Virus et pathologies Maladies chroniques et/ou aig ü es (de bénignes à mortelles) CANCERS : HTLV, EBV, Papillomavirus, HBV, HCV, Herpès, JC... IMMUNODEFICIENCE.

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1 Virus et pathologies Maladies chroniques et/ou aig ü es (de bénignes à mortelles) CANCERS : HTLV, EBV, Papillomavirus, HBV, HCV, Herpès, JC... IMMUNODEFICIENCE : HIV HEPATITES : HBV, HCV, HAV, HDV... FIEVRES HEMORAGIQUES : Ebola, Marburg,.. MALADIES DU SNC : Rage, poliomyélite, maladies dégénératives INFECTIONS DIGESTIVES : Entérovirus.... INFECTIONS RESPIRATOIRES : Influenza, Rhinovirus, Para-influenza MALADIES DE L’ENFANCE : Rougeole, Rubéole, Oreillons/Varicelle... MALADIES EMERGENTES…..

2 Quelques éléments historiques… Virus ou venin 1857 : (Pasteur), vaccination contre la rage 1870 - 1898 : (Mayer), virus mosaïque du tabac agents filtrants pathologies virales animales – fièvre aphteuse –myxomatose 1911 : (Rous), étiologie virale d’un sarcome aviaire 1941 : structure radio-cristallographique du VMT 1953 : (postulats de Lwoff) composition des virus 1960 - 80 : Culture in vitro progrès du génie génétique (réverse transcriptase), les oncogènes, la PCR… Vaccination variolique, poliomyélite, rougeole, hépatite… 1980-83 : SIDA 1980-1990 : HCV 2000 - 2010 SRAS, chikungunya, grippe aviaire, H5N1, Polyome…

3 DEFINITION, ORGANISATION, STRUCTURE

4 Qu’est-ce qu’un virus ? Assemblage moléculaire assurant le transport d’un acide nucléique (information génétique), avec phase de multiplication à l’identique par parasitisme de cellules pro et eucaryotes Postulats de Lwoff Le virus ne contient qu’un seul type d’acide nucléique le virus ne se reproduit qu’à partir de son seul acide nucléique le virus est incapable de croître et de subir des divisions binaires le virus ne contient aucune information génétique concernant les enzymes du métabolisme intermédiaire le virus est un parasite strict utilisant les structures de la cellule hôte

5 Qu’est-ce qu’un virus ? Organisation générale Taille de qq dizaines de nM (picornavirus) à qq centaines (poxvirus) La taille des plus petites bactéries est de qq centaines de nM Enveloppe ou péplos (+/-) Génome (ADN ou ARN) Capside et Nucléocapside capsomères enzymes Glycoprotéines d’enveloppe (gp)

6 Génome viral: ensemble des gènes viraux Gène 1Gène 2Gène X PROTEINES VIRALES GENOME VIRAL : ADN ou ARN ARN MESSAGERS VIRAUX Compaction de l’information génétique, ou les multiples façons de produire des protéines à partir de séquences compactées

7 DIVERSITE DU MONDE VIRAL Forme, taille relative des virus: entre parenthèse, bases du génome viral : kilobases (kb) DNA ou RNA simple brin, (ss, single-stranded) ou kilopaires de bases (kpb) DNA ou RNA double brin, (ds, double-stranded). On voit que la taille des génomes (donc le nombre de gène) est bien plus diverse pour les virus à DNA (de 3,2 kpb = 5 gènes seulement pour le virus de l'hépatite B à 375 kpb soit plus de 200 gènes pour certains poxvirus) que pour les virus à RNA (de 7 kb pour les picornavirus à 30 kb au maximum pour les coronavirus). Asfarviridae Polyomaviridae Papillomaviridae Circoviridae Birnaviridae Bornaviridae Deltavirus Arteriviridae HEV like Nodaviridae D'après Jawetz et Melnick Virus à ADN Virus à ARN

8 Classer les virus, les nommer Composition du génome : ADN ou ARN Nature du génome ADN sb, db ARN avec stade ADN ARN db ARN sb négatif ARN sb Morphologie de la nucléocapside Ovoide Icosahèdre Hélicoïdale Sphérique… Présence d’une enveloppe Morphologie du virion Structure du génome Taille, linéaire, circulaire… hôte Famille PICORNAVIRIDAE Genre Aphtovirus Cardiovirus Entérovirus Erbovirus Hepatovirus Kobuvirus Rhinovirus Teschovirus Especes pour les entérovirus poliovirus 1, 2, 3 coxsackievirus A1-A22, B1-B5 echovirus…. Sérotypes, génotypes

9 Virus diversité, morphologie Hépatite B Variole

10 Virus diversité, morphologie Virus enveloppés : Influenza (Grippe)

11 Virus diversité, morphologie Virus nus : adénovirus

12 Virus diversité, morphologie

13 bactériophage Virus filamenteux : Ebola

14 Classification

15 MULTIPLICATION DES VIRUS

16 Le virus parasite de la cellule Le cycle de multiplication virale : du virion au virion en passant par la cellule….. Parasitisme strict - pas d’enzymes du métabolisme Cycle lytique, cycle tempéré, latence Amplifier le nombre de génomes Expression des gènes viraux Transcripton (ARN), traduction GENOME VIRAL Amplification du Nombre de génomes Réplication PROTEINES VIRALES

17 Le cycle de réplication : principales étapes 1) entrée 2) décapsidation 3) réplication 4) expression 5) production

18 Entrée : fixation de la particule virale Fixation obligatoire avant de pénétrer dans la cellule Circulation des fluides, mouvements cellulaires... Interactions faibles (heparan sulfate, motifs glycosylés) Interaction forte et spécifique Entrée dans la cellule virus cellule récepteur cellulaire protéine virale responsable de l’attachement: glycoprotéines d’enveloppe, capsomères… Adhésion, tropisme cellulaire: Adénovirus : intégrines Herpes simplex : CD35 Epstein-Barr : CD21 HIV : CD4 Influenza A : acide sialique Rotavirus : gangliosides

19 Entrée : mécanismes d’entrée 1° Formation d’un pore (transfert du matériel génétique / picornavirus) 2° Fusion (virus enveloppés) 3° Endocytose (virus nus et enveloppés) récepteur cytosol ARN viral 1° formation d’un pore

20 Entrée par fusion Attachement (protéines virales de surface/récepteurs cellulaires) Fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule attachementchangement conformationnel récepteur corécepteur rapprochement et fusion pénétration

21 Entrée par endocytose attachement invagination endocytose et acidification libération de la nucléocapside (fusion)

22 Expression des gènes viraux Gène 1Gène 2Gène X PROTEINES VIRALES GENOME VIRAL : ADN ou ARN ARN MESSAGERS VIRAUX Compaction de l’information génétique, ou les multiples façons de produire des protéines à partir de séquences compactées

23 Expression des gènes viraux ARNm protéines génome Transcription Traduction Réplication - enzymes - structure - régulatrices Polymérases, Protéases NOUVEAUX VIRIONS CELLULE

24 Cas des virus à ARN ARN génomique parental ARN polymérase ARN dépendante T/U::A G:::C nouveaux génomes intermédiaires de réplication (ARN db) ARN à polarité positive : traduction directe ARN à polarité négative : synthèse des brins + obligatoire Rétrovirus: stade ARN et stade ADN

25 Stratégies de multiplication des virus à ADN ARNm protéines régulatrices génome régulation PHASE PRECOCE - LATENCE interférences avec la cellule enzymes virales protéines de structure encapsidation production de nouveaux virions PHASE TARDIVE - PRODUCTIVE multiplication des génomes ADN

26 Décapsidation : rendre le génome viral accessible Cas des virus à ARN Brin positif : traduction directe par les ribosomes ou réverse transcription (rétrovirus) Brin négatif : copie du génome par une polymérase (ARN polymérase ARN dépendante) Cas des virus à ADN Dans la majorité des cas la décapsidation est couplée avec un mécanisme de transport qui véhicule le génome ADN vers le noyau de la cellule 5’ 3’ polymérase ribosome 5’ ’ 3’

27 Formation des nouveaux virions: encapsidation Comment le génome viral est reconnu par les protéines virales et coordonne l’assemblage ? rôle du signal d ’ encapsidation Signal d’encapsidation capsomères 1) reconnaissance du génome viral2) encapsidation 3) formation de la nucléocapside

28 Production et libération de nouveaux virions A) Cycle lytique B) Cycle tempéré - bourgeonnement

29 NOTIONS DE PHYSIOPATHOLOGIE VIRALE

30 Différents types d’infections Infections aig ü es InfectionsInfections Infections latenteschroniquestransformantes Disparition du virus HSV 1,2VHB de l’organisme VZVVHC ParvovirusCMVVHD RotavirusEBVHIV GrippePapillomavirus HAV RSV…

31 Différents types d’infections aig ü es Infections aig ü e localis é es : le virus se multiplie au niveau de la porte d'entrée du virus dans l'organisme et s'y cantonne. Porte d'entrée et organe cible (= organe dont l'infection donne les signes cliniques de la maladie) sont confondus, d'où une incubation courte, de l'ordre de deux jours. L'exemple en est la grippe. Infections aig ü es g é n é ralis é es : après infection et multiplication du virus au niveau de la porte d'entrée, l'infection gagne les organes cibles situés à distance, d'où l'existence d'un trajet par voie sanguine, lymphatique ou neuronale selon les virus, avec une incubation nécessairement longue, de l'ordre de deux semaines : la poliomyélite Une autre distinction essentielle oppose infections aig ü es ASYMPTOMATIQUES et infection aig ü es CLINIQUEMENT MANIFESTES.

32 Pénétration du virus dans l’organisme Peau, épiderme : structure kératinisée protégée par des cellules mortes érosion, blessure, morsure, piq û re insectes, aiguille…transfusions, actes invasifs… Les muqueuses : cellules vivantes barrières moins efficaces Mucus, pH extrêmes, enzymes protéolytiques, tapis ciliaires

33 Stabilité et propagation des virus ENVELOPPE ET TRANSMISSION DES VIRUS* Virus à péplos Virus sans péplos -Stabilité dans l'environnement0+ -Elimination dans les selles---/++ -Elimination dans la gorge++ -Contamination interhumaine directe, respiratoire ou salivaire++ -Contamination interhumaine indirecte, fécale-orale0+ -Température de stockage de longue durée des prélèvements -80°C-20°C suffit -Inactivation par l'éther+0 (* d’après JM. HURAUX, La Pitié Salpétrière, cas principaux ) Illustrations : Grippe (péplos) infections hivernales par aérosols rapprochés - pas de virus dans l’environnement Entérovirus (nus, polio,HAV) : transmissions oro-fécales

34 Modes de transmission des virus D

35 Les moyens de défense Défense innée non spécifique : première ligne dès le franchissement de la muqueuse Des cytokines : interférons  et des cytokines Natural killer (NK) Protection physique et mécanique Macrophage et cellules dendritiques (maturation des antigènes) Défense immune spécifique : 2 actions synergiques Anticorps : immunité humorale - anticorps bloquants Virus circulants - cellules infectées (complément) Cellules immunes : lymphocytes cytotoxiques (CD8) auxiliaires (CD4) Destruction des cellules infectées exprimant des antigènes viraux

36 Réponse immune spécifique antivirale

37 Des animaux vers l’homme...puis de l’homme vers l’homme Tuberculose, rougeole, variole : bétail Grippe : canard, porc… Importance de la présence des animaux domestiques et de l’élevage groupé Importance de la densité de population, voyages, modes de contamination L’éradication d’un virus qui possède un réservoir autre que l’homme semble impossible La variole : pas de réservoir naturel Fièvre jaune : impossible Est-il vraiment possible d ’éradiquer un virus (stock de laboratoires et approches militaires ?)

38 Maladies infectieuses et colonisation... Nouveau monde : les européens introduisent de nouvelles maladies (variole, rougeole) extermination des populations amerindiennes en moins de 50 ans Afrique : pas ou peu de colonisation avant le XIX ème, sensibilité des colons aux infections (fièvre jaune, paludisme…). Au XXI ème, il n’existe pratiquement plus d’amerindiens alors que l ’Afrique connaît la démographie la plus forte.

39 VARIABILITE GENETIQUE DES VIRUS

40 Variabilité génétique des virus : variations mineures les mutations U polymérase brin parental mauvais appariement U UGCCAU AGCCUA U UAUA UGCCAU AGCCUA UGCCAU AGCCUA Corrections des erreurs (eucaryotes)

41 Conséquences de la variabilité génétique: (1/5) séquence correcte: AUG…………UUUAUAGAUAGC…..UAA met………….. phe- ile - asp - ser…..stop séquence mutée: AUG…………UUUAAAGAUAGC…..UAA met………….. phe- lys - asp - ser…..stop Ô nouvel épitope sur la protéine virale

42 primo-infection infection gp d’enveloppe récepteur viral Conséquences de la variabilité génétique: (3/5) individus immunisés

43 Conséquences de la variabilité génétique: (4/5) infection mutation

44 30 % 7% 50% 5% 10% NOUVEAU MEDICAMENT en quelques jours…. 8O% en quelques semaines…. Conséquences de la variabilité génétique: (5/5) Les quasiespèces... SELECTION DE SOUCHES VIRALES RESISTANTES

45 Variabilité génétique des virus : variation majeure, saut génétique exemple : influenza Histoire A Histoire B + coinfection Nouvelle histoire ….

46 Variabilité génétique des virus : recombinaisons exemple : rétrovirus + Histoire A Histoire B Nouvelle histoire …. coinfection

47 Mutations défavorables: protéines non-fonctionnelles mauvais fitness réplication lente désavantage sélectif Mutations favorables Avantages sélectifs immunité cellulaire traitements Mutations silencieuses (neutres) Conséquences de la variabilité génétique: (2/5)

48 Analyse des séquences et construction d’arbres phylogénétiques : génotypes, âge...

49 Qu’est qu’une maladie infectieuse émergente ? Maladies inconnues (ou très peu répandues et non-identifiées) apparition brutale et extension (SIDA, prion, hépatite C…). Maladies infectieuses anciennes en réémergence : gravité accrue, diffusion plus large, (tuberculose, poliomyélite, arboviroses..). Maladies communes mais dont l’origine infectieuse a été récemment établie (helicobacter pylori).