Physiopathologie des maladies auto-immunes

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1 Physiopathologie des maladies auto-immunes
Facteurs de susceptibilité Mécanismes lésionnels Approches thérapeutiques

2 Plan Contexte, définition, épidémiologie
MAI : maladie du système immunitaire : arguments Quelques rappels : de la physiologie à la physiopathologie Facteurs de susceptibilité génétiques (des exemples) environnementaux (des exemples) Synthèse Mécanismes lésionnels Approches thérapeutiques : immunothérapies : mécanismes d’action, perspectives

3 Quel est le contexte ? Maladie auto-immune :
Résultat d’une rupture des mécanismes de tolérance du système immunitaire vis-à-vis de constituants de l'organisme (auto-antigènes) Conduisant (au minimum) à un dysfonctionnement, ou (au maximum) à la destruction de(des) l’organe(s) cible(s), Associé ou non, à un processus inflammatoire systémique. - Évolution chronique, par poussées (suivies de périodes de rémission). - Exceptionnellement en relation avec un agent pathogène ou toxique identifié (Rhumatisme inflammatoire aigu, encéphalites auto-immunes) - Les médicaments actuels ne peuvent, au mieux, que contrôler les poussées. Il est rare qu'ils apportent la guérison (même si progrès +++ avec les biothérapies).

4 2 grands types de maladies auto-immunes
(MAI) MAI spécifiques d’organe Diabète Thyroïdite Myasthénie Cytopénies ... Maladies auto-immunes MAI non spécifiques d’organe Polyarthrite rhumatoïde Lupus érythémateux systémique Maladie de Gougerot Sjögren Sclérodermie Dermato-polymyosite Vascularites... Souvent atteintes de la peau les articulations les reins les vaisseaux La physiopathologie n’est certainement pas la même !

5 Quelle fréquence ? Troisième cause de morbidité dans les pays développés, avec une prévalence de 6 à 7 % dans la population générale (augmente avec la population vieillissante). Variable en fonction de la pathologie à laquelle on s’intéresse Quelques exemples Dysthyroïdies auto-immunes 1% chez la femme (sex ratio (F/H) : 5 à 10) Diabète : 4 0/00 Polyarthrite rhumatoïde : 0,5 à 1% Lupus érythémateux systémique : 0,1 à 0,5 % (chez la femme)

6 Maladie auto-immune : maladie impliquant les effecteurs du système immunitaire : Arguments
Histologiques: Infiltration des tissus par des cellules mononucléées Association étroite entre lésion et inflammation Biologiques: Présence dans de marqueurs biologiques traduisant l’activation des cellules de l’immunité (sang, LCR...) Génétiques: + de 100 variants génétiques associés à la susceptibilité des MAI : nombreux variants impactant le fonctionnement de la réponse immunitaire Modèles animaux La manipulation du système immunitaire des animaux reproduit (±) la maladie. Transfert de la maladie par les effecteurs du système immunitaire Thérapeutiques: Effets bénéfiques des corticoïdes en traitement des poussées Effets bénéfiques des immunosuppresseurs et immunomodulateurs en traitements de fond liquide cérébro-spinal Maladie neurodégénérative où inflammation = épiphénomène ?

7 Connaître la physiologie pour comprendre la pathologie
Quelques rappels Repositionner les effecteurs : différents types d’immunité ; différents types de réponses Plusieurs stratégies de défenses adaptées aux différents types d’agresseurs Mécanismes de contrôle du système immunitaire (adaptatif) ?

8 Un système immunitaire : différents types d’immunité ; différents types de réponses
Pour rappel « Effet de barrière » Surveillance de la qualité des tissus « Trophicité » Réaction inflammatoire Réponse immédiate Immunité innée Réponse « permanente » Immunité naturelle Alerte générale Cellules « sentinelles » - Système du Complément - Protéines de l’inflammation - Peptides antimicrobiens Orientation Renforcement - Cellules dendritiques - Macrophages - Polynucléaires Cellules épithéliales / endothéliales - NK - LT « gamma delta » (gd) - ILCs … Efficacité +++ Immunité adaptative Réponse retardée Mémoire - Lymphocytes T - Lymphocytes B

9 Un système immunitaire : plusieurs stratégies de défenses adaptées aux différents types d’agresseurs
Pour rappel Grands parasites Type 2 (Th2) « Enkystement » - Réponse Ac - Fibrose Pathogènes intestinaux (Bactéries, levures) Type 3 (Th17) « Inflammatoire » Pathogènes intracellulaires (virus) Type 1 (Th1) Cytotoxicité Contrôle Cellules régulatrices LT, LB, C. Dendritiques ...

10 Comment contrôler le système immunitaire (adaptatif) ?
Pour rappel Comment contrôler le système immunitaire (adaptatif) ? On l’éduque pour lui apprendre ce qu’il doit tolérer On l’instruit de ce qu’il doit rejeter (et comment !) Le temps d’une réponse immunitaire (efficace) est compté ! On entretient la tolérance...

11 On l’éduque ! Pour rappel Self reactivity in B cells Thymus
Récepteurs hypervariables générés par le hasard de recombinaison de gènes = Risque d’autoréactivité Self reactivity in B cells Thymus (LT) (présentation d’antigènes) Mort par apoptose des cellules autoréactives

12 On l’instruit de ce qu’il doit rejeter !
(et comment il doit le faire !) Bactéries, champignons Th17 Pour rappel W N E S NE NW SE SW Parasites Th2 LT Cellule dendritique Pathogènes intracellulaires Tolérance Treg Th1 Le dialogue cellulaire entre les effecteurs de l’immunité innée et de l’immunité adaptative oriente et façonne la réponse du système immunitaire

13 On entretient la tolérance
Sylvain Dubucquoi, Institut d'Immunologie On entretient la tolérance Pour rappel Macrophages, cellules dendritiques... “Don’t eat me” signals Phagocytose Cellule normale “Find me” signals “Keep calm” signals Cytokines anti-inflammatoires “Facteur” temps +++ Cellule en apoptose Complément : C1Q, MBL… IgM Pentraxine 3 (CRP) … Tolérance These events associated with both the disappearance of membrane molecules and the neo-expression of some ones. Thus the expression of molecules like CD200, CD31 and CD47 is reduced, leading to the disappearance of “don’t eat me signals”. Whereas intracellular phospholipids like phosphatidylserine are expressed onto the membrane and secreted into the intravascular space. This signal allows phagocytic cells to find dying cell and to phagocyte it. The elimination of apoptotic cell is completed with the adsorption of soluble molecules. Part of them are pivotal effectors of the inflammatory response, like complement protein (C1Q, MBL), C Reactiv protein... These signals constitue some “eat me signals”. The phagocytosis by professional –or not- cells is also associated with the expression of specific receptors on them. You will appreciate that some of these receptors, like CD14, expressed on macrophages are implicated in the generation of inflammation in a context of danger. However, when these events are strictly controlled, dangerous components from the inside of cells are rapidly cleared and the exposed signals generate an environment favouring the tolerance towards the exposed antigens, with an anti-inflammatory profile production. Finally a very important element of control is the chronology of the events, that is the duration of the events. “Eat me” signals Objectifs : Ne pas libérer des composants intracytoplasmiques, toxiques = « alarmines » (Ac urique, HMGB1, HSP…) « Exprimés » ou « adsorbés » “SAMPs” « Self Associated motif Patterns » Élimination « physiologique » + Tolérance Élimination physiologique des cellules en apoptose Une séquence hiérarchisée de signaux Master 1 ; Année

14 La « protection naturelle » des cellules

15 Conditions de tolérance et d’immunogénicité
Immunité

16 Sylvain Dubucquoi, Institut d'Immunologie
Apoptose et inflammation : Relation avec la pathologie Pour rappel Phagocytose Perturbation des mécanismes de « perception » Excès Keep calm ! Cytokines pro-inflammatoires Défaut (interférence) des processus de clairance NLRs RAGE TLRs Now, let’s imagine that these evens are no more controlled, because of excess of dying cells, defects or interference among the soluble factors or the receptors expressed on phagocytic cells. Moreover, an environmental event could act as a trigger effect. Well, you will observe the release of DAMPS and the down regulation of “keep calm signals”. Proinflammatory cytokines are produced through the stimulation of the inflammasome, TLR and Receptor for Advanced Glycation End Product. Inflammation process is initiate. Accumulation Nécrose = DANGER ! Caspase 1 La réponse passe par l’ « Inflammasome » DAMPs « Alarmine » « Damage Associated Motif Patterns » Master 1 ; Année

17 Maladies auto- immunes
Allergie Physiologie (tout rendre dans l’ordre) Pathologies Réponse Efficace Appropriée Rapide Contrôlée Réponse Inefficace Chronique Inappropriée Non contrôlée

18 Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes

19 Envt Des facteurs de susceptibilité (ou prédisposition) Pathologie
Génétiques Défaut de régulation de la réponse immunitaire Agression chronique de l’organe cible / Défaut d’élimination de cellules en apoptose Pathologie auto-immune Dépôt «passif » de médiateurs activés du système immunitaire dans l’organe (articulations, reins, peau…) Réponse (périphérique) excessive du système immunitaire adaptatif Anomalies de présentation de l’antigène Défaut d’éducation centrale du système immunitaire adaptatif Envt Physiologie

20 Facteurs de susceptibilité génétiques

21 « Hérédité » de la SEP O’Gorman C, et al. Neuroepidemiology, 2013

22 Facteurs de prédisposition
Maladies auto-immunes : Facteurs de prédisposition Quels gènes? des exemples

23 Défaut d’éducation centrale
Anomalies monogéniques : 2 exemples en auto-immunité Défaut d’éducation centrale AIRE AIRE Facteur de transcription Expression au sein des cellules épithéliales thymiques (notamment) Conduit à l’expression (intrathymique = ectopique) d’auto-antigènes Étape essentielle de la sélection négative des LT Déficit = APS 1 (APECED) Poly-endocrinopathie auto-immune (Hypoparathyroïdie, Insuffisance surrénale…) Candidose cutanéo muqueuse Cas exceptionnels FAS - FAS ligand Souris MRL lpr/lpr : modèle murin de LES Chez l’homme : Autoimmune LymphoProliferative Syndrome (ALPS) : (lymphadénopathies, splénomégalie et cytopénies auto-immunes : (Syndrome de Canale-Smith)) Défaut d’apoptose induit par FAS s’accompagnant d’une dérégulation de l’homéostasie lymphocytaire (mutation des gènes TNFRSF6, FAS ligand et caspase-8 and caspase-10). Augmentation de la population T TcRab+ CD4- CD8- Chez la souris : mutation lpr : pénétrance variable des manifestations auto-immunes - rôle du CD72c FAS Il en existe d’autres (anomalie FoxP3: IPEX syndrome)

24 D’autres gènes sont impliqués !
Amélioration des outils d’analyse : analyse pangénomique (GWAS) Lesquels ?

25 Anomalie de présentation de l’antigène ? Rôle du HLA
Présentation d’épitopes citrullinés ? Association HLA et maladies auto-immunes : Polyarthrite rhumatoïde : HLADR1 / DR4 SEP : HLA DR2 (DRB*1501 pour être précis) Spondylarthrite ankylosante : HLA B27 Maladie cœliaque : HLA DQ2/ DQ8 ... Présentation d’épitopes désaminés ? Beaucoup de gènes de régulation de la réponse immunitaire dans la région…

26 Genome Wide Association Study (G.W.A.S.) : rationnel
Une part importante des facteurs de risque de la composante génétique repose sur des allèles de susceptibilité dont la fréquence est importante dans la population générale (2) Additionnés aux facteurs de risque liés aux allèles HLA, la sommation de 20 à 100 allèles de susceptibilité (OR ~1.2/1.5) peut suffire à rendre compte du risque génétique associé aux MAI (expliquant globalement 1/3 du risque génétique) Gènes de « régulateurs » de la réponse immunitaire

27 S’il existe une part de susceptibilité génétique aux MAI :
de nombreux gènes sont impliqués Il s’agit de maladies polygéniques ! Du gène à la fonction…2 exemples

28 Dans la SEP

29 Dans le lupus Cellule en apoptose ↑ production interféron alpha
Présentation d’antigènes « cryptiques » Stimulation des effecteurs de l’immunité Orientation du profil de synthèse de cytokines Signaux de danger ↑ production interféron alpha (« Interferon-a signature ») Formation d’immuns complexes Cellule dendritique plasmacytoïde Dépôt dans les tissus Facteurs de susceptibilité génétique associés au lupus : Interferon Responsive Elements (IRF) : IRF 5/7/8 Polymorphisme promoteurs / ↑ production interféron alpha Association avec production d’auto-anticorps Osteopontin (OPN) (gène = spp1) – relation avec TRAP Interaction TLR - MyD88 / production IFN-a IFH1 / STING (DNA Sensing pathway) STAT4 (production d’IFN-a, d’IL-12, IL-23) Immunogenetics of systemic lupus erythematosus: A comprehensive review Yogita Ghodke-Puranik, Timothy B. Niewold Journal of Autoimmunity 64 (2015) IFIH1 is an innate immune receptor located in the cytosol which senses dsRNA and promotes IRF3 and 7 phosphorylation, activating transcription of antiviral genes and type I IFN production, TRAP : It has been identified that loss-of-function mutations in the ACP5 gene are causal of the disease resulting in elevated serum IFN activity and an IFN signature in SPENCD patients, and [102,103]. TRAP is expressed in bone and in immune cells, including osteoclasts and dendritic cells. Since OPN is a recognized substrate for osteoclast-derived TRAP and is dephosphorylated by TRAP [104], it is possible that in the absence of TRAP in pDC, OPN would remain phosphorylated and persistently activate IFN-a via TLR9/MyD88 [103].

30 Th2 - Réponse Ac - Fibrose Th17 - Inflammatoire Th1 - Cytotoxicité 30

31 « Auto-immunome » De nombreux gènes de susceptibilité
aux maladies auto-immunes « Auto-immunome » RA MS Pso T1D Crohn Certains d’entre eux (les mêmes !) confèrent une susceptibilité à différentes maladies auto-immunes

32 « Subnetwork » OR faibles [1,2 – 1,5]

33 Facteurs de prédisposition
Maladies auto-immunes : Facteurs de prédisposition …environnementaux des exemples pour la SEP (mais transposables à d’autres maladies auto-immunes…)

34 Crohn, PR… et tant d’autres !
Infection symptomatique (enfance) x 2 le risque  Ac anti-EBNA-1 : précède les symptômes  lésions actives MRI Réactivité croisée entre MBP – EBV (DR2) LB infecté par EBV = « trojan » cells ? - Infectent le SNC - Source de facteurs de survie pour les LT autoréactifs Données controversées pas d ’évidence d’infection active infection latente des cellules B mémoire (infiltration « bystander ») Environnement SEP - Toxicité (neuronale) - Effet potentialisateur d’autres facteurs de prédisposition (EBV, DR2) - Perturbation de la régulation de la réponse immunitaire Virus et MAI EBV dans la SEP ? Crohn, PR… et tant d’autres !

35 Niveau d’ensoleillement, taux sériques de vitamine D
et prévalence de SEP Environnement  Th17 Niveau d’ensoleillement Prévalence de la SEP pour habts  Treg (Th2) D’après Pierrot-Deseilligny C, Souberbielle JC. Brain

36 Th17 Microbiote (« dysbiose ») Environnement Tabac ATB/Vaccins
Hygiène Obésité  vitamine D Activité pro-inflammatoire des adipokines, des leptines  T reg Polluants Microbiote (« dysbiose ») Th17 Stress ? Hormones Alimentation Régime hyper sodé

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38 Poids respectifs des facteurs de susceptibilité
génétiques et environnementaux (estimation) 30% 70%

39 Prenons le temps de faire le point

40 Envt Génétiques Facteurs de prédisposition
Système immunitaire Génétiques Activer le système immunitaire adaptatif vis-à-vis d’un organe cible spécifique (et pas d’un autre…) (système HLA ??) Facteurs de prédisposition Conférer au système immunitaire un profil « agressif » (pro-inflammatoire)  Pathogène UV/ vit D Envt Tabac Métabolique Sel Microbiote

41 Inflammation Les auto-immunes ne sont elles « que » des maladies liées à un système immunitaire intrinsèquement « trop agressif » ?

42 Non, ce peut être aussi lié à un défaut des mécanismes régulateurs !
Viglietta - ‎2004 Réponse non contrôlée Polymorphisme de CTLA-4, PNTP-22 Polymorphisme des FcgR Rôle des LB ? (LB reg)

43 Récepteurs inhibiteurs : rôle des Fcg récepteurs
(+) (-) Polymorphisme génétique ? Facteurs de risque de développement de maladies auto-immunes Meilleure résistance aux agents pathogènes ?

44 L’organe cible est il une victime innocente
L’organe cible est il une victime innocente ? (est il sain alors qu’il est la cible du système immunitaire ?) (les maladies auto-immunes ne sont elles que des maladies du système immunitaire ?) 1 Infection ↔ mimétisme entre molécules du pathogène et cellules de l’hôte (« mimétisme moléculaire ») Souffrance cellulaire chronique ↔ réponse immunitaire inefficace pour assurer la clairance du processus agressif 2 Risques de développer une maladie auto-immune Expression de nouveaux épitopes (= « néo-épitopes », ou « épitopes cryptiques ») dans un contexte inflammatoire Défaut de clairance ou excès de(s) cellules en apoptose 4 3

45 Si on fait à nouveau le point

46 Envt Génétiques Facteurs de prédisposition Système immunitaire
Activer le système immunitaire adaptatif vis-à-vis d’un organe cible spécifique (et pas d’un autre…) (système HLA ??) Conférer au système immunitaire un profil « agressif » (pro-inflammatoire)  Facteurs de prédisposition Absence/ anomalie de régulation de la réponse immunitaire Inefficacité de la réponse immunitaire Agresser l’organe cible (« sensibiliser ») Pathogène UV/ vit D Envt Défaut de réparation de l’organe cible Tabac Organe Métabolique Sel Microbiote

47 Gènes et environnement : intrication des facteurs de susceptibilité :
Source de complexité !!

48 Sain Malade Forme clinique 1 Forme clinique 2

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50 Si on résume

51 Maladie auto-immune : les acteurs
Lequel a commencé ? Adaptatif Système immunitaire Organe cible Inné 2 théories s’affrontent : « Outside in » / « Inside out » Quelle part respective ?

52 Mécanismes lésionnels (hors auto-immunité)
dynamique d’évolution générale : quelques rappels Activation des effecteurs de l’immunité innée (locaux) Recrutement et activation des effecteurs de l’immunité adaptative Souffrance tissulaire « Agresseur » Intervention (« curage ») Si intervention précoce et efficace : le processus reste limité Augmentation des lésions (« passage au large ») = Gage d’efficacité Cicatrisation Restauration fonctionnelle (compensation)

53 Mécanismes lésionnels liés à une maladie auto-immune (1)
Activation des effecteurs de l’immunité innée (locaux) Activation et recrutement des effecteurs de l’immunité adaptative Souffrance tissulaire Mimétisme moléculaire ? Activation « bystander » ? Domiciliation inappropriée ? Agresseur Agression d’un tissu sain Expansion centrifuge (Augmentation des) Lésions Cicatrisation Fibrose réactionnelle Hypothèse 1 (« Outside – In ») Restauration fonctionnelle (compensation)

54 Mécanismes lésionnels liés à une maladie auto-immune (2)
Recrutement et activation des effecteurs de l’immunité adaptative Activation des effecteurs de l’immunité innée (locaux) Souffrance tissulaire a minima Agresseur ??? Agression d’un tissu apparemment sain Réponse inefficace (Augmentation des) Lésions Expansion centrifuge Réponse chronique Cicatrisation Réponse surdimensionnée Fibrose réactionnelle Hypothèse 2 (« Inside – Out ») Restauration fonctionnelle (compensation)

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56 Comment expliquer l’apparition des maladies auto-immunes ?
4 éléments ! Infection, toxiques médicaments, UV... Gènes, environnementaux Facteurs de prédisposition Mécanismes initiateurs Mécanismes lésionnels Accumulation Signes cliniques …Temps

57 Th2 Th1 Tolérance Maladies auto-immunes et profils de cytokines Th17
PR, Crohn, SEP... Maladies auto-immunes et profils de cytokines Maladies inflammatoires chroniques Th17 Connectivites (lupus, Sclérodermie) Souffrance cellulaire Il n’existe pas un unique profil de cytokines associé aux MAI (variable dans le temps) Th2 LT Diabète... Cellule dendritique Th1 Tolérance Treg

58 Processus lésionnels …Temps 1 LB LT CD8 Fibrose Altération tissulaire
Défaut de régulation Altération tissulaire chronique Follicules lymphoïdes ectopiques 1 Mastocyte Microbiote Cytokines pro-inflammatoires LB Déficit énergétique Infection Infiltration tissulaire Mimétisme moléculaire Trouble de la perméabilité vasculaire Hypoxie Fibrose Activation Activation des cellules de l’immunité innée Souffrance tissulaire chronique Cytotoxicité dépendante d’Ac (activation du complément) Th17 LT CD4 IL-6 TGF-b IL-23 Cytotoxicité cellulaire Perturbation des fonctions mitochondriales Prédisposition génétique HLA CTLA-4 PNPT22 IL-7Ra … Monocytes macrophages Toxicité métabolique Facteurs environnementaux Cellule dendritique Dérivés réactifs de l’oxygène et du nitrogène Métalloprotéases LT CD8 Carence Vit D Tabac Obésité … Périphérie Phase I Lésion initiale 2e vague de recrutement cellulaire et amplification du processus lésionnel Lésion secondaire (expansion indépendante du processus auto-immun) Activation du système immunitaire

59 ...et les lymphocytes B ? si on n’a pas le temps

60 Nombreuses pathologies - Thyroïdopathies - Myasthénie
Neutralisation Nombreuses pathologies - Thyroïdopathies - Myasthénie - AIRE et Ac anti- cytokines… JEM vol. 207 no Différents types d’Ac « Binding » « Blocking » « Stimulating »

61 Induction d’apoptose Apoptose
Interaction des IgG de malades avec les cellules de Purkinje induction de l’expression des Caspases au niveau cellulaire Perte de l’intégrité membranaire des cellules Comarquage

62 Auto-Ac LED Par activation du complément Hahn BH N Engl J Med 1998

63 Ac et interactions cellulaires : rôle des Fcg récepteurs
Clairance des ICCs Impact du polymorphisme des Fcg récepteurs ?

64 Impact de la glycosylation des anticorps ?

65 LB : fonctions multiples
Souris MRL/lpr = modèle murin du lupus érythémateux systémique Absence de LB Présence de LB incapables de sécréter des Ac pas seulement production d’Ac Souris MRL/lpr : Déficiente en Fas Chan et al. J Exp Med 1999

66 LB : cellules aux fonctions multiples
Dr Thomas GUERRIER LB : cellules aux fonctions multiples Modulation de la réponse T : par la présentation de l’antigène Polarisation de la réponse par la production de cytokines Be1 : LB effecteur de type 1 Adapté de Jonathan C. W. Edwards et al. Nat Rev Immunol 2006 Be2 : LB effecteur de type 2 Adapté de Frances E Lund et al. Nat Rev Immunol 2010 Institut d'Immunologie - Université de Lille

67 Immunisation contre protéine (ou peptides) dérivée de la myéline
Injection de MOG + adjuvants Souris C57Black6 MOG p35-55 rmMOG rhMOG rôle +++ des LT rôle ++ des LB Rôle mineur de la sécrétion d’auto-Ac Molnarfi N et al. J Exp Med 2013

68 Rôle important de la fonction de présentation d’Ag
Rôle important de la fonction de sécrétion de cytokines Molnarfi N et al. J Exp Med 2013

69 Dualité fonctionnelle des LB selon le stade de la maladie
14 Contrôle Déplétion en LB par Ac anti-CD20 Lors de la progression : rôle pathogène Dualité fonctionnelle des LB selon le stade de la maladie Lors de l’induction : rôle régulateur -7 Production d’IL-10 et d’IL-35 par plasmablastes/plasmocytes Matsushita T et al. J. Clin. Invest. 2008

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71 Approches thérapeutiques : exemples et réflexions pour la SEP

72 Blocage des acteurs moléculaires pro-inflammatoires
Favoriser la récupération fonctionnelle Agir sur les facteurs de prédisposition ou initiateurs Bloquer la progression des lésions Élimination physique des cellules Blocage de la domiciliation Promotion de la régulation Blocage des acteurs moléculaires pro-inflammatoires Impacts thérapeutiques Impacts thérapeutiques

73 Stratégies thérapeutiques
Élimination physique des cellules immunitaires (1) : globale Th17 Microglie LT naïfs Précurseur Corticoïdes Immunosuppresseurs Greffe de moelle osseuse Th1 Cellule dendritique LB Précurseur LB immature

74 Stratégies thérapeutiques
Élimination physique des cellules immunitaires (2) : ciblée - (Relative) préservation des précurseurs - Toxicité moindre (±) Anti-CD52 LB Th17 (Sur tous les LB, LT, monocytes) LT naïfs Précurseur Th1 Th17 LB Th1 LB naïfs Anti-B Anti-CD20 … Anti-CD25 (sur les cellules activées)

75 Stratégies thérapeutiques
Bloquer la domiciliation des cellules du système immunitaire Ac anti- VLA-4 FTY 720

76 Stratégies thérapeutiques
Moduler la réponse immunitaire (freiner l’inflammation / amplifier la régulation) Th17 TNF-a Treg induits IL-17 IFN-g LT Th1 Anti-cytokines ? Tr1 Fumarate ? IL-23 IL-6 IFN-b GM-CSF IL-12 IL-10 Teriflunomide GA Anti-CD25 Anti-CD25 Bloquer

77 Stratégies thérapeutiques
Élimination physique… avec modulation immunitaire (1) Anti-B Anti-CD20 Régulateurs Pro-inflammatoires Très immatures Immatures Matures naïves Plasmablastes/ plasmocytes Matures éduquées

78 Stratégies thérapeutiques
Élimination physique… avec modulation immunitaire (2) Notion de « Reset » du système immunitaire Suppression de cellules autoréactives (« re » formatage du répertoire) + Repeuplement par des cellules immatures aux propriétés « régulatrices » (propriétés transitoires ?) Anti-B Anti-CD20 Très immatures Plasmablastes/ plasmocytes

79 Stratégies thérapeutiques
Élimination physique… avec modulation immunitaire (3) Précautions ! Ce qui « marche » avec une biothérapie ne fonctionne pas nécessairement avec une autre… Très immatures Plasmablastes/ plasmocytes Anti-B Atacicept

80 Stratégies thérapeutiques
Perspectives à court et moyen termes (1) Transplantation Autres maladies auto-immunes Hémopathies malignes IL-17 Th1 TNF-a IFN-g Th17 Treg induits LT Tr1 LB/LT régulateurs IL-23 « Sources d’inspiration » IL-6 GM-CSF IL-12 IL-10 Cellules souches mésenchymateuses Tyrosines kinases inhibiteurs

81 Stratégies thérapeutiques
Perspectives à court et moyen termes (2) Bloquer le processus lésionnel - Empêcher la propagation Neuroprotection Réverser le processus lésionnel - Favoriser la récupération fonctionnelle - Limiter la dégénérescence neuronale - Limiter la gliose

82 Stratégies thérapeutiques
Perspectives à long terme : agir sur les facteurs de prédisposition SNC « Pathogène » Ensoleillement / Vit D Quand ? ? « Facile » Système immunitaire Tabac Métabolique Microbiote Sel