COMPLICATIONS PULMONAIRES des IMMUNO-SUPPRESSEURS RECENTS Louis-Jean COUDERC Hôpital Foch, Suresnes Faculté Paris-Ile de France-Ouest, UVSQ.

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1 COMPLICATIONS PULMONAIRES des IMMUNO-SUPPRESSEURS RECENTS Louis-Jean COUDERC Hôpital Foch, Suresnes Faculté Paris-Ile de France-Ouest, UVSQ

2 IMMUNOSUPPRESSEURS ACTUELS (1) CORTICOSTEROIDES ANTI-CALCINEURINE ciclosporine tacrolimus ANTI-METABOLITE aziathioprine methotrexate mycophenolate mofetil leflumonide ANTI-PROLIFERATIF sirolimus

3 IMMUNOSUPPRESSEURS ACTUELS (2) ANTICORPS MONOCLONAUX Anti CD20 ribuximab Anti CD52 campath Anti CD25 basiliximab Anti récepteur IL-2 daclizumab Anti TNF  etanercept (ENBREL  ) Amgen infliximab (REMICADE  ) Centocor adalimumab (HUMIRA  ) Abbot Anti récepteur IL-1 anakinra (KINERET  ) Anti CD11a efalizumab (RAPTIVA  )

4 PATHOLOGIES TRAITEES PAR ANTI-CYTOKINES AMM actuelles Polyarthrite rhumatoide : Infliximab, Etanercept, Anakinra, Adalimumab Maladie de Crohn : Infliximab Rhumatisme psoriasique : Etanercept Arthrite chronique juvénile : Etanercept Spondylarthrite ankylosante : Inflixamab

5 PATHOLOGIES TRAITEES PAR ANTI-CYTOKINES En développement Psoriasis Maladie de Horton Maladie de Still Dermatopolyosite GVH Vascularites nécrosantes Sarcoidose Maladie de Behcet Uvéite Wegener Asthme

6 ANTI TNF  INFLIXIMAB/REMICADE  (Centocor) * Anticorps chimérique humanisé de souris : associe région variable d'un anticorps murin anti TNF humain + IgG 1 humaine avec une chaine légère kappa. * Environ 75 % humain * Grande affinité pour le trimère soluble TNF , empêchant l'accrochage du TNF  sur son récepteur * 3 mg/kg IV pris 52, 54, 56, pris 3-10 mg/kg IV/8 S * ½ vie moyenne : 10 jours

7 ANTI TNF  ETANERCEPT/EMBREL  (Immunex) * Fusion des portions extracellulaires solubles de la partie p75 du récepteur du TNF  humain + une fraction constante d'une IgG 1 humaine  dimère immunoglobuline-like * 100 % humain * Constitue un "leurre" pour le récepteur du TNF  * 25 mg s/c 2 fois/semaine * ½ vie moyenne : 4 jours Sandborn W.J. Inflamm. Bowel. Dis. 1999 ; 5 : 119-133

8 ANTI TNF  ADALIMUMAB/HUMURA  (Abbot) * Anticorps monoclonal humain * Se fixe sur le TNF, empêchant sa fixation sur le récepteur ; lytique vis à vis des parois cellulaires exprimant le TNF * 40 mg s/c / 2 semaines

9 ANTI-CYTOKINES ET INFECTIONS ? "THERE IS NO EVIDENCE OF AN INCREASED FREQUENCY OF SERIOUS INFECTIONS ASSOCIATED WITH INFLIXIMAB AND ETANERCEPT COMPARED WITH PLACEBO- TREATED PATIENTS FOR CROHN'S DISEASE, AND RHEUMATOID ARTHRITIS"  problème résolu ? Sandborn W.J. et al. Inflam. Bowel Dis. 1999 ; 5 : 119-133

10 EFFETS BIOLOGIQUES DU TNF Cellules endothéliales Cytokines Molécules d'adhésion iNOS facteurs de coagulation Lymphocytes T IL2, Interféron  Monocytes TNF, IL-1, IL-6 Adipocytes inhibition de la lipoprotéine lipase Cerveau fièvre Fibroblastes Interféron , collagénase Myocytes Protéolyse Ostéoclastes Résorption  recrutement des neutrophiles œdème cachexie granulomes +++

11 INFLIXIMAB ET INFECTIONS GRAVES Etat des lieux en 2001 placebo infliximab n = 192 n = 771 Pneumonies 0,5 % 1,2 % Cellulites 0 % 0,5 % Sepsis 1 % 0,5 % Abcès 0,5 % 0,1 % Infections urinaires 1 % 0 % Ulcérations cutanées 0,5 % 0,1 % Schaible T.F. Presse Med. 2001 ; 30 : 610-613

12 INFLIXIMAB ET CROHN Fréquence des complications pulmonaires Mayo Clinic. Etude rétrospective 500 malades Suivi moyen : 17mois Infections des voies aériennes : pneumonies : 9 histoplasmose : 1 bronchites : 9 Colombel J.F. et al. Gastroenterol. 2004 ; 126 : 19-31

13 INFECTIONS DES VOIES AERIENNES SUPERIEURES et ANTI-TNF anti-TNF maladie n. malades infection VAS Etanercept AR 150 30 - 33 % Infliximab AR 340 23 - 33 % Infliximab CR 131 8 - 14 % Infliximab AR 340 34 % 1 – Moeland L.N. et al. Ann. Intern. Med. 1999 ; 130 : 478-4 2 – Maini R. et al. Lancet. 1999 ; 354 : 1932-1939 3 – Targan S.R. N. Engl. J. Med. 1997 ; 337 : 1029-1035 4 – Lipsky P.E. et al. N. Engl. J. Med. 2000 ; 343 : 1594-1602

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15 ANTI-TNF  et ARTHRITE RHUMATOIDE : fréquence des infections bactériennes 60 malades : 32 etanercept, 28 infliximab 11 infections : pneumonie 5 pneumocoque 1 légionellose 1 pneumocystose 1 S. aureus 1 diverticulite 2 pyélonéphrite 1 arthrite 2 Particularité sémiologique : absence de fièvre et d'hyperleucocytose  Intérêt pour le diagnostic d'infection bactérienne de l'augmentation de la CRP Kroesn S. et al. Rheumatol. 2003 ; 42 : 617-21

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17 ANTI-TNF ET KLEBSIELLA PNEUMONIAE Souris infectées par voie IV avec Klebsiella pneumoniae et traitées par anti-TNF-alpha: * absence de lésions hépatiques * augmentations des décès avec une augmentation de la charge bactérienne sanguine * diminution des concentrations de macrophage- inflammatory protein (MIP) et monocyte-chemotacte protein (MCP)  Rôle du TNF-alpha dans la défense anti-bactérienne Moore T.A. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5213-7

18 ANTICORPS ANTI-TNF  et LEGIONELLOSE Modèle murin : administration IV d'anticorps anti TNF   empêche l'activation des macrophages alvéolaires, sans modifier l'attraction des neutrophiles  augmentation de la proportion de macrophages alvéolaires infectés par légionella  risque théorique accru de légionellose Skerrett S.J. et al. J. Infect. Dis. 1997 ; 176 : 1019-1028

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20 RÔLE DU TNF-  DANS LA DEFENSE ANTI TUBERCULEUSE Souris knock out TNF   diminution de la formation des granulomes (1) et de l'expression des chemokines des macrophages infectés TNF  induit une apoptose des macrophages infectés dans les granulomes et active NF-  B par deux récepteurs TNF-R1 (p55) et TNF-R2 (p75). Rôle crucial du TNF-R1 : souris transgénique knock out – TNF-R1 décède d'infection à mycobactérie (2 - 5) Administration d'anticorps anti TNF  provoque chez la souris la réactivation d'une tuberculose latente (6) particulière par l'absence de granulomes  rôle essentiel du TNF  dans l'évolution et le contrôle de l'inflammation tuberculeuse par la formation initiale des granulomes et leur maintien (7) 1 – Pasparakis M. et al. J. Exp. Med. 1996 ; 184 : 1397-41 2 – Fratazzi C. et al. J. Immunol. 1997 ; 158 : 4320-4327 3 – Keane J. et al. Infect. Immun. 1997 ; 65 : 298-304 4 – Mohan V.P. Infect. Immun. 2001 ; 69 : 1847-1855 5 – Ehlers S. et al. J. Immunol. 2000 ; 165 : 483-492 6 – Pryhuber G.S. et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 200 ; 22 : 150-156 7 – Algood H.M. et al. J. Immunol. 2004 ; 172 : 6846-57

21 3 FONCTIONS DU GRANULOME TUBERCULEUX 1 – environnement permettant aux cellules immunes d'interagir et de tuer la mycobactéries 2 – Circonscrit la réaction inflammatoire 3 – barrière à la dissémination extra pulmonaire du BK Algood H.M. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5189-93

22 PARTICULARITES DES GRANULOMATOSES INFECTIEUSES SELON L'ANTI-TNF * Infections plus fréquentes avec l'infliximab : tuberculose, histoplasmoe, mycobactérioses non tuberculeuses * Diagnostic des tuberculoses plus précoce avec infliximab : 43 % dans les 90 jours vs 10 % avec l'Etanercept Infliximab  réactivation Etanercept  non contrôle infection récente  risque relatif de développer une tuberculose dans les 90 jours, aux USA : Infliximab – 95 cas/100000 Etanercept – 11 cas/100000 (pop générale 5 cas/100000) Wallis R.S. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 5 : 194-8

23 TUBERCULOSE et ANTI-TNF  Caractéristiques de la tuberculose (1) 2 études nationales des cas observés de tuberculose avec anti-TNF USA (FDA) = 70 cas / 147000 malades traités (AR 67 % ; Crohn 26 %) Espagne (réseau rhumatologique national) = 17 cas / 1540 malades traités (AR) Fréquence élevée de la tuberculose après infliximab USA : 24,4 cas / 100 000 malades traités/ an vs 6,2 cas / 100 000 malades avec AR sans infliximab  Au total : 350 cas répertoriés de tuberculose active en mars 2003 pour 432 648 malades traités 1 – Gomes-Reino J.J. Arthritis Rheum. 2003 ; 48 : 2122-2127 2 – Keane J. et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 345 : 1098-1104

24 TUBERCULOSE et ANTI-TNF  Caractéristiques de la tuberculose (2) Fréquence des formes extra pulmonaires Tuberculose USA Espagne Pulmonaire 30 6 Ganglionnaire 11 5 Disséminée 17 6 Survenue précoce après le début du traitement par anti-TNF, en moyenne 12 semaines après le début du traitement < 3 mois USA 30/70 Espagne 10/17 Histologiquement peu de granulomes (1 – 2) 1 – Keane J. et el. N. Engl. J. Med. 2001 ; 345 : 1098-1104 2 – Liberopoulos E.N. et al. Am. J. Med. 2002 ; 113 : 615

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30 ANTI-TNF  et TUBERCULOSE Pourquoi une fréquence moindre de tuberculose après l'étanercept ? 25 cas de tuberculose/121000 malades traités en mars 2002. Différence de molécules * infliximab : se fixe sur TNF-  membranaire entrainant une lyse cellulaire empêchant la formation du granulome etanercept : récepteur soluble bloquant l'action du TNF-  circulant * etanercept a une affinité moindre que l'infliximab vis à vis du TNF-  * demi-vies différentes : 10,5 jours pour infliximab, 3 jours pour etanercept Populations différentes infliximab : utilisé également pour maladie de Crohn infliximab : plus utilisé en Europe où la prévalence de la tuberculose est plus élevée Gardam M.A. et al. Lancet. Infect. Dis. 2003 ; 3 : 148-155

31 DIFFERENCE DES MODES D'ACTION DE L'INFLIXIMAB ET DE L'ETANERCEPT Hypothèses 1 – Infliximab induit l'apoptose des monocytes et des lymphocytes CD3+ des biopsies coliques de Crohn 2 – différences d'inhibition du TNF : Infliximab inhibe à la fois TNFRp55 et TNFRp75 Etanercept inhibe TNFRp55 Souris transgéniques déficientes TNFRp75 gardent immunité anti mycobactérienne 3 – Différences de blocage du TNF Infliximab bloque les diverses formes du TNF solube et transmembranaire, plus vite et durablement que l'Etanercept Ehlers. S. Clin. Infect. Dis. 2005 : 41 : 5199-203

32 ANTI-TNF et TUBERCULOSE Mesures préventives 1 – information du malade quant au risque tuberculeux (symptômes généraux, toux) pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement par anti-TNF 2 – recherche d'éléments en faveur d'une tuberculose : radiographie thoracique et test cutané tuberculinique systématiques 3 – recherche d'une tuberculose latente "infection" AFSSAPS, 2004

33 PREVENTION DE LA TUBERCULOSE SOUS ANTI-TNF ALPHA Recommandations françaises Primo infection : virage augmentation du diamètre de l'induration du test cutané tuberculinique > 10 mm après contact avec un malade bacillifère Sujets à risque de réactivation Malade traité avant 1970 sans une association RFP/PYZ de 2 mois Test cutané phlycténulaire ou > 10 mm à distance (> 10 ans) du BCG, n'ayant pas eu de tuberculose active traitée Séquelles importantes de tuberculose de traitement imprécis Remarque : si tuberculose active traitée 6 mois au moins avec 2 mois RFP/PYZ : pas de risque AFSSAPS, 2004

34 PRISE EN CHARGE D'UNE TUBERCULOSE LATENTE SOUS ANTI- TNF Recommandations françaises INH (4 mg/kg/j) + RFP (10 mg/kg/j) (ou Rifinah 2 cp/j) x 3 mois INH (4 mg/kg/j) x 9 mois = sujet âgé, cirrhotique Si contre indication et/ou souche INH résistante : RFP (10 mg/kg/j) + PYZ (20 mg/kg/j) x 2 mois Prévention à débuter au moins 3 semaines avant anti-TNF AFSSAPS, 2004

35 ANTI-TNF et TUBERCULOSE Mesures préventives  Mesures simples et efficaces : diminution des cas de tuberculose après anti TNF en 2002 versus 2000/2001 en Espagne Gomes-Reino J. J. et al. Arthristis Rheum. 2003 ; 48 : 2122-2127 Gardam M.A. et al. Lancet Infect. Dis. 2003 : 3 : 148-155

36 ANTI-TNF ET TUBERCULOSE ACTIVE Quid de la reprise de l'anti-TNF ? *Idéalement, pas avant la fin du traitement anti tuberculeux * Poursuite du traitement anti tuberculeux si reprise de l'anti TNF *Corticothérapie : peut être administrée selon les manifestations tuberculeuses AFSSAPS, 2004

37 ANTI-TNF et TUBERCULOSE ACTIVE Possibles réactions paradoxales * 4/6 cas de tuberculose/284 malades traités par infliximab * 5 à 16 semaines après le diagnostic de tuberculose * Fièvre 4/4  Taille d'adénopathies 3/4 Infiltrat pulmonaire et pleurésie ¼ * Traitement mise à plat 2 CS 1 AINS 1 Poursuite du traitement anti tuberculeux, de durée prolongée 9-12 mois Garcia Vidal C. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 40 : 756-9

38 HISTOPLASMOSE ET ANTI-TNF N = 14 Sex ratio équilibré Age = 44,2 ans (11-78) Infliximab/etanercept = 12/2 Délai diagnostic après injection 5 jours – 1 an (M = 4,25 mois) Immunosuppresseurs associés 14/14 Habitat en zone d'endémie  Information du risque infectieux si séjour en zone d'endémie +++ Cas rapportés USA : 42 (39 infliximab, 3 etanercept) Lee J.H. et al. Arthritis Rheum. 2002 ; 46 ; 2565-2570 Nakelchik M. et al. Am. J. Med. 2002 ; 112 : 78 Wood K.L. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003 : 167 ; 1279-1282 Crum N.F. et al. Medicine. 2005 ; 84 : 291-302

39 HISTOPLASMOSE ET ANTI-TNF ALPHA Interrogations 1 – Date de la ré introduction des anti-TNF : pas de conseil 2 – Prophylaxie secondaire ? 3 – Antigénurie/3 mois chez malades traités vivants en zone endémique uniquement ? (possible cas en dehors des zones d'endémie car réactivation possible) 4 – prophylaxie primaire ?

40 CRYPTOCOCCOSE PULMONAIRE ET ANTI TNF-ALPHA * Cas publiés 1 2 3 4 Nb injections 3 3 5 3 Immunosuppresseurs INFL INFL + INFL + INFL + CS+MTX CS+ MTX CS+MTX Antigénémie ND + ND - LCR - ND - - HC - ND + - Réponse + + + + * Cas rapportés : 19 USA (11 inflimab, 8 etanercept) * Pas de prophylaxie primaire mais secondaire si reprise des anti- TNF 1 – True D.G. et al. J. Rheumatol. 2002 ; 29 : 1561-63 2 – Hage C.A. et al. Chest. 2003 ; 124 : 2395-97 3 – Crum N.F. et al. Médicine. 2005 ; 84 : 297-302

41 ANTI TNF-ALPHA ET ASPERGILLOSE PULMONAIRE 1 – Rôle du TNF Augmentation de la production TNF dans les poumons d'une souris infectée par voie nasale ou trachéale 2 – souris knockout TNF : susceptibilité accrue à aspergillose pulmonaire, avec une diminution du killing plus qu'un défaut de recrutement des cellules immuno-compétentes 3 – souris traitées par cyclophosphamide infectées expérimentalement avec de l'aspergillus, et recevant anticorps anti-TNF-alpha Augmentation de la concentration en champignons avec un faible afflux de neutrophiles Filler S.G. et al. Clin. Infect. Dis. 2005 ; 41 : 5208-12

42 ANTI-TNF et ASPERGILLOSE PULMONAIRE INVASIVE Age/sexe Maladie IS anti TNF délai/ évolution antérieurs anti TNF (mois) 73/F AR CS+MTX Inflixi. 1 (1) 58/M AR CS+MTX Inflixi. 2 tuberculose (2) +MTX 25/M CR 0 Inflixi. ? Décès (3) 5 cas / 3 GVH (4) 6 cas signalés en France (5) 30 cas USA (20 infliximab, 10 étanercept) (6) 1 – De Rosa F.G. et al. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2003 ; 24 : 470-471 2 – Kloster J.M. et al. Intens. Care Med. 2003 ; 29 : 2327-2329 3 – Warris A. et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 344 ; 1099-1110 4 – Keenan G.F. et al. N. Engl. J. Med. 2001 ; 344 : 1100 5 – Mariette X. Commun. person. 6 – Crum N.F. et al Medicine. 2005 ; 84 : 291-302

43 PNEUMOCYSTOSE et ANTI-TNF 8 cas détaillés : - avec MTX ou CS + Azathioprine (1, 2) - évolution favorable 5 cas rapportés à Centocor (3) 16 cas signalés en France (4) 1 – Tri T.L. et al. Rheumatol. 2002 ; 41 : 951-952 2 – Stratakos G. et al. Eur. Resp. J. 2005 ; 26 : 354-7 3 - Keenan G.F. et al. N. Engl. J. Med. 2001 : 344 : 1100 4 – Mariette X. Commun. person.

44 ANTI-TNF  et AUTO-IMMUNITE Lupus érythémateux Rare * Infliximab (1, 2) 3/880 (pleuropéricardite) ; 2/125 malades CR * Etanercept (3) 4 cas, après 3 à 14 mois Anti DNA 4/4, anti histone ¾ Pleuropéricardite 1 Evolution favorable après arrêt Etanercept 1 – Markham A. et al. ADIS Drug Eval. 2000 ; 59 ; 1341-1359 2 – Vemeire S. et al. Gastroenterology ; 2003 ; 125 : 32-39 3 – Shakoor N. et al. Lancet. 2002 ; 359 – 579-580

45 LYMPHOMES et ANTI-TNF Caractéristiques des cas rapportés à la FDA - 0,6 % des malades traités par Infliximab - principalement LNH-B à grandes cellules - immunosuppresseurs antérieurs - survenue précoce < 8e semaine = 50 % - régression après arrêt de l'anti-TNF = 2 cas Brown S.L. et al. Athritis Rheum. 2002 ; 46 : 3151-3158 Case Recors. N. Engl. J. Med. 2006 ; 354 : 1178-84

46 ANTICYTOKINES : SURVEILLANCE POST-AMM nécessaire car nouvelles indications et volume croissant de prescriptions  réseaux de surveillance des effets secondaires, notamment infectieux pour améliorer leur prévention : en France : R.A.T.I. O.  (APPIT – SPILF – SPLF – SNFGE – SNFMI – SFR) France 2003 : répartition des infections sévères  tuberculose 46 %  virus 31 %  bactérie 16 %  mycose 7 %

47 RITUXAMAB ET PNEUMOPATHIE INTERSTITIELLE Rituxamab = anticorps anti CD20 :  lymphome B non hodgkinien et leucémie lymphoide chronique Pneumopathie interstitielle fonctionnelle et radiologique non fébrile Réversible sous corticothérapie Survenant précocement après 1ère ou 4ème cure Rare : 0,03 %/300 000 malades Burton C. et al. Benuyes M.C. et al. N. Engl. J. Med. 2003 : 348 ; 2690-2691

48 NATALIZUMAB ET SCLEROSE EN PLAQUES * 1er inhibiteur de l'alpha 4 intégrine, nouvelle classe thérapeutique d'inhibiteurs de molécules d'adhésion * 2 essais pour des poussées de SEP : n° 1 : 927 malades : 627 traités, 315 placebo n° 2 : 1171 malades : 589 traités, 582 placebo  pas  des complications pulmonaires entre les groupes (pas de tuberculose) (NB : LEMP/JC virus) Rudick R.A. et al. N. Engl. J. Med. 2006 ; 354 : 911-23 Polman C.M. et al. N. Engl. J. Med. 2006 ; 354 : 899-90 Yousri T.A. et al. N. Engl. J. Med. 2006 ; 354 : 924-33

49 PNEUMOPATHIE AU SIROLIMUS (Rapamycine) 1 – 24/217 greffés rénaux en 7 ans = 11 % 2 – toux = 24 fièvre = 16 dyspnée = 8 3 – Evolution 2-4 jours : 16/24 1 mois : 8/24 4 – LBA lymphocytose > 45 % = 19 % éosinophile > 13 % = 3  PNN = 6 (1er LBA) hémorragique = 2 5 – TDM opacités bilatérales asymétriques, périphériques, BOOP-like 6 – Evolution favorable après arrêt 19 en 2 semaines CS 1 mg/kg/j = 3 Champion L. et al. Ann. Intern. Med. 2006 ; 144 : 505-9

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51  EVALUATION BIOLOGIQUE DE L'IMMUNODEPRESSION * infection VIH  CD4, charge virale VIH * chimiothérapies  neutrophiles * déficit commun variable  gammaglobulines * traitements corticoides, immunodépresseurs, anti- cytokines : aucun marqueur biologique disponible  Besoin urgent pour les cliniciens +++

52 Bio-analyseur  titration des taux de TNF dans les tissus  administration anti TNF par des minipompes à posologie précise Ehlers S. Clin. Infect. Dis. 2005 : 41 : 5199-203