Bio-marqueurs et tumeurs solides des voies respiratoires: perspectives Florence de Fraipont UF Cancérologie Biologique et Biothérapies DBI, pôle de Biologie.

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1 Bio-marqueurs et tumeurs solides des voies respiratoires: perspectives Florence de Fraipont UF Cancérologie Biologique et Biothérapies DBI, pôle de Biologie

2 Bio-marqueurs et tumeurs solides marqueurs circulants Marqueurs analysés en immunohistochimie Marqueurs moléculaires: - associés aux thérapies ciblées - Marqueurs épigénétiques: hyperméthylation de l’ADN

3 Thérapies ciblées: voie de l’EGFR

4 Thérapie ciblée: mode d’action des molécules inhibitrices Domaine extracellulaire Anticorps anti-EGFR Domaine transmembranaire Domaine intracellulaire à activité kinase Inhibiteurs de tyrosine Kinase (TKI)

5 Anticorps anti-EGFR: cetuximab (Erbitux®; Merck Serono) et panitumumab (Vectibix®; Amgen) Prescription chez patients porteurs d’un cancer colorectal métastatique ou d’un cancer des voies aéro-digestives supérieures Inhibition des voies de signalisation sauf si KRAS est muté Majorité des mutations au niveau des codons 12 et 13 Mutations de KRAS entraîne activation constitutionnelle de la protéine p21; indépendamment de la voie de l’EGFR

6 Activité anticorps anti-EGFR et statut mutationnel de KRAS ≈ 35% des cancers du colon ont KRAS muté Mutation associée à un mauvais pronostic Mutation associée à une non réponse aux anticorps anti-EGFR des patients porteur d’un cancer colorectal métastatique ═►nécessité de rechercher le statut mutationnel de KRAS avant de prescrire le traitement < 5% des cancers des voies aéro-digestives supérieures ont KRAS muté ═►prescription des anticorps anti-EGFR sans rechercher le statut mutationnel

7 TKI: gefitinib (Iressa®; AstraZeneca) et erlotinib (Tarceva®; Roche) Blocage de la poche de fixation de l’ATP Inhibition de l’activité kinase Empêchant l’activation des voies de signalisation sous- jacentes Prescription chez patients porteur d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique Facteurs cliniques et histologiques de sensibilité: - être une femme - d’origine asiatique - non fumeur ou ex-fumeur - porteur d’un adénocarcinome

8 Facteurs biologiques de sensibilité ou de résistance au TKI Facteurs prédictifs de réponse: anomalies de EGFR - surexpression de l’EGFR observée en immunohistochimie - amplification chromosomique (FISH) - mutations et/ou délétions des exons 18, 19 (  LREA), 20 et 21 (L858R) Facteurs associés à une progression sous TKI ou à une résistance - deuxième mutation de l’exon 20 (T790M) - mutations de l’oncogène RAS - amplification de l’oncogène MET

9 Biomarqueurs moléculaires Marqueurs associés aux thérapies ciblées Marqueurs épigénétiques: hyperméthylation de l’ADN

10 Hyperméthylation de l’ADN et cancérogenèse Une modification épigénétique est modification transmise au cours des divisions cellulaires, modulant l’activité du génome sans affecter sa séquence nucléotidique Hyperméthylation de la région promotrice de gènes suppresseurs de tumeur est associée à l’inhibition de leur expression Gènes suppresseurs de tumeur sont impliqués dans la régulation du cycle cellulaire (p16, p15, p14, Rb), la réparation des dommages à l’ADN (O6-MGMT, hMLH1), l’apoptose (CASP8, DAPK, RASSF1A) ou la migration cellulaire (CDH1, CDH13, TIMP3) Anomalie précoce et spécifique de la tumeur Question: Facteur diagnostique, pronostique ou de réponse aux traitements?

11 Etude nationale BIO-IFCT002 pour les tumeurs du poumon non à petites cellules Essai thérapeutique randomisé comparant deux schémas de chimiothérapie préopératoire dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) de stades cliniques I et II. PC1 PC1 SURGER Y PC4 PC2 PRE PERI PC2 GP3GP2GP1 EVLUAT ION GP4 PC3 PC3 GP4 GP3 Responders PC3 GP1GP2 528 patients inclus dans 50 centres 208 tumeurs congelées analysées

12 Marqueurs moléculaires analysés dans 4 centres (P. Hainaut, IARC; G. Zalcman, CHU Caen, M. Beau-Faller, CHU Strasbourg; F. de Fraipont, CHU Grenoble) RasSF1A TIMP3 ECAD p53 p16 DAPK 9p 17p APC c-met K-Ras 8.0 14.8 47.5 19.9 21.8 79.6 46.455.727.6 31.7 50.0 46.1 52.0 36.6 48.716.9 % Alterations 10 20 30 40 50 60 70 80 EGFR/Ras pathwayp53/p16 pathwayCell-adhesion pathway3p 5q EGFR copy EGFR intron1

13 Hyperméthylation du gène RASSF1A: facteur pronostique pour la survie sans rechute Months 7260483624120 100 80 60 40 20 0 Progression-free survival (%) HR= 2.08 [1.37-3.15] p = 0.00056 Median PFS = 16.7 months vs 64.1 months 157115896139203 44 251713 5 30 Patients at risk

14 7260483624120 Median OS = 32.9 mo vs >75 mo HR= 2.07 [1.26-3.40] p = 0.0042 RASSF1A Months wt methylated 7260483624120 HR= 0.55 [0.34-0.89] p = 0.016 98 87 78 51 30 13 0 99 89 61 41 27 13 3 Patients at risk 100 80 60 40 20 0 DAP-K Median OS = >70 mo Méthylation de RASSF1A et DAPK: facteur pronostique pour la survie globale

15 Months 7260483624120 100 80 60 40 20 0 Progression-free survival (%) p = 0.00088 75 604832 19 10 0 103 715035 22 11 3 19 8 7 6 3 2 0 Patients at risk Median PFSAdj. HR (95%CI)p >75 24.71.75(1.10-2.77)0.0048 9.72.79(1.47-5.31) Définition de groupes de patients à risque suivant méthylation de RASSF1A et DAPK

16 Données de la littérature...

17 Méthylation utilisée comme marqueur en clinique? Déterminer pour chaque type de tumeur un profil de méthylation, les gènes les plus pertinents à analyser Valider dans des études prospectives, multicentriques, incluant un grand nombre de patients Détection de ces anomalies dans des fluides en contact avec la tumeur (salives, crachats) au niveau plasmatique (ADN circulant) ou au niveau ganglionnaire: évaluation comme marqueur diagnostique ou marqueur précoce de rechute Détection au niveau des marges lors de l’exérèse de la tumeur

18 DISCUSSION