PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX

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1 PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX
UNIVERSITE CHEIKH ANTA DIOP DE DAKAR FACULTE DE MEDECINE, DE PHARMACIE, ET D’ODONTOLOGIE LABORATOIRE DE PHARMACOLOGIE ET PHARMACODYNAMIE PHARMACOLOGIE DES MEDICAMENTS ANTICANCEREUX Pr Gata SY ANNEE SCOLAIRE :

2 PLAN GENERALITES 1. DEFINITIONS 1.1 CANCER 1.2 MEDICAMENTS ANTICANCEREUX 2. HISTORIQUE DES ANTICANCEREUX 3. CYCLE CELLULAIRE 4. CLASSIFICATION DES ANTICANCEREUX II. PHARMACOLOGIE 1. PHARMACOCINETIQUE 2. MECANISMES D’ACTION 3. MECANISMES DE RESISTANCE 4. INDICATIONS THERAPEUTIQUES 5. EFFETS INDESIRABLES 6. TOXICITE 7. CIBLAGE CONCLUSION

3 CANCER : MALADIE DES CELLULES DEVIATION MECANISMES CONTROLES :
GENERALITES : DEFINITIONS : 1.1 CANCER : CANCER : MALADIE DES CELLULES DEVIATION MECANISMES CONTROLES : Prolifération cellulaire Différenciation cellulaire CELLULES NEOPLASIQUES : EXPRESSION ANTIGENES SURFACE CONSEQUENCES : Prolifération excessive Formation tumeurs locales Envahissement structures adjacentes normales CANCER : MALADIE INSTALLATION ANOMALIES QUANTITATIVES : Voies métaboliques Composants cellulaires différents PROCESSUS INVASIF ET METASTASIQUE

4 1.2 MEDICAMENTS ANTICANCEREUX
CHIMIOTHERAPIE ANTICANCEREUSE : Répression processus tumoral Interférence/Synthèse protéique Blocage division cellulaire Inhibition néo-vascularisation tumeurs Induction ou restauration apoptose Stimulation réponse immune

5 MODELES ANIMAUX TUMEURS (Leucémies / Souris)
2. HISTORIQUE : DEVELOPPEMENT DE MOLECULES ANTICANCEREUSES : Criblage grande échelle / Composés naturels et synthétiques MODELES ANIMAUX TUMEURS (Leucémies / Souris) ANTICANCEREUX ANNEES 1950 – 1970 : Interactions : Acide désoxyribonucléique (ADN) Précurseurs Résultat : Inhibition synthèse nouveau matériel génétique Dommages irréparables à l’ADN lui-même

6 BASE DECOUVERTE NOUVEAUX AGENTS ANTICANCEREUX
AVANCEES IMPORTANTES BIOLOGIE CANCERS : Apoptose Néoangiogenèse Réponse immune anticancéreuse Caractérisation antigènes spécifiques tumeurs DEVELOPPEMENT : Paclitaxel Etoposide CIBLE DE CES MOLECULES : Processus prolifération cellulaire AUTRES MOLECULES : Interleukine 2 Régulation Prolifération Lymphocytes T Tueurs/ Tumeurs (Natural killer)

7 Interleukine 2 : Rémissions complètes : Mélanome malin, carcinome rénal Maladies résistantes traitements conventionnels SUCCES CARACTERISATION ANTIGENES SPECIFIQUES / Cellules de mélanome Produits onchogènes Exemples : Protéines P 35 mutées Protéines ras Possibilités Production de vaccins ? (essais cliniques)

8 REMARQUES : AVANCEES IMPORTANTES DEVELOPPEMENT ANTICANCEREUX
MEILLEURE EFFICACITE ANTICANCEREUX CLASSIQUES MEILLEURE MAÎTRISE TOXICITE ET RESISTANCE

9 Spécifiques de la phase S :
3. CYCLE CELLULAIRE : G2 Phase Pré- mitotique M Prophase Métaphase Anaphase Télophase Mitose S Synthèse de l’ADN Spécifiques de la phase S : Cytosine arabinoside hydroyurée Spécifiques de la phase M : Vincristine Vinblastine G1 Phase de Pré-synthèse Non Spécifiques d’une phase : Composés alkylants, Antibiotiques antitumoraux, Cisplatine G0 Phase quiescente

10 INTERÊT CONNAISSANCE CYCLE CELLULAIRE :
COMPREHENSION CYCLE : Indispensable utilisation génération actuelle médicaments MAJORITE SUBSTANCES TOXIQUES : Actions phases spécifiques cycle Activité cellules en division TUMEURS A FORTE CROISSANCE : Meilleure sensibilité chimiothérapie TISSUS NORMAUX A FORTE PROLIFERATION : Moelle osseuse, follicules pileux, épithélium intestinal/ Effets néfastes médicaments TUMEURS A FAIBLE CROISSANCE : Carcinomes côlon, poumons Mauvaise réponse/traitement

11 4. CLASSIFICATION DES ANTICANCEREUX
CLASSIFICATION SELON LE MECANISME D’ACTION : 4.1 AGENTS ALKYLANTS : Transformation en groupements électrophiles puissants après formation d’un ion carbonium ou de complexes de transition avec les molécules cibles. Conséquences : liaisons covalentes avec substrats biologiques Cinq groupes agents alkylants en thérapeutique : Moutardes azotées : Cyclophosphamide Melphalan Chlorambucil Ethylène-imines : Thiotépa Alkylsulfonates : Busulfan Nitrosourées : Carmustin Lomustine Triazènes : Dacarbazine Cytotoxité et intérêt en thérapeutique : Alkylation de l’ADN

12 4.2. ANTI-METABOLITES : Inhibition une ou plusieurs étapes synthèse acides nucléiques : Trois classes d’anti-métabolites : Analogues des folates ou antifoliques : Méthotrexate Antipurines : Mercaptopurine : Thioguanine Antipyrimidines : Fluorouracil Cytarabine Certains analogues de folates ou de pyrimidines sont également inhibiteurs de la thymidylate synthéthase. 4.3. INHIBITEURS DES TOPO-ISOMERASES : Enzymes indispensables à la formation et déformation de la structure super enroulée de l’ADN. Inhibiteurs essentiellement des topo-isomérases II. Formation complexe ternaire avec l’enzyme et l’ADN. Dans ce groupe : Anthracyclines : Doxorubicine : Daunorubicine

13 Acridines : Mitoxantrone
Actinomycines : Dactinomycine Epipodophyllotoxines : Etoposide : Téniposide 4.4. ANTI-MITOTIQUES : Actifs sur les cellules en cours de division : Vinca-alcaloïdes : Vincristine : Vinblastine : Vindésine Des différences mineures de structure entraînent des variations importantes : - Toxicité - Spectre anti-tumoral Paclitaxel isolé d’écorce d’If et son dérivé docétaxel : Propriétés anti-mitotiques différentes de celles des vinca-alcaloïdes

14 4.5. AUTRES ANTICANCEREUX :
SUBSTANCES TRES DIVERSES : - Agents de complexation du platine : Cisplatine : Carboplatine - Anti-oestrogènes : Tamoxifène - Modificateurs Réponse Biologique : Interleukine 2 II. PHARMACOLOGIE DES ANTICANCEREUX II.1 PHARMACOCINETIQUE : 1.1 Agents alkylants : Cyclophosphamide : Bonne absorption après administration per os Concentration plasmatique maximale (Cmax) au bout d’une heure Demi-vie plasmatique = 7 h. Activation cyclophosphamide/ enzymes hépatiques en 4- Hydroxycylophosphamide Inactivation ultérieure en carboxyphosphamides et 4-cétocyclophosphamide

15 Melphalan : Absorption per os invariable et incomplète Environ % Melphalan dans les selles Demi-vie plasmatique = 90 min Forme inchangée dans les urines : % Busulfan : Bonne absorption après administration per os Demi-vie = 2-3 h Excrétion urinaire sous forme méthanesulfonate 1.2 Anti-métabolites : Méthotrexate : Faibles doses (< 25 mg/m2): bonne absorption per os Doses supérieures : absorption partielle Liaison protéines plasmatiques = 50 % Existence d’un cycle entéro-hépatique Déplacement sites de liaison de l’albumine par : - Sulfamides - Salicylates -Tétracyclines - Phénytoïne Métabolite : 7-hydroxy méthotrexate est néphrotoxique Excrétion urinaire totale sous 48 h

16 Mercaptopurine : Absorption per os incomplète Existence effet de premier passage hépatique Mauvaise biodisponibilité = % Plus souvent : Administration intraveineuse : Demi-vie plasmatique très courte = 50 min (métabolisation rapide, excrétion rénale rapide, pénétration cellulaire rapide) Deux voies métaboliques : - Méthylation groupe sulfhydryl puis oxydation des dérivés méthylés - Voie enzyme xanthine oxydase métabolise la mercaptopurine en acide 6-thio-urique. 1.3 Anti-mitotiques : Vinorelbine : seule administrée per os Biodisponibilité = 30 % environ Anti-mitotiques métabolisés par le foie Métabolites conjugués excrétés dans la bile Demi-vies plasmatiques : Vincristine = 1 à 20 h Vinblastine = 3 à 23 h Vinorelbine = 1 à 22 h

17 1.4 Inhibiteurs des topo-isomérases :
Dactinomycine : Moins active per os que par voie parentérale Demi-vie = 36 h Très peu métabolisée Ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique (BHE) Excrétion biliaire et urinaire Bléomycines : Administration intraveineuse ou instillation vésicale Administration IV: Accumulation dans la peau et les poumons (sites toxicité) Demi-vie = 3 h Excrétion urinaire principalement 1.5 Autres anticancéreux : Cisplatine : administration IV Demi-vie initiale = 25 à 50 min Liaisons covalentes protéines plasmatiques = 90 % Fortes concentrations : rein, foie, intestin, testicules Ne traverse pas le cerveau Elimination urinaire très lente : 43 % au bout de 5 jours

18 II.2 MECANISMES D’ACTION :
INTERACTION DIRECTE AVEC ADN : - Alkylation : Remplacement d’un proton d’une molécule par un groupement alkyle Formation d’une liaison stable de forte énergie Liaison irréversible - Intercalation : Ecartement des deux paires de bases contiguës de l’ADN Liaison est réversible Liaison peut être stabilisée par une liaison secondaire entre: Molécule intercalante et un désoxyribose ou groupement phosphate de l’ADN Exemple : Certains inhibiteurs de topo-isomérase II - Agents scindant l’ADN : Mécanisme caractéristique de la bléomycine Formation complexe stable avec fer divalent Puis complexe ternaire stable avec l’ADN Ces complexes entraînent des cassures mono et bicaténaires de l’ADN

19 INTERACTION INDIRECTE AVEC L’ADN :
- Inhibition des topo-isomérases : Inhibiteurs topo-isomérases I : Dérivés de la Camptothécine Inhibiteurs topo-isomérase II : Anthracyclines, Anthraquinones Mécanisme : Stabilisation complexe enzyme-ADN Nouveau complexe ternnaire formé (Inhibiteur topo-isomérase/ enzyme/ADN) : Empêche religation de l’ADN Empêche la progression de la fourche de replication - Action anti-métabolique : Interférence avec les étapes enzymatiques de la synthèse et/ou de la replication de l’ADN. Mécanismes : Inhibition réactions enzymatiques Incorporation frauduleuse dans les acides nucléiques (ADN, ARN)

20 II. 3 MECANISMES DE RESISTANCE :
RESISTANCE AUX MEDICAMENTS : Problème majeur de la chimiothérapie anticancéreuse MECANISMES : - Résistance primaire : absence de réponse à la première exposition Mélanome malin Cancer rein Cancer cerveau Résistance liée à l’instabilité génomique (Résistance intrinsèque) - Résistance acquise : Résistance spécifique au médicament (Amplification ou augmentation expression génique spécifique) Résistance multidrogues : Mécanisme : Augmentation expression gène MDR-1 MDR-1 code pour une P-glycoprotéine (P-Gp-1) P-Gp-1 : Pompe à efflux (extrusion des principes actifs hors de la cellule)

21 Conséquence : Mauvaise biodisponibilité et inefficacité traitement
Augmentation résistance aux produits naturels (Antracyclines, Alcaloïdes de la vinca, Taxanes, Epipodophyllotoxines) Autres mécanismes de résistance : - Sélection sous population cellulaire biochimiquement résistante - Modifications subies par la cellule : Diminution perméabilité aux substances transportées Production accrue de substances nucléophiles comme le Glutathion Glutathion entre en compétition avec l’ADN vis-à-vis des agents Alkylants Augmentation synthèse enzymes de réparation de l’ADN Vitesse de dégradation des anticancéreux plus rapide

22 Cyclophosphamide : I.V ou PER OS
II.4 Indications thérapeutiques : Cyclophosphamide : I.V ou PER OS - Dose journalière de : 100 mg/m2 pendant 2 semaines chez des patients avec tumeurs sensibles (Lymphomes, leucémies chroniques). Traitement des carcinomes : DOSE DE 500 mg/m2, I.V en association avec d’autres produits. Carcinome du sein : Thérapie adjuvante après chirurgie : Cyclophosphamide+Méthotrexate+fluorouracil Remarque : Traitements prolongés au cyclophosphamide : Numération des leucocytes, ceci est une indication pour l’ajustement des doses.

23 Nitrosourées/Carmustine :
Melphalan : administration per os Myèlome multiple : 6 mg/J / 2-3 semaines. Traitement de maintien : 2-4 mg/J Busulfan : Leucémie myèloïde chronique Doses qutidiennes : 2-8 mg Doses d’entretien : 1-3 mg/j Rémissions complètes dans 85 à 90 % des cas. Nitrosourées/Carmustine : Tumeurs métastasiques du cerveau Tumeurs digestives Doses : mg/m2/I.V Anti-Métabolites : Analogues de l’acide folique/Méthotrexate : Leucémie aiguë lymphoblastique de l’enfant Leucémies en général Dose : 30 mg/m2 I.M x 2 /semaine

24 Antagonistes de la pyrimidine : 5-fluorouracil
Carcinomes métastasiques : sein, tube digestif, foie et pancréas. Doses : 12 mg/kg tous les 4 jours en I.V Doses d’entretien : 6 mg/kg tous les 2 jours. Le 5-Fluorouracil entre dans de nombreux protocoles thérapeutiques : Exemple : 5-Fluorouracil+cyclophosphamide+Méthotrexate : cancer du sein : 5-Fluorouracil+Cisplatine : Cancer de l’ovaire. Antimitotiques Naturels : Vinblastine : Cancer du testicule : Vinblastine entre dans de nombreux protocoles thérapeutiques. Vinblastine : 0.3 mg/3 semaines en association avec la bléomycine et la cisplatine. Maladie de Hodgkin : rémissions complètes : 50 à 90 % des cas. Carcinome du sein.

25 Epipodophyllotoxines :
Vincristine : En association aux corticoïdes : Rémissions des leucémies chez l’enfant Doses optimales de vincristine : 2 mg/m2/semaine : I.V : Prednisone : 40 mg/m2/j per os Vincristine : Protocoles de la Maladie de Hodgkin. Epipodophyllotoxines : Etoposide : Cancer du testicule, Leucémie aiguë non lymphoblastique, Carcinome du sein. AUTRES ANTICANCEREUX : Agents de Complexation du Platine : Cisplatine Protocoles thérapeutiques du cancer ovarien, Cancer du testicule. Dose usuelle : 20 mg/m2/j tous les 5 jours. Tamoxifène : anti-œstrogène Formes métastasiques du cancer du sein Efficace dans les tumeurs cancéreuses et positives aux récepteurs des oestrogènes.

26 II.5 Effets Indésirables et Toxicité : Cyclophosphamide :
Modificateurs de la réponse biologique : IL-2 Induction et Augmentation de la réponse cytolytique. Production de lymphocytes T dirigés vers les cellules tumorales. Indications : Mélanome malin avancé, cancer rein. II.5 Effets Indésirables et Toxicité : Cyclophosphamide : Nausées-Vomissements, Ulcérations muqueues, Vertiges de courte durée, Altérations des ongles-Hyperpigmentation de la peau, Fibrose pulmonaire. Melphalan : Toxicité hématologique accrue, Doses standard : pas d’alopécie.

27 Busulfan : Possède des propriétés myèlosuppressives, Nausées-Vomissements-Diarrhées Cas d’impuissance sexuelle-Stérilité-aménorrhées. Malformations fœtales, Hyper-uricémie. Carmustine : Dépression hématopoeïtique, Nausées – Vomissements, 2 heures après injection, Toxicité hépatique Méthotrexate : Atteinte moelle osseuse persistante, Epithélium intestinal, Hémorragies spontanées. 5-Fluorouracil : Anorexie, Nausées, diarrhées, Ulcération muqueuse digestive, Alopécie, dermatite, hyperpigmentation.

28 Epipodophyllotoxines : Ténoposide Leucopénies-Thrombopénies,
Mercaptopurine : Atteinte hématologique : thrombopénie, granulopénie, anémie. Anorexie-Nausées-Vomissements. Anti-Mitotiques : Immuno-supression limitée pour la vincristine (produit appréciable dans de nombreux protocoles), Absence de neurotoxicité de la vinblastine, présente un avantage majeur dans le traitement des rechutes de lymphomes. Vinorelbine : produit relativement bien toléré. Epipodophyllotoxines : Ténoposide Leucopénies-Thrombopénies, Nausées-Vomissements-Diarrhées Alopécie fréquente et réversible. Fièvres, Dermatites, Réactions Allergiques de type anaphylactique.

29 Cisplatine : Néphrotoxicité corrigée par une hyperhydratation et une diurèse. Ototoxicité, Nausées-Vomissements. Doses élevées : Neuropathies. II.6 ciblage : Encore appelé vectorisation : consiste à diriger le traitement anticancéreux vers les cellules tumorales. Intérêt : Optimiser le traitement anticancéreux tout en diminuant ses effets indésirables. Exemples : Elaboration d’une sonde photonique pour dresser la topographie des métastases. Stériliser les cellules cancéreuses en les ciblant par Rhénium vectorisé par une biomolécule spécifique pour les récepteurs portés par la tumeur considérée.