Université Cheikh Anta DIOP de Dakar Faculté de Médecine, de Pharmacie, et d’Odontologie Laboratoire de Pharmacologie et Pharmacodynamie Pharmacologie.

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1 Université Cheikh Anta DIOP de Dakar Faculté de Médecine, de Pharmacie, et d’Odontologie Laboratoire de Pharmacologie et Pharmacodynamie Pharmacologie des Ant-Inflammatoires Pr Gata SY Année Scolaire 2015-2016

2 I. GENERALITES 1.Définitions : Les anti-inflammatoires sont des destinés à réduire ou à supprimer le processus inflammatoire sans toutefois modifier les conséquences réparatrices bénéfiques. Deux grandes classes de médicaments anti-inflammatoires : -Anti-inflammatoires stéroïdiens ou glucocorticoïdes, à fort pouvoir anti-inflammatoire, d’utilisation restreinte du fait de nombreux effets indésirables néfastes (tolérance au glucose, rétention hydrosodée, obésité, ostéoporose et effets ulcèrogènes). -Anti-inflammatoires non stéroïdiens de pouvoir anti-inflammatoire moins important que celui des glucocorticoïdes, relativement mieux tolérés de ces derniers. L’Inflammation est une réaction de défense de l’organisme à une lèsion, ou à une stimulation cellulaire excessive et anormale.

3 Elle peut résulter d’un traumatisme, d’une brûlure, d’une irradiation ou d’une pénétration dans l’organisme d’agents pathogènes extérieurs (bactérie, virus, parasite, antigène). Elle est diagnostiquée par des signes cardinaux que sont Rougeur (Rubor), chaleur (Calor), douleur (Dolor) et tuméfaction (Tumor). 1.Définitions :

4 I. GENERALITES 2. Mécanismes de la réaction inflammatoire : 2.1 Phases de la Réaction inflammatoire : -Phase vasculaire et plasmatique : on observe une lésion vasculaire initiale par exemple dans les états infectieux graves, dans l’hypersensibilité immédiate, ou dans l’arthrite rhumatoïde. -Phase exsudative et cellulaire : Sous l’action de médiateurs on observe une dislocation des cellules endothéliales. Le résultat est une exsudation plasmatique et migration extravasculaire des leucocytes. -Phase de recrutement, de différenciation et de prolifération cellulaires : certains médiateurs comme les leucotriènes, le facteur C5a du complément et les chémokines favorisent le chimiotactisme et le recrutement cellulaires.

5 La cellule cible : est une cellule endothéliale, une cellule sanguine, ou une cellule immune d’ organes spécifiques. Ces cellules libèrent des médiateurs comme l’histamine, la bradykinine et la sérotonine. Au niveau plasmatique : les kininogènes sont transformés en kinines plasmatiques. A la fin de cette phase, on observe : - Une modification de la surface des cellules endothéliales, une adhésion des plaquettes et des leucocytes. I. GENERALITES 2. Mécanismes de la réaction inflammatoire : 2.1 Phases de la Réaction inflammatoire :

6 I. GENERALITES -Phase d’activation de cellules spécifiques et libération d’enzymes protéolytiques : Les cellules inflammatoires libèrent des cytokines comme l’IL-1, le TNF  qui stimulent la libération de protéases. Ces dernières favorisent la destruction du collagène. L’IL-1 stimule la production de prostaglandines pro-inflammatoires. -Phase de formation de fibrose : Sous l’action de cytokines, on note une synthèse de collagène et protéo-glycanes. Le chimiotactisme des fibroblastes est dirigé à l’endroit de la cicatrisation. On observe une prolifération de fibroblastes. 2. Mécanismes de la réaction inflammatoire : 2.1 Phases de la Réaction inflammatoire :

7 2.2 Rôles des médiateurs inflammatoires : Leucotriènes et prostaglandines, principaux médiateurs inflammatoires contribuent à la genèse des signes de l’inflammation. Les peptido-leucotriènes augmentent la perméabilité vasculaire. Les leucotriènes de type LTB4 favorisent le chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et l’exsudation plasmatique. Les prostaglandines favorisent la formation de l’œdème et l’infiltration leucocytaire par une augmentation du débit sanguin régional. Ils potentialisent la douleur initiée par la bradykinine. Ils ont une puissante activité ostéolytique. Les médicaments anti-inflammatoires préviennent la production de médiateurs comme les prostaglandines et les leucotriènes ou antagonisent l’action de certaines substances inflammatoires en bloquant leurs récepteurs spécifiques. 2. Mécanismes de la réaction inflammatoire :

8 II. MEDICAMENTS 1.Classification : 1.1 Médicaments glucocorticoïdes : On distingue : -Des glucocorticoïdes naturels comme la cortisone et l’hydrocortisone qui sont utilisé essentiellement dans l’hormonothérapie de substitution des insuffisances surrénaliennes. L’hémisuccinate d’hydrocortisone a un effet très rapide et doit donc être réservé aux problèmes d’urgence. Les glucocorticoïdes de synthèse ont une activité majorée pour permettre une meilleure activité anti-inflammatoire et leurs effets minéralocorticoïdes sont très réduits.

9 Ils sont utilisés comme anti-inflammatoires, immuno-suppresseurs, anti- allergiques et analeptiques et sont définis en : -Glucocorticoïdes à effet court : Prednisone, Prednisolone, Méthylprednisolone. -Glucocorticoïdes à effet intermédiaire : Triamcinolone et Paraméthasone. -Glucocorticoïdes à effet prolongé : Bétaméthasone, dexaméthasone et cortivazol. 1. Classification : 1.1 Médicaments glucocorticoïdes :

10 II. MEDICAMENTS 1.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens : On distingue essentiellement : -Les dérivés de l’acide carboxylique : Flurbiprofène (CEBUTID), Ibuprofène (BRUFEN), Kétoprofène (PROFENID), Naproxène (NAPROSYNE). -Dérivés de l’oxicam : Méloxicam (MOBIC), Piroxicam (FELDENE), Ténoxicam (TILCOTIL) -Dérivés des fénamates : Acide Niflumique (NIFLURIL) -Dérivés indoliques : Sulindac (ARTHROCINE) -Dérivés pyrazolés : Phénylbutazone (BUTAZOLIDINE)

11 -Dérivés salicylés : Acide acétylsalicylique (ASPIRINE), Acétylsalicylate de lysine (ASPEGIC) -Dérivés des coxibs : Célécoxib (CELEBREX), Parécoxib (DYNASTAT), Etoricoxib (ARCOXIA) - Autres AINS : Antagonistes des récepteurs des leucotriènes : Zafirlukate, Tomélukast, Montélukast Inhibiteurs de la 5-lipoxygénase : Exemple, Zileuton 1.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens : 11

12 II. MEDICAMENTS 2. Mécanisme d’action : 2.1 Glucocorticoïdes : Inhibition de la phospholipase A2 (PLA2), enzyme indispensable à la transformation des phospho-inositides membranaires en acide arachidonique. Ce dernier est le principal substrat des médiateurs inflammatoires. Résultat : Biasse de la production d’acide arachidonique. En conséquence, on note également une baisse du taux de prostaglandines et de leucotriènes pro-inflammatoires. Les glucocorticoïdes inhibent également d’autres facteurs de la réponses inflammatoire : IL-1, IL-6, TNF . Les glucocorticoïdes diminuent la libération de facteurs vasoactifs et chimiotactiques. Ils inhibent la migration leucocytaire au voisinage de la zone lésée.

13 II. MEDICAMENTS 2.2 AINS : Inhibition de la Cyclo-oxygénase (COX). L’inhibition de la COX2 versus COX1 améliore le rapport bénéfice risque des AINS. Cela correspond à une augmentation de l’activité anti-inflammatoire et une réduction des effets indésirables ulcèrogènes. ASPIRINE et ASPEGIC sont 50 fois plus actifs sur la COX1 que sur la COX2. L’activité est équivalente sur les deux COX pour le piroxicam et le sulindac. Elle est sélective sur la COX2 pour le méloxicam. L’activité est exclusive sur la COX2 pour les dérivés des coxibs comme le célécoxib. Inhibition de la 5-lipoxygénase : zileuton, Docébénone. Le résultat est une prévention de la production de leucotriènes pro-inflammatoires et puissants agents du bronchospasme. Antagonisme direct des récepteurs des leucotriènes : Zafirlukast, Tomélukast et Montélukast.

14 III. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 1.Indications : 1.1 Glucocorticoïdes : Evaluer d’abord le rapport bénéfice risque -Pathologies rhumatologiques, la prednisone est utilisée en première intension, -Piqûre d’abeille, -Maladies allergiques de durée limitée (Rhume des foins, allergie médicamenteuse), -Asthme bronchique, en prévention de la maladie inflammatoire, -Maladies oculaires à composante inflammatoire -Douleurs neurogénes 1.2 AINS : Douleur Intensité faible à modérée. Pas d’effets sur les douleurs d’origine viscérale. Anti-pyrétiques Anti-inflammatoires

15 III. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 2. Effets Indésirables : 2.1 Glucocorticoïdes : L’arrêt brutal d’un traitement glucocorticoïde entraîne une insuffisance surrénalienne. Syndrome d’arrêt des glucocorticoïdes : Fièvre, Myalgies, Arthralgies, Sensation de malaise. Une corticothérapie chronique entraîne : - Ucèrations gastro-duodénales -Troubles balance hydro-sodée avec rétention d’eau et de sel -Oedèmes et alcalose hypo-kaliémique -Survenue d’Hypertension artérielle -Chez les patients prédisposés au diabète : Glucosurie + Hyperglycémie -Ostéoporose suite à un catabolisme accéléré du tissu osseux, -Faiblesse musculaire.

16 III. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES 2.2 AINS : Perturbation de la fonction plaquettaire par les inhibiteurs puissants de la COX 1 comme l’ASPIRINE et l’ASPEGIC. Inhibition de la motricité utérine suite au blocage de la COX 1(Prolongation de la gestation) Ulcérations gastrododénales pouvant entraîner des anémies par pertes sanguines. Stratégies : Associer au traitement un analogue des prostaglandines comme le misoprostol (CYTOTEC) pour favoriser la sécrétion de mucus cytoprotecteur.