HHV-6 BIOLOGIE, ASPECTS CLINIQUES ET THERAPEUTIQUES Dr G Ko Microbiologie GHU OUEST.

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1 HHV-6 BIOLOGIE, ASPECTS CLINIQUES ET THERAPEUTIQUES Dr G Ko Microbiologie GHU OUEST

2 GENERALITES Le plus proche du CMV. Le plus proche du CMV. Découvert en 1986, isolé chez des patients immunodéprimés (SIDA, lymphome et leucémie) à partir de cellules mononucléées et appelé Human B- lymphotrope virus Découvert en 1986, isolé chez des patients immunodéprimés (SIDA, lymphome et leucémie) à partir de cellules mononucléées et appelé Human B- lymphotrope virus Un tropisme pour les lymphoT et non pas B. Un tropisme pour les lymphoT et non pas B.

3 HHV-6 Famille des Betaherpesvirinae, comprenant : Famille des Betaherpesvirinae, comprenant : –CMV –HHV-6 –HHV-7 - cycle de réplication long, supérieur à 48h - tropisme restreint - spécificité d’hôte très étroite in vivo - cycle de réplication long, supérieur à 48h - tropisme restreint - spécificité d’hôte très étroite in vivo

4 Structure

5 HHV-6 : PROPRIETES VIROLOGIQUES Tropisme pratiquement exclusif pour les cellules humaines : Tropisme pratiquement exclusif pour les cellules humaines : –Lymphocytes T (CD4+ et CD8+) –Monocytes-macrophages –Cellules épithéliales –Cellules nerveuses. Deux variants A et B du HHV-6 distincts par : Deux variants A et B du HHV-6 distincts par : –Propriétés phénotypiques (conditions de culture, tropisme) –Réactivité antigénique vis à vis de certains anticorps monoclonaux –Séquence nucléotidique.

6 HHV-6 : PHYSIOLOGIE ET EPIDEMIOLOGIE Physiologie Physiologie –Primo-infection précoce dans la vie. –Latence ou infection chronique à bas niveau de réplication dans les monocytes, les lymphocytes, les cellules épithéliales, les cellules nerveuses. –Réactivations de l'infection avec présence du virus dans la salive, le sang.

7 Epidémiologie –Très largement répandu dans le monde –Pic de primo-infection : entre 6 mois et 4 ans. –90% des enfants ont des anticorps anti-HHV6 avant la fin de leur 2ème année (surtout pour les enfants en collectivité). –Le taux de séropositivité diminue au cours de l’enfance et de l’adolescence pour remonter au cours de la vie adulte (à environ 90% de séropositivité). –Les formes de récurrence sont largement asymptomatiques ou cliniquement non spécifiques (fièvre et asthénie chez l'adulte). En effet, l'immunité acquise après la primo-infection fait la prévention des formes symptomatiques au cours des infections secondaires. –Transmission par la salive (+++), la voie transplacentaire, l'allaitement (?) et lors de la naissance. –Transmission par le sang et les greffes d'organes ?

8 HHV-6 : DIAGNOSTIC DE L'INFECTION Direct Direct – Méthodes Isolement en culture de lymphocytes Isolement en culture de lymphocytes Détection des antigènes viraux par des anticorps monoclonaux et des sérums polyclonaux Détection des antigènes viraux par des anticorps monoclonaux et des sérums polyclonaux Hybridation in situ Hybridation in situ PCR qualitative et quantitative. PCR qualitative et quantitative. –Prélèvements Cellules mononucléées sanguines Cellules mononucléées sanguines Plasma Plasma Autres fluides biologiques Autres fluides biologiques Tissus. Tissus. Indirect (sérodiagnostic) Indirect (sérodiagnostic) Immunofluorescence indirecte ou anticomplémentaire Immunofluorescence indirecte ou anticomplémentaire ELISA. ELISA.

9 HHV-6 : RECHERCHE D'UN POUVOIR PATHOGENE Arguments positifs Arguments positifs –Virus ayant à la fois une affinité pour les cellules du système immunitaire et les cellules épithéliales –Rôle possible du HHV-6 comme agent immunodépresseur –Similitudes entre CMV et HHV-6 –Intérêt thérapeutique : possibilité d'un traitement par foscarnet et/ou ganciclovir. Difficultés Difficultés –Agent ubiquitaire, donnant une infection chronique persistante –Méthodes diagnostiques imparfaites –Difficultés à distinguer l'infection latente d'une infection active –Existence de deux variants.

10 HHV-6 ET POUVOIR PATHOGENE PRIMO-INFECTION Formes asymptomatiques Formes asymptomatiques Exanthème subit (6e maladie) Exanthème subit (6e maladie) Fièvre sans éruption Fièvre sans éruption Convulsions Convulsions Méningo-encéphalite Méningo-encéphalite Syndrome mononucléosique Syndrome mononucléosique Hépatite aiguë Hépatite aiguë Insuffisance médullaire Insuffisance médullaire

11 HHV-6 ET POUVOIR PATHOGENE : INFECTION DES IMMUNODEPRIMES Pneumopathie (greffés de moelle osseuse) Pneumopathie (greffés de moelle osseuse) Rétinite (sidéens) Rétinite (sidéens) Encéphalite (greffés de moelle osseuse) Encéphalite (greffés de moelle osseuse) Insuffisance médullaire (greffés de moelle osseuse) Insuffisance médullaire (greffés de moelle osseuse) Rejet de greffe (transplantés rénaux) Rejet de greffe (transplantés rénaux) Réaction du greffon contre l ’hôte Réaction du greffon contre l ’hôte

12 HHV-6 ET POUVOIR PATHOGENE : AFFECTIONS CHRONIQUES DU SYSTEME IMMUNITAIRE ? Activation de l'infection à HIV Activation de l'infection à HIV Syndrome d'activation macrophagique Syndrome d'activation macrophagique Lymphadénite histiocytaire nécrosante (maladie de Kikuchi) Lymphadénite histiocytaire nécrosante (maladie de Kikuchi) Lymphomes et Maladie de Hodgkin Lymphomes et Maladie de Hodgkin Syndrome de Sjögren Syndrome de Sjögren Sarcoïdose Sarcoïdose Syndrome de fatigue chronique Syndrome de fatigue chronique Sclérose en plaques Sclérose en plaques

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14 Moelle osseuse Encéphalite +++ Encéphalite +++ Pneumonie +++ Pneumonie +++ Retard ou absence de prise de greffe (granulocytes et plaquettes) Retard ou absence de prise de greffe (granulocytes et plaquettes) Peu de fièvre ou de rash cutané Peu de fièvre ou de rash cutané Si primo-infection : symptômes sévères Si primo-infection : symptômes sévères Réactivation précoce : 1 mois (2 mois pour le CMV) Réactivation précoce : 1 mois (2 mois pour le CMV) In vitro : variant A inhibe la croissance et la maturation des cellules progénitrices par inhibition des facteurs de croissance et par effet direct In vitro : variant A inhibe la croissance et la maturation des cellules progénitrices par inhibition des facteurs de croissance et par effet direct

15 Transplantation d’organe solide Fréquence plus basse / BMT Fréquence plus basse / BMT Mais population en général plus âgée (adultes +++) Mais population en général plus âgée (adultes +++) Même manifestations cliniques Même manifestations cliniques Mais fièvre et rash cutané +++ Mais fièvre et rash cutané +++

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17 Ganciclovir et Aciclovir Activité in vitro Activité in vitro –Ganciclovir > Aciclovir –Les variants A et B ont la même sensibilité à ces produits Activité in vivo Activité in vivo –Pas d’essai conduit in vivo Pb du Ganciclovir Pb du Ganciclovir –Effets secondaires dose-dépendants surtout neutropénie et thrombopénie

18 Foscarnet Activité in vitro Activité in vitro –Excellente –Cytotoxicité basse Utilisé en seconde ligne, surtout en prophylaxie Utilisé en seconde ligne, surtout en prophylaxie –Néphrotoxicité dose-dépendante fréquente Pas d’étude comparative et prospective pour conclure entre ganciclovir et foscarnet dans le ttt anti-HHV-6 Pas d’étude comparative et prospective pour conclure entre ganciclovir et foscarnet dans le ttt anti-HHV-6

19 Cidofovir Forte activité in vitro Forte activité in vitro Pb: Pb: –Risque +++ néphrotoxicité Comparé dans une étude au ganciclovir Comparé dans une étude au ganciclovir –Moins bonnes efficacité et sécurité d’utilisation sur la réplication virale et les symptômes neurologiques Denes Emerg. Infect. Dis. 2004 Denes Emerg. Infect. Dis. 2004