des atteintes multiviscérales de la maladie, notamment respiratoire. Le risuqe de dégradation de la fonction respiratoire est un enjeu important à considérer lorsque se pose l’indication d’un traitement de l’HTTP. Aucune étude chez le patient atteint de mucoviscidose n’a évalué le bénéfice d’un traitement prophylactique etl’impact dezs différents traitements sur la fonction respiratoire;

Prise en charge de l’HTP Etude française, rétrospective en collaboration avec VLM et l’INED  Buts Modalités en France Efficacité et tolérance des différentes procédures To answer this issue

Patients and méthodes Patients Cirrhose + varices (esophagienne, gastrique, rectale) Suivi d’au moins 2 ans Méthodes Questionnaires envoyés aux CRCM en 2004 et 2006 Questionnaires to be filled only for patients meetingthe inclusion criteria

Résultats 86 patients inclus Participation de 27 CRCM 98 questionnaires informés 12 patients exclus (pas de FOGD, pas de suivi) 86 patients inclus

Caractéristiques de la population (N=86) 4,6% (4) 11,6% (10) Au diagnostic des VO : - TP< 50%(n) - VEMS <50% (n) 13,1 ans (+3,4) Age au diagnostic des VO (DS)  11,3 ans (+ 3,5) Age au diagnostic clinique d’HTP (DS) 8,7 ans (+2,9) Age au diagnostic d’atteinte hépatique (DS) 67,4% (58) Sexe masculin (n) 68,6% (59) Mutation DF508 (n) 2,7 ans (+ 2,9) Age au diagnostic de mucoviscidose (DS)

Traitement des VO

Caractéristiques au diagnostic des VO 70% + 27 (8) 70% 68.5% + 12.5 (2) 69% Fonctions hépatiques: TQ moy (n< 50%) Médiane 18 (35%) 19 (37.5%) 14 (27.5%)* 3 (8.5%) 21 (60%) 11 (31.5%) Grade des VO 1 (n=21) 2 (n=40) > 3 (n=25) sans prophylaxie (n=51) Prophylaxie1aire (n=35) Lung function : VEMS moy (n < 50%) 74% + 18 (2) 75% 73% + 18 (2) *6 = première fibroscopie lors HD

Evolution 1 (I Resp) Décès (sans Tx) 3 (V) 2 (V) Transplantation - Foie - Combinée 23 (45%) (age: 13 a + 3) HD Recul (a) sans prophylaxie (n=51) Prophylaxie 1aire (n=35) 5* (4 V) 5 (3 V) 6 (5 I Resp & 1 IH) 4.4 + 3.3 (med 3.5a) 6.4 + 5.2 (med 5 a) *1 TH en super Urg pour IHA post-HD There is clearly an indication for primary prophylaxis of GI bleeding

Prise en charge thérapeutique des varices

Traitement Prophylactique (N=70 procédures chez 55 patients) Secondaire : 1religne(n=20) 2ème/3ème ligne (n=15) 11 6 10 1 7 Primaire (n=35) SP (n=16) DPS (n=12) Ligature (n=22) Sclérose (n=11)  - (n=7) TIPSS (n=2) 0 8 7 2 2 1 0 2 5 4 3 1

Résultats en terme d’Efficacité 4 (25%) 1 (8%) (thromb) 4(18%) 6 (54.5%) 1(14%) (dyspnée) Echec 4 (25 %) 2 (9%) HD post-TT 5 (31%) 6(50%) 11 (50%) 10 (91 %) HD avt TT 14+5.2 12.2+2.8 12+3.7 12.8+5.2 13.8+6.5 Age moy (a) SP (n=16) DPS (n=12) Ligature (n=22) Sclérose (n=11)  - (n=7) TIPSS (n=2) 8.5/25 2 1

Probabilité de Survie sans HD years ans

Résultats en terme de Tolérance 2.2 +2.3 (1.5a)* 5.4 +2.5 (5.3a) 5.7 +5 (3a) Recul (med) - 0.6 +2.8 (0%) - 3.1+3.2 (- 2.4%) - 1 +5 TQ : D % / an - 0.3 + 3 -1.6 + 3 (-1.5%) - 1.54 + 2 (-1.75%) VEMS: Ligature (n=18) b- (n=6) sans (n=31) DPS (n=8) SP (n=13) - 2.7 + 4 (-2%) - 3 + 3 (- 3%)* - 3 +4.4 (- 2.8%) + 3 + 4 (+ 3%)* No acute deterioration of liver or pulmonary functions thanks to the selection of patients . Only those who undergone PS had a significantly faster decline in pulmonary function compared to other groups….but a significant increase in PT as a rersult of decreased hypersplenism and increase in Fv levels 5.3 +6.1 (4a) 7.7 +4.3 (6a)

Survie médiane sans TH : 23 ans  - (n=6) Sclérose (n=9) Ligature (n=18) DPS (n=8) SP (n=13) Total (n=86) sans TT (n=31) 4 1 1 1 1 DC sans Tx(%) (age med) 8 (9%) (16.5 a) 3 1 1 1 TH (n) Txcombinée(n) (age med) 2 1 8 (9%) 7 (8%) (17.5 a) Survie -sans TH 68% 100% 55% 78% 62.5% 77% 72% (17a) 3/3 1/3 1/2 1/1 1/1 1/1 -Post TH - Post-PF 1/1 87,5% 71%

Conclusion Dépistage des signes d’HTP Apprécier le risque d’HD FOGD tous les 1 à 2 ans Prophylaxie 1aire si VO > grade 2 Traitement de première intention: b- au cas par cas Ligature élastique DPS au cas par cas

Transplantation hépatique Indications Insuffisance respiratoire justifiant d ’une greffe pulmonaire Complications cardiopulmonaires (Shunt IP ; HTAP) IHC (child B/C) Hypertension portale sans IHC associée ?

Place de la Transplantation hépatique Pour une TH précoce ou préemptive ?: Amélioration de la fonction respiratoire post-TH Amélioration de l’état nutritionel post-TH Survie post-Th supérieure à la Tx combinée F/P Contre une TH précoce: Morbidité et mortalité liées à laTH Incidence élevée de dysfonction rénale post-greffe indiquant une greffe rénale

Patient and graft survivals post- LT Fridell JA et al. J Pediatr Surg 2003; 1152