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Syndromes microdélétionnels
F. Giuliano Service de Génétique Médicale
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Syndromes microdélétionnels
Définition délétion de petite taille spécifique d’un syndrome cliniquement identifiable Caractéristiques communes taille à la limite de la résolution du caryotype FISH phénotype résulte d ’un dosage génique inapproprié dans une région critique hétérogénéité clinique +++
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Syndromes des gènes contigus (Schmickel, 1986)
Syndromes cliniquement reconnaissables Décrits indépendamment de l ’anomalie chromosomique En général sporadiques Impliquant des gènes sans relation fonctionnelle Phénotype variable selon les gènes inclus dans la délétion
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Principaux syndromes Délétions subtélomériques
4pter (Wolf-Hirschhorn) 5pter (Cri du chat) 22q13... Délétions interstitielles Microdélétion 22q11 Williams et Beuren Smith Magenis Prader Willi Angelman...
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Syndromes microdélétionnels et délétions
d. visible d. submicroscopique -Wolf-Hirschhorn -Smith Magenis -Miller Diecker -Microdélétion 22q11 -Prader-Willi -Angelman -Williams Beuren -Microdélétions subtélomériques >90% 70%
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Diagnostic Diagnostic évoqué cliniquement +++ Caryotype FISH
Biologie moléculaire microsatellites analyse de la méthylation
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Syndrome de Wolf-Hirchhorn
Fréquence Première description clinique en 1965 1/ naissances ratio 2F/1M
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Syndrome de Wolf-Hirchhorn
Phénotype Phénotype variable Critères minimaux (Zollino et al, 2003) dysmorphie faciale retard staturo-pondéral hypotonie congénitale retard mental épilepsie
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Syndrome de Wolf-Hirchhorn
Retard staturo-pondéral RCIU Hypotrophie nette dès la naissance Pn 2000g Tn 44 cm PC 30,7 cm Le retard staturo-pondéral s ’accentue avec l ’âge
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Syndrome de Wolf-Hirchhorn
Anomalies neurologiques Hypotonie congénitale constante. Retard mental sévère marche peu souvent acquise langage en général absent. Epilepsie débute dans la petite enfance difficile à prendre en charge.
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Syndrome de Wolf-Hirchhorn
Morphologie Cou, tronc : allongés, fins Membres : graciles doigts longs et fins plis de flexion surnuméraires, PPU (25%) malposition des pieds fréquente.
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Syndrome de Wolf-Hirchhorn
Malformations variables cardiaques (31 à 45%) défauts de « fermeture », fréquents : défaut du scalp (10%) fente palatine ou labio-palatine colobome irien (30%) génitales (30%) : hypospadia, cryptorchidie... rénales (23%) ...
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Syndrome de Wolf-Hirchhorn
Etiologie Délétion dans la région 4p16.3 de novo le plus souvent (chromosome d’origine paternel) translocation parentale équilibrée (1,6%) p q Chromosome 4
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Syndrome de Wolf-Hirchhorn
Etude cytogénétique Caryotype délétion de grande taille FISH microdélétion
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Syndrome de Wolf-Hirchhorn
Axes de recherche Phénotype variable Corrélation génotype/phénotype ? délétion grande taille : retard mental sévère et malformations microdélétion : retard mental plus modéré et absence de malformation
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Microdélétion 22q11 Incidence 1/4000 (?)
Grande variabilité d ’expression inter et intra familiale Plusieurs syndromes apparentés syndrome de DiGeorges (DGS) syndrome vélo-cardio-facial (VCFS)
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Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale discrète constante
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Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%)
tétralogie de Fallot (22%) interruption de la crosse aortique (15%) communication interventriculaire (13%) tronc artériel commun (7%) autres… (18%)
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Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%)
Fente palatine (9%), insuffisance vélaire (36%) difficultés alimentaires voix nasonnée retard de langage
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Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%)
Fente palatine (9%), insuffisance vélaire (36%) Hypocalcémie (60%)
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Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%)
Fente palatine (9%), insuffisance vélaire (36%) Hypocalcémie (60%) Déficit immunitaire
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Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%)
Fente palatine (9%), insuffisance vélaire (36%) Hypocalcémie (60%) Déficit immunitaire Difficultés d’apprentissage majorées par le retard de langage retard mental léger à modéré QI verbal>QI performance pas de corrélation avec la sévérité des malformations
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Microdélétion 22q11 Dysmorphie faciale Cardiopathie conotroncale (75%)
Fente palatine (9%), insuffisance vélaire (36%) Hypocalcémie (60%) Déficit immunitaire Difficultés d’apprentissage Profil comportemental timidité, difficultés sociales hyperactivité, désinhibition
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Microdélétion 22q11 Diagnostic caryotype et FISH sonde commerciale
Tupple 1 22
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Microdélétion 22q11 Conseil génétique 94% de délétions de novo
risque de récurrence <1% 6% héritées examen des parents ++ risque de récurrence : 50%
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Microdélétion 22q11 Gènes candidats
UFDIL (ubiquitin fusion degradation 1 like) TBX1 (T box 1)
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Syndrome de Williams et Beuren
Description clinique dès 1952 Prévalence 1/20 000 Microdélétion identifiée en 1996 Délétion commune 1,6Mb Nombreux gènes dont ELN LIMK1
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Syndrome de Williams et Beuren
Dysmorphie faciale Malformations cardiovasculaires (75%) sténose aortique supravalvulaire +++ (SVAS) sténose pulmonaire périphérique
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Syndrome de Williams et Beuren
Dysmorphie faciale Sténose aortique supra valvulaire Hypercalcémie inconstante et transitoire
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Syndrome de Williams et Beuren
Dysmorphie faciale Sténose aortique supra valvulaire Hypercalcémie Retard statural retard de croissance intra utérin (30%) retard staturo-pondéral post natal taille moyenne âge adulte homme 165 cm femme 152 cm
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Syndrome de Williams et Beuren
Dysmorphie faciale Sténose aortique supra valvulaire Hypercalcémie Retard mental QI moyen : 56 profil cognitif spécifique avec discordance entre acquisitions verbales correctes fonctions de perception en défaut dessins dissociés
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Syndrome de Williams et Beuren
Dysmorphie faciale Sténose aortique supra valvulaire Hypercalcémie Retard statural Retard mental Phénotype comportemental pleurs et cris fréquents en période néonatale très « sociaux »… anxiété importante
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Syndrome de Williams et Beuren
Dysmorphie faciale Sténose aortique supra valvulaire Hypercalcémie Retard statural Retard mental Phénotype comportemental Autres signes...
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Syndrome de Williams et Beuren
Diagnostic caryotype normal FISH sondes commerciales (180kb ELN et LIMK1)
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Syndrome de Williams et Beuren
Conseil génétique délétion de novo le plus souvent risque de récurrence <1% rares cas familiaux
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Locus 15q11q13 Syndrome de Prader-Willi Clinique : 2 phases
Néonatale : Hypotonie Difficultés alimentaires ++ (trouble de la succion) Anomalies génitales Dysmorphie Anomalies des extrémités Peau claire Hospitalisation Sonde naso gastrique
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Locus 15q11q13 Syndrome de Prader-Willi Clinique : 2 phases
Après l’âge de 2 ans Apparition d’une obésité Secondaire à une absence de satiété Trouble du comportement alimentaire Déficit cognitif modéré et trouble du comportement Retard de croissance Anomalie hypothalamohypophysaire
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Locus 15q11q13 Syndrome d’Angelman « Happy puppet syndrome »
Signes constants Retard mental sévère Langage absent Ataxie Trouble du comportement : « rires immotivées » Hyperactivité
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Locus 15q11q13 Syndrome d’Angelman « Happy puppet syndrome »
Signes fréquents (80%) Microcéphalie acquise Epilepsie Anomalies particulières à l’EEG
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Locus 15q11q13 Syndrome d’Angelman « Happy puppet syndrome »
Signes associés (20 à 80%) Dysmorphie faciale Peau claire Strabisme Bavage Difficultés d’alimentation
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