Traitements innovants de l’asthme Philippe Bonniaud Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires CHU du Bocage & INSERM U866 Dijon, France Oran,

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1 Traitements innovants de l’asthme Philippe Bonniaud Service de Pneumologie et Soins Intensifs Respiratoires CHU du Bocage & INSERM U866 Dijon, France Oran, 18 octobre 2012

2 Nadine, 29 ans Asthme sévère depuis l’âge de 4 ans 3 hospitalisations en réa pour AAG (2001, 2002 et 2006) Tests cutanés + : chat, acariens, chien, alternaria Traitement: Budésonide/formotérol 1600 µg /j CS inhalé nasal CS orale 10 mg /jour (en moyenne) omalizumab depuis juin 2006 (300 mg/15j) Suivi DEP quotidien

3 Décembre 2006 Test de grossesse positive Arrêt de l’omalizumab Poursuite du reste du traitement Ajout aérosols ventoline à domicile Suivi mensuel Incapable de percevoir les aggravations Nadine, 29 ans

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6 Coût de l’asthme Coûts directs Fonction de la sévérité ( Van Ganse, Respir Med 2006 ) 840 € (asthme intermittent) 910 € (modéré) 1300 € (modéré à persistant) 4100 € (sévère) Fonction du suivi ( Sailly Eur J Health Econ, 2005 ) 658 € (patients asthmatiques suivis) 1145 € (patients non suivis) 3811 € en cas d’hospitalisation ( Chouaid C, Rev Mal Respir 2004 ) Coûts indirects Arrêt de travail Absentéisme scolaire Etc …

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8 Taux annuel standardisé de mortalité par asthme pour 100 000 habitants, France métropolitaine (données Inserm)

9 Traitements innovants de l’asthme Les traitements nouveaux « avec de l’ancien » Traitement inhalé : une prise quotidienne Association fixe avec anticholinergique Les nouveaux traitements Anti-IgE Les traitements du futur proche

10 Approches possibles: Optimiser la bronchodilatation Réduire le nombre et/ou l’action des cellules inflammatoires des voies aériennes Cibler des médiateurs spécifiques Diminuer l’action des muscles lisses des voies aériennes

11 Bourdin A, Clin Chest Med 2012, Sep;33(3):585-97.

12 Biothérapies Cytokines IFN IL2 Anticorps Contre médiateurs solubles Contre molécules de surface Contre des anticorps Contre des antigènes tumoraux Protéines de fusion Récepteurs ligands

13 Nomenclature compliquée… 1 ère syllabe libre 2 ème -li- ou -lim- système immunitaire -tu- tumeur -kin- cytokine 3 ème -xi- anticorps chimérique -zu- anticorps humanisé -u- anticorps humain -mo-mu anticorps murin dernière syllabe -mab :anticorps monoclonal -cept : récepteur soluble -inib : bloqueur de récepteur

14 Traitements innovants de l’asthme Bourdin A, Clin Chest Med 2012, Sep;33(3):585-97. Cible DCI

15 Inhibition d’IL-5 et asthme ? Modèles murins C57BL/6 KO pour IL5 Sensibilisation ovalbumine Foster P, J Exp Med, 83; 195-201; 1996

16 Souris déficientes pour IL-5 Foster P, J Exp Med, 83; 195-201; 1996

17 Souris déficientes pour IL-5 Foster P, J Exp Med, 83; 195-201; 1996

18 Souris déficientes pour IL-5 Dans ce modèle En l’absence d’IL5 Pas d’éosinophilie  hyperréactivité bronchique  Modifications histologiques Foster P, J Exp Med, 83; 195-201; 1996 Ctl KO pour IL-5

19 Chez l’homme 10 asthmatiques-atopiques Biopsies bronchiques RT-PCR : ARNm IL-5 & IL-4 Humbert M, AM J RESPIR CRIT CARE MED 1997;156:704–708.

20 Chez l’homme 10 asthmatiques-atopiques Biopsies bronchiques RT-PCR : ARNm IL-5 & IL-4 Humbert M, AM J RESPIR CRIT CARE MED 1997;156:704–708. VEMS

21 Inhibition d’IL-5 SB-240563 : anticorps monoclonal humanisé (IgG1) dirigée contre IL5  ------ li zu mab

22 « Preclinical efficacy and safety of mepolizumab (SB-240563), a humanized monoclonal antibody to IL-5, in cynomolgus monkeys » Hart T, J Allergy Clin Immunol 2001;108:250-7 Inhibition d’IL-5 jours

23 Mepolizumab: 1 ères grandes études dans l’asthme Age: 18–55 ans CSI :  1000 mg/j équivalent beclométhasone VEMS: > 50% & < 80% N Réversibilité  12% après salbutamol / 4 semaines (3 fois) Placebo: n=119 250 mg IV : n=110 ou 750 mg IV (3 fois) n=112 Flood-Page P, Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 1062–1071, 2007

24 Résultats non significatifs pour DEP du matin VEMS Consommation de B2 Score de symptômes QdV Taux d’exacerbations Flood-Page P, Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 1062–1071, 2007 Mepolizumab: 1 ères grandes études dans l’asthme

25 Flood-Page P, Am J Respir Crit Care Med Vol 176. pp 1062–1071, 2007 Mepolizumab: 1 ères grandes études dans l’asthme

26 Mepolizumab : Asthme éosinophilique, DREAM Étude multi-centrique (13 centres) Double aveugle/placebo Asthme variabilité du DEP > 20% > 3j pdt 2 semaines Au moins 2 exacerbations dans l’année Au moins un signe d’inflammation éosinophilique taux d’éosinophiles  3% ds les expectorations FE NO  50 ppb Eosinophilie sanguine  0,3×10 9 /L ou détérioration rapide après une diminution < 25% des CS Asthme « réfractaire »  880 µg équivalent fluticazone +/- CS oraux et autres ttt Pavord I, Lancet 2012; 380: 651–59

27 Mepolizumab : Asthme éosinophilique Mepolizumab 75 mg, 250 mg, ou 750 mg IV ou placebo Injections / 4 semaines, 13 fois 130 pts comparables dans chaque bras Âge, sexe, atopie, polypes, ttt, CS oraux, exacerbations Pavord I, Lancet 2012; 380: 651–59

28 Mepolizumab : Asthme éosinophilique Pavord I, Lancet 2012; 380: 651–59 semaines

29 Mepolizumab : Asthme éosinophilique Pavord I, Lancet 2012; 380: 651–59 semaines

30 Mepolizumab : Asthme éosinophilique Pas de variations DEP VEMS QdV Scores de symptomes Pavord I, Lancet 2012; 380: 651–59 semaines

31 Mepolizumab : Asthme éosinophilique Exacerbations  3j CS oraux urgences  Retardées  -50% (ttes doses) Corrélation: Éosinophiles sang. Exacerbations antérieures Pavord I, Lancet 2012; 380: 651–59 Mois // début de l’étude

32 Biological Target DciAsthma Phenotype Route of administration Phase of development Main criteria outcome Remarks IgEOmalizumab Atopic IgE 50 – 700 KUI SCIVexacerbation On the market WorldWide IL-5 Mepolizumab Reslizumab Refractory eosinophilic (>3% IS despite steroids) SC or ivIIIexacerbation new interest in specific eos patients IL-5 RBenralizumab SCII Ongoing IL-13 Lebrikizumab Tralokinumab Periostin high SC IIIFEV1s IL-9MEDI-528 II IL-17 Neutrophilic IL-4RAltrakinceptModerate - severenebulizedIIIACQnegative IL-4PascolizumabICS naive IIACQnegative IL-4 and IL- 13 Pitrakinra Eosinophilic subgroup IIIexacerbation Positive only in hypereosinophilic CCR4 Mogamulizumab ? II CCR3 GSK HypereosinophilicoralII Eosinophils in induced sputum Bourdin A, Clin Chest Med 2012, Sep;33(3):585-97.

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35 Muscles lisses Rôle pathologique dans l'asthme Fonctions ? ? Vestige ? Cox G, Eur Respir J, 2004; 24:659-63

36 Muscles lisses Rôle pathologique dans l'asthme Fonctions ? ? Vestige ?  on enlève l'appendice quand il pose problème ! Cox G, Eur Respir J, 2004; 24:659-63

37 Muscles lisses Rôles pathologique dans l'asthme Fonctions ? ? Vestige ?  on enlève l'appendice quand il pose problème ! Cox G, Eur Respir J, 2004; 24:659-63

38 Thermoplastie Radiofréquence = énergie thermique Asthme sévère ? Non contrôlé ? Traitement maximal bien conduit Wahidi, M. Am J Respir Crit Care Med Vol 185, Iss. 7, pp 709–714, Apr 1, 2012

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40 Danek CJ, J Appl Physiol, 2004; 97: 1946-53

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42 3 bronchoscopies Durée du geste : 45 à 60 mn 2-3 semaines d’intervalle 1 Lobe inf 2 Lobes sups CS 50mg 2 jours avant  5 j O 2 < 50% Fibro canal opérateur : 2mm // 5 mm Wahidi, M. Am J Respir Crit Care Med Vol 185, Iss. 7, pp 709–714, Apr 1, 2012

43 Asthma Intervention Research [AIR2] Trial Thermoplastie n=190 VRAIS Contrôles !n=98 18-65 ans VEMS > 60% N CSI :  1000 mg/j équivalent beclométhasone + B 2 LA Autres ttt possibles (incluant CS oraux si  10mg/j Suivi 12 mois Castro M, Am J Respir Crit Care Med Vol 181. pp 116–124, 2010

44 Asthma Intervention Research [AIR2] Trial Castro M, Am J Respir Crit Care Med Vol 181. pp 116–124, 2010 Exacerbations sévères Consultations non programmées Passage aux Urgences Hospitalisations

45 Thermoplastie Poursuite des essais cliniques Effets secondaires précoces J1 à J7 Toux, expectoration, dyspnée, douleurs Aggravation de l’asthme, atélectasie, pneumopathie, hémoptysie à suivre

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47  -bloquants et asthme Propranolol : pas de bronchoconstriction chez le sujet non asthmatique Chez l’asthmatique : bronchoconstriction  AAG  décès  mucus Infiltrats péribronchique et bronchiolaire de lymphocytes, neutrophiles, éosinophiles Effet possible dès la 10 ème minute Toutes voies d’administration (collyre)

48  -bloquants et asthme Mécanisme mal connu Pas d’innervation sympathique directe dans les bronches Inhibition de l’action de catécholamines circulantes ? Dégranulation de mastocytes ? Inhibition de la réponse attendues aux  2 mimétiques  contre indication classique des  -bloquants chez l’asthmatique

49  -bloquants et asthme ?  2 agonistes Controverse Tolérance  HRB  Contrôle de l’asthme  mortalité Pen R, PNAS 2009

50  -bloquants et asthme ?  2 agonistes Controverse Tolérance  HRB  Contrôle de l’asthme  mortalité Pen R, PNAS 2009

51  -bloquants et asthme ?  2 agonistes Controverse Tolérance  HRB  Contrôle de l’asthme  mortalité Cardiomyopathie hypertrophique congestive Contre indication initiale car effet inotrope – aigu Réduction de mortalité maintenant prouvée  chronique … Pen R, PNAS 2009

52  -bloquants et asthme ?  2 agonistes Controverse Tolérance  HRB  Contrôle de l’asthme  mortalité Cardiomyopathie hypertrophique congestive Contre indication initiale car effet inotrope – aigu Réduction de mortalité maintenant prouvée  chronique Patients asthmatiques vu en Cs, sous  -bloquants… Pen R, PNAS 2009

53 Nguyen, Am J Respir Cell Mol Biol 2008 Nguyen, PNAS 2009  -bloquants non cardio-sélectifs et asthme : chez le rongeur

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