Génériques d’antibiotiques : une garantie d'efficacité ? JP Stahl, infectiologie, CHU Grenoble D’après Rémy Gauzit Unité de réanimation Ste Marthe Hôtel.

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1 Génériques d’antibiotiques : une garantie d'efficacité ? JP Stahl, infectiologie, CHU Grenoble D’après Rémy Gauzit Unité de réanimation Ste Marthe Hôtel Dieu - Paris V

2 Médicaments génériques Accès aux soins dans les pays émergents Maîtrise des coûts dans les pays développés (2008 : 1.3 milliards € économisés par la Sécurité Sociale)

3 2008 AMM France : génériques = 90% des dossiers AMM EMA : génériques = 65% des dossiers

4 70 à 80 % des ATB consommés dans le monde sont des génériques… pour des raisons économiques

5 Médicament générique Même composition qualitative et quantitative en substances actives Même forme pharmaceutique Bioéquivalence démontrée/princeps Les ≠ sels, esters, éthers, isomères, mélanges d’isomères… complexes ou dérivés d’une substance active  considérés comme la même substance active  SAUF si propriétés sensiblement différentes en termes de sécurité et/ou d’efficacité

6 Bioéquivalence démontrée par : Test de dissolution à pH variable Etudes de biodisponibilité (AUC et AUC infini ) Comparaison au princeps obligatoire [IC 90% 0.8 - 1.25 (cad -20 % et + 25 %)] Si pas la même forme galénique : nécessité de prendre en considération le Pic et T pic

7 Bioéquivalence démontrée par : Test de dissolution à pH variable Etudes de biodisponibilité (AUC et AUC infini ) Comparaison au princeps obligatoire [IC 90% 0.8 - 1.25 (cad -20 % et + 25 %)] Si pas la même forme galénique : nécessité de prendre en considération le Pic et T pic Paramètres Pk évalués sur : dose unique ≈ 12 sujets sains Per os : étude des interactions avec les aliments de palatabilité en pédiatrie Gamme de dose : pas d’étude de bioéquivalence si cinétique linéaire

8 Bioéquivalence démontrée par : Test de dissolution à pH variable Etudes de biodisponibilité (AUC et AUC infini ) Comparaison au princeps obligatoire [IC 90% 0.8 - 1.25 (cad -20 % et + 25 %)] Paramètres Pk évalués sur : dose unique ≈ 12 sujets sains Si pas la même forme galénique : nécessité de prendre en considération le Pic et T pic Per os : étude des interactions avec les aliments de palatabilité en pédiatrie Gamme de dose : pas d’étude de bioéquivalence si cinétique linéaire Les formes IV sont dispensées d’études de bioéquivalence

9 Dossier AMM des génériques En pratique dossier d’AMM allégé : - partie administrative - contrôle de la qualité pharmaceutique - études de bioéquivalence in vitro in vivo Pas d’étude de toxicité ni d’efficacité RCP identique à celui du princeps AMM sans prérequis d’efficacité clinique ni d’exigence microbiologique sur les bactéries cibles, alors que évolution rapide et majeure des résistances

10 Example of complex antibiotics Spiramycin Teicoplanin

11 Garantie d’efficacité pour les antibiotiques per os…? Peu de données publiées

12 2009; 68: 34 Italie 4 génériques amoxicilline (cp à 1 g)

13 2009; 68: 34 Après une prise orale unique de 1 g Ratio ASC : IC 90 % respect des bornes 0,8-1,25 Pour 1 générique : ratio C max 0,74  absence stricto sensus de bioéquivalence Probable absence de conséquences cliniques : AB temps-dépendant avec respect des bornes autorisées pour ASC

14 Nightingale CH Clin Drug Invest 2005 ; 25: 135 65 génériques, fabriqués dans 18 pays Spécifications AMM du princeps Teneur en clarithromycine des cp : 95 à 105 % 6 génériques/ 65 n’atteignent pas la barre des 95 % Libération de 80 % du principe actif en 30 min 3 génériques restent sous l’objectif 1 génériques n’atteint pas 70 % Seuil d’impuretés fixé à 3 % 20 % des présentations seuil > 3 % Taux de 6,11 di-O-méthyl érythromycine A fixé à 0,8 % 20 génériques /65 taux > 0,8 %

15 Nightingale CH Clin Drug Invest 2005 ; 25: 135 65 génériques, fabriqués dans 18 pays Spécifications AMM du princeps Teneur en clarithromycine des cp : 95 à 105 % 6 génériques/ 65 n’atteignent pas la barre des 95 % Libération de 80 % du principe actif en 30 min 3 génériques restent sous l’objectif 1 génériques n’atteint pas 70 % Seuil d’impuretés fixé à 3 % 20 % des présentations seuil > 3 % Taux de 6,11 di-O-méthyl érythromycine A fixé à 0,8 % 20 génériques /65 taux > 0,8 % Conséquences cliniques ????

16 Snyman JR Clin Drug Invest2009; 29: 265 Etude multicentrique randomisée, en x 2 aveugle Princeps clarithromycine vs 1 générique Indications : PAC et sinusite  Non infériorité du générique, MAIS… Si on reprend les données de l’étude de qualité précédente  Le générique utilisé est en tous points équivalent au princeps

17 Pasqualotto AC Intern J Antimicrob Agents 2007; 30: 93 3 patients traités au long cours par itraconazole Relai princeps  générique Chez 2 patients : -  de 44 et 66 % des C. plasmatiques - retour au niveau cible, après retour au princeps Chez 1 patient : - concentrations initialement indétectable - niveau cible non atteint en 5 mois - 7 mois après le relai : A.fumigatus itraco-R dans LBA Aucune interaction médicamenteuse retrouvée Absence de mauvaise compliance au traitement

18 Pharmaceutical quality of ceftriaxone generic drug products compared with Rocephin. 34 génériques de ceftriaxone Dans 18 cas : standards de la FDA non respectés - stérilité de la solution : n = 4 - impuretés : n = 5 Aucun des génériques n’atteint l’ensemble des spécificités du dossier d’AMM de ROCHE - aspect trouble de la solution : n = 33 - présence d’un intermédiaire CFX : n = 34 Une étude de bioéquivalence n’aurait probablement rien montré (si titre de CFX correct) Lambert PA J Chemother 2003; 15: 357

19 Predicting the clinical efficacy of generic formulations of cetriaxone 34 génériques de ceftriaxone Evaluation Pk/Pd par simulation de Monte Carlo Objectif à atteindre (AB temps-dépendant) : concentration CFX > 4 mg/l (breakpoint sup de Sp) pdt 50 % du temps entre 2 injections Schito GC J Chemother 2005; 17 (suppl 2): 33 11 génériques sont incapables d’atteindre l’objectif Pk/Pd  Risque d’echec clinique Risque de sélection de mutants-R

20 11 génériques d’oxacilline vs princeps Rodriguez CA BMC Infect Dis 2010; 10: 153

21 11 génériques d’oxacilline vs princeps 4 génériques : pas d’équivalence pharmaceutique Activité relative variable de 85,6 à 95 % 1 générique : pb de dissolution majeur Activité in vitro sur 2 souches S. aureus 9 présentations testées  pas de ≠ CMI, CMB et CMB/CMI (y compris pour les 4 sans équiv. Pharmaceutique) Rodriguez CA BMC Infect Dis 2010; 10: 153

22 Indépendamment de leur équivalence PK et de leur activité in vitro  Infection de la cuisse de souris neutropénique: absence d’équivalence thérapeutique in vivo pour tous les génériques Rodriguez CA BMC Infect Dis 2010; 10: 153 Princeps

23 Effets « collatéraux » des génériques d’antibiotiques…

24 Pas de différence entre les génériques et le princeps d’amoxicilline qui sont tous bien acceptés Wollner A Arch Ped 20011 March 18

25 Pas de différence entre les génériques et le princeps d’amoxicilline qui sont tous bien acceptés Wollner A Arch Ped 20011 March 18 Cohen R Eur J Pediatr 2009; 168: 851 Goût de l’ac.clavulanique difficile à masquer Différences +++ de l’acceptabilité des génériques d’amox/ac. clavulanique  Risque important de sous dosage

26 Depuis 2010 : obligation d’étude de palatabilité si indications pédiatriques (valable pour princeps et génériques) Mais le problème reste entier pour les génériques mis sur le marché avant 2010

27 Prix des médicaments génériques Bonne nouvelle dans le cas des antibiotiques ?

28 CID 2005 41 114-117

29 Pays à consommation élevéePays à consommation faible Nb de spécialités Monnet D CID 2005 41 114-117

30 Jensen US JAC 2010; 65: 1286 Danemark 2000 : modification du système de remboursement des soins avec  du remboursement des médicaments 2001 : 1 er générique de ciprofloxacine 2002-2003 : 10 génériques sur le marché prix médian ciprofloxacine  de 53 %

31 Jensen US JAC 2010; 65: 1286 En analyse multivariée :  Existence d’une corrélation significative entre  consommation cipro et  E. coli cipro-R dans les urines

32 JAC juillet 20011

33 33 ATB génériques vétérinaires : facteur d’accroissement de la consommation Mesure de l’exposition ATB de lots de poulets et dindes de 2003 à 2008 Introduction de génériques de FQ en 2007  significative de l’usage des FQ à partir de 2007 : - +30% pour les dindes - +50% pour les poulets - alors que tendances stable (dinde) ou à la baisse (poulet) de 2004 à 2006 Leipzig 2009

34 ATB génériques vétérinaires : facteur d’accroissement de la consommation 1999- 2008:  35.2%

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37 Conclusions Evaluation des génériques ATB : dispersion +++ des résultats - en fonction : des molécules - pour une molécule: différences entre génériques - pour un même générique : variations suivants les lots Incertitudes sur le prérequis d’équivalence Fausse idée de sécurité ? Conséquences écologique ? Existence d’incertitudes sur une «vraie» bioéquivalence Question de l’insuffisance de la seule bioéquivalence pharmacocinétique se pose Nécessité +++ de vérifier ces données

38 Conclusions Problème de l’origine des matières premières Niveau d’impureté généré par les procédés de fabrication (synthèse/production/extraction/purification) Contrôles de qualité insuffisants/contournables ? Amélioration de la qualité des dossiers d’AMM par un dossier analytique (recherche des intermédiaires de synthèse, des produits de dégradation et recherche d’isomère) et galénique (forme de cristallisation…)? Pharmacocinétique à l’état d’équilibre ? Evaluation PK/PD faite dans les règles de l’art ? Evolution de la législation/pb économique ????