Bilan d’étape de la désensibilisation en comprimés Michel Migueres Michel Migueres Oran, octobre 2012 Oran, octobre 2012.

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1 Bilan d’étape de la désensibilisation en comprimés Michel Migueres Michel Migueres Oran, octobre 2012 Oran, octobre 2012

2 Un peu d’histoire de la désensibilisation… Un peu d’histoire de la désensibilisation… Carte d’identité des comprimés disponibles Carte d’identité des comprimés disponibles Les études pivotales Les études pivotales Les comprimés chez l’enfant Les comprimés chez l’enfant Les études américaines Les études américaines Les études long terme Les études long terme Profil de tolérance Profil de tolérance ITS et polysensibilisation ITS et polysensibilisation Et les acariens ? Et les acariens ? Quelques questions pratiques Quelques questions pratiques

3 100 ans d’immunothérapie spécifique

4 Immunothérapie spécifique HISTORIQUE 1911 NOON et FREEMAN 1918 COOKE (techniques et hypothèses) 1990-98 Règles de bonne pratique Rev fr Allergol 1990,30, 41-3 WHO Position paper. Allergy 1998,53 1999-2006 validation de la désensibilisation sublinguale 2006- 2009 études à grande échelle, nouveautés galéniques 1980 - Standardisation des allergènes  Activité allergénique constante pour un extrait allergénique donné. 1984/1990 – Début des études DBPC dans la désensibilisation  1984 : Les premières démonstrations pour l’ITS SC - Ortolani JACI  1990 : Les premières études ITS SL - Tari Allergol Immunopathol

5 5 Evolution de l’immunothérapie spécifique (1990 / 2015)

6 IT sublinguale - Publications Medline

7 March 2008 Townley RG

8 Un peu d’histoire de la désensibilisation… Un peu d’histoire de la désensibilisation… Carte d’identité des comprimés disponibles Carte d’identité des comprimés disponibles Les études pivotales Les études pivotales Les comprimés chez l’enfant Les comprimés chez l’enfant Les études américaines Les études américaines Les études long terme Les études long terme Profil de tolérance Profil de tolérance ITS et polysensibilisation ITS et polysensibilisation Et les acariens ? Et les acariens ? Quelques questions pratiques Quelques questions pratiques

9 Composition Grazax® versus Oralair® 9 Grazax® : lyophilisat oral, Fléole seule Grazax® : lyophilisat oral, Fléole seule Extrait allergénique standardisé de pollen de graminée de fléole des prés Extrait allergénique standardisé de pollen de graminée de fléole des prés 75 000 SQ-T par lyophilisat 75 000 SQ-T par lyophilisat Pas de montée de doses Pas de montée de doses Oralair® : comprimé sublingual, 5 Graminées Oralair® : comprimé sublingual, 5 Graminées Extrait allergénique de pollens des graminées suivantes : dactyle aggloméré, flouve odorante, ivraie vivace, pâturin des prés et fléole des prés Extrait allergénique de pollens des graminées suivantes : dactyle aggloméré, flouve odorante, ivraie vivace, pâturin des prés et fléole des prés 100 IR* ou 300 IR* par comprimé 100 IR* ou 300 IR* par comprimé Montée de doses sur trois jours Montée de doses sur trois jours

10 Indications Grazax® versus Oralair® 10 Grazax® Grazax® Traitement de désensibilisation afin de modifier l'évolution de la rhinite et de la conjonctivite allergiques déclenchées par les pollens de graminées chez les adultes et les enfants (à partir de 5 ans)… Traitement de désensibilisation afin de modifier l'évolution de la rhinite et de la conjonctivite allergiques déclenchées par les pollens de graminées chez les adultes et les enfants (à partir de 5 ans)… Oralair® Oralair® Traitement de la rhinite et/ou de la conjonctivite allergique aux pollens de graminées chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant (à partir de 5 ans)… Traitement de la rhinite et/ou de la conjonctivite allergique aux pollens de graminées chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant (à partir de 5 ans)…

11 Un peu d’histoire de la désensibilisation… Un peu d’histoire de la désensibilisation… Carte d’identité des comprimés disponibles Carte d’identité des comprimés disponibles Les études pivotales Les études pivotales Les comprimés chez l’enfant Les comprimés chez l’enfant Les études américaines Les études américaines Les études long terme Les études long terme Profil de tolérance Profil de tolérance ITS et polysensibilisation ITS et polysensibilisation Et les acariens ? Et les acariens ? Quelques questions pratiques Quelques questions pratiques

12 JACI 2006; 118:434-40 JACI 2007,120: 1338-45 Saison pollinique 2005

13 études court terme Evaluées sur une première saison Evaluées sur une première saison Identique pour Oralair® / Grazax® L’ITA est administrée en pré et co-saisonnier, 3à 4 mois avant la saison pollinique L’ITA est administrée en pré et co-saisonnier, 3à 4 mois avant la saison pollinique Poursuivi pendant la saison Poursuivi pendant la saison On évalue le soulagement des symptômes à la fin de la saison pollinique On évalue le soulagement des symptômes à la fin de la saison pollinique Indication cible après une étude court terme Indication cible après une étude court terme « Traitement de la rhinite allergique, avec ou sans conjonctivite, « Traitement de la rhinite allergique, avec ou sans conjonctivite, aux pollens de graminées » Guideline on clinical development for specific Immunotherapy treatment in allergicdiseases, EMEA 2008. 13

14 Efficacité de l’ITS sublinguale comprimé (Phléole) efficacité de 30 à 40 % en moyenne sur tous les signes de la rhinite D’après Dahl R et coll. JACI 2006;118:434-40 Placebo n= 318, Actif n= 316

15 Daily mean RTSS and grass pollen counts Saison pollinique  Placebo:148 100 IR: 142 300 IR: 132 500 IR: 143  Efficacité significative des doses 300 IR et 500 IR dès le 1 er jour et durant toute la saison pollinique y compris au moment du pic Reference Didier A et al. JACI 2007 ; 120:1338-45 Critère primaire d’efficacité: score RTSS

16 Un peu d’histoire de la désensibilisation… Un peu d’histoire de la désensibilisation… Carte d’identité des comprimés disponibles Carte d’identité des comprimés disponibles Les études pivotales Les études pivotales Les comprimés chez l’enfant Les comprimés chez l’enfant Les études américaines Les études américaines Les études long terme Les études long terme Profil de tolérance Profil de tolérance ITS et polysensibilisation ITS et polysensibilisation Et les acariens ? Et les acariens ? Quelques questions pratiques Quelques questions pratiques

17 ITSL comprimé chez l’enfant JACI 2009 Saison pollinique 2007

18 ITSL comprimé chez l’enfant: GRAZAX JACI 2009; 123:117-73 253 enfants 5-16 ans Rhinoconjonctivite + asthme pollinique (graminées) Grazax versus placebo (1/1) Traitement 8 à 23 semaines avant la saison pollinique Résultats Score Rhinoconjonctivite - 24% p = 0,0195 Score médicament - 34% p = 0,0156 Score asthme - 64% p = 0,0344

19 ITSL comprimé chez l’enfant: ORALAIR Saison pollinique Pic pollinique 39%42.9%  39,3% et 42,9% d’amélioration du score symptomatique médian versus placebo respectivement au cours de la saison et lors du pic pollinique. RTSS : Différence sur les médianes versus placebo 95 % CI - ITT population Wahn U et coll. JACI 2009

20 Groupe d’âge StatistiquesPlacebo 300 IR N7182 5 – 11 ans Moy.  DS 4.08  2.590 2.94  2.682 Médiane (min-max) 3.68 (0.00 – 10.25) 2.23 ( 0.00 – 18.00) % d’amélioration * Moy. / médian 27.9 / 39.4 12 – 17 ans N6449 Moy.  DS 4.98  3.223 3.77  3.093 Médiane (min-max) 4.46 (0.00 – 14.65) 2.90 (0.00 – 10.93) % d’amélioration * Moy. / médian 24.3 / 35.0 * 100x(300IR – Placebo)/Placebo ITSL comprimé chez l’enfant: ORALAIR  Efficacité observée chez l’enfant et chez l’adolescent Wahn U et coll. JACI 2009

21 Un peu d’histoire de la désensibilisation… Un peu d’histoire de la désensibilisation… Carte d’identité des comprimés disponibles Carte d’identité des comprimés disponibles Les études pivotales Les études pivotales Les comprimés chez l’enfant Les comprimés chez l’enfant Les études américaines Les études américaines Les études long terme Les études long terme Profil de tolérance Profil de tolérance ITS et polysensibilisation ITS et polysensibilisation Et les acariens ? Et les acariens ? Quelques questions pratiques Quelques questions pratiques

22 JACI 2011 Phléole 75000 SQ N= 213 Placebo N=225 Pré et co-saisonnier (16 semaines avant la saison pollinique 2009) Amélioration de 20% sur la saison pollinique d’un score combiné (médicaments + symptômes incluant des symptômes d’asthme)

23 TCS Score combiné Symptômes + médicaments DSS Score de Symptômes quotidien DMS Score médicament quotidien RQLQ

24 JACI 2010 Phléole 75000 SQ N= 175 Placebo N=169 Pré et co-saisonnier (16 semaines avant la saison pollinique 2009) Amélioration de 26% sur la saison pollinique d’un score combiné (médicaments + symptômes incluant des symptômes d’asthme)

25 Un peu d’histoire de la désensibilisation… Un peu d’histoire de la désensibilisation… Carte d’identité des comprimés disponibles Carte d’identité des comprimés disponibles Les études pivotales Les études pivotales Les comprimés chez l’enfant Les comprimés chez l’enfant Les études américaines Les études américaines Études de long terme Études de long terme Profil de tolérance Profil de tolérance ITS et polysensibilisation ITS et polysensibilisation Et les acariens ? Et les acariens ? Quelques questions pratiques Quelques questions pratiques

26 Études long terme Trois ans de traitement, puis deux ans de suivi sans traitement Trois ans de traitement, puis deux ans de suivi sans traitement Evaluation du maintien du soulagement à l’arrêt Evaluation du maintien du soulagement à l’arrêt GRAZAX: GT08 (étude terminée) GRAZAX: GT08 (étude terminée) Débuté en pré-saisonnier la première saison Débuté en pré-saisonnier la première saison Poursuivi sans interruption pendant trois ans Poursuivi sans interruption pendant trois ans ORALAIR:VO53 (étude en cours) ORALAIR:VO53 (étude en cours) Débuté en pré-saisonnier la première saison, interrompu à la fin de la saison pollinique Débuté en pré-saisonnier la première saison, interrompu à la fin de la saison pollinique repris selon les mêmes modalités les deux années suivantes repris selon les mêmes modalités les deux années suivantes

27 Effet long terme de l’ITSL Durham SR et coll JACI 2010 (comprimé phléole) 261 patients (116 placebo, 145 phléole comprimé) Traitement 3 ans (perannuel) Evaluation: Année 1,2,3 sous traitement Année 4 sans traitement Score symptômes Score médicament

28 Critère principal : Score de symptômes ajustés (AAdSS) Saison pollinique - Années 1 à 4 AAdSS (moyennes ajustées) - 21% - 18% - 35% - 32% - 29% - 23% Dans les 2 bras actifs, l’efficacité du comprimé 5 graminées pré-cosaisonnier est maintenue après un an d’arrêt de traitement (placebo 156, 2M 141, 4M 145) 28 Fin de traitement - 38%- 35% <.0001<.0008 <.0001 0.00190.0112p value ANCOVA - FAS Didier A et coll. JACI 2011 et EAACI 2011

29 Long-term effect sustained 2 years after completion of treatment Total daily rhinoconjunctivitis symptom score (median values) End of treatment 44% 32% 37% Symptomatics alone Grazax 31%

30 Combined symptom & medication score 2 years after completion of treatment 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 20052006200720082009 Combined score (adj. means) 41% 33% 36% 34% 27% End of treatment Symptomatics alone Grazax

31 Un peu d’histoire de la désensibilisation… Un peu d’histoire de la désensibilisation… Carte d’identité des comprimés disponibles Carte d’identité des comprimés disponibles Les études pivotales Les études pivotales Les comprimés chez l’enfant Les comprimés chez l’enfant Les études américaines Les études américaines Études de long terme Études de long terme Profil de tolérance Profil de tolérance ITS et polysensibilisation ITS et polysensibilisation Et les acariens ? Et les acariens ? Quelques questions pratiques Quelques questions pratiques

32 Effets adverses Assez fréquents, environ 50 % Parfois intenses, jamais graves Purement locaux : prurit oral, auriculaire, oedème de bouche, irritation de gorge De courte durée S’atténuent en quelques jours Diminuent au fil des ans Justifient la première prise au cabinet de consultation

33 Compared with treatment at season 1, treatment at seasons 2 and 3 showed a progressive: Decrease in the incidence of AE Decrease in the intensity of AE Season 1 2007 Season 2 2008 Season 3 2009 Most common (>5%) Treatment-Emergent Adverse Events % of patients 33 Didier A et coll. JACI 2011

34

35 * Calderon, Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis (Review) 1Copyright © 2007 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd ** Dahl et al J Allergy Clin Immunol 2006;118:434-40*** PSUR ALUTARD et GRAZAX données cumulées à septembre 2007 Réaction locale ne nécessitant pas de traitement Réaction locale nécessitant un traitement Réaction systémique précoce de grade 4 Injections d’adrénaline 834/907 92% 21/208 10 % 3/417 (0,72%) 19/14085 injections (0,13%) 227/697 33% 8/186 4% 1/303 (0,33%) 1/8278 injections (0,01%) Comparaison tolérance du comprimé de phléole et voie injectable 265/316 84 % effets indésirables 4% d’arrêt de traitements pour effet indésirable 0/316 0/66360 prises menaces vitales/traitements années 22 43002 0 4350 Méta-analyse Cochrane 2007* Actif Placebo GRAZAX** Données PSUR*** Phléole injectable (ALUTARD) Phléole CP (GRAZAX) Diapositive A Chartier (ALK)

36 Un peu d’histoire de la désensibilisation… Un peu d’histoire de la désensibilisation… Carte d’identité des comprimés disponibles Carte d’identité des comprimés disponibles Les études pivotales Les études pivotales Les comprimés chez l’enfant Les comprimés chez l’enfant Les études américaines Les études américaines Études de long terme Études de long terme Profil de tolérance Profil de tolérance ITS et polysensibilisation ITS et polysensibilisation Et les acariens ? Et les acariens ? Quelques questions pratiques Quelques questions pratiques

37 Sensitization profiles: REALIS Migueres and co Int J Imm Pharm 2011; vol24 Total patients population: N= 2659  Most patients have a polysensitized profile. Number of allergens 12345> 6 N697651516331229271 %26%24%19%12%8%10%  50% of the patients are sensitized to more than two allergens. MONOPOLYSENSITIZATION 26,4% 73,6%

38 Immunothérapie sublinguale et polysensibilisation Placebo 100 IR 300 IR 500 IR PolySversusMonoS MonoPolyMonoPolyMonoPolyMonoPoly %4357455548524555 RTSS4.595.184.874.593.933.253.743.74  Le RTSS moyen est similaire chez les patients mono et polysensibilisés. Malling HJ et coll. Clin Exp Allergy 2009

39 Et les acariens?

40 Cps Acariens: profil clinique des patients Bergmann EAACI 2012 Étude européenne adultes 18 à 50 ans Rhinite Acariens RTSS ≥5 (0-12) 52% polyS 30% asthmatiques sans Tt fond 1 an de Tt 300 ou 500 IR vs placebo Résultats Mieux signif score combiné,  20%, dans les 2 groupes traités Asthme et profil de S covariants non significatifs

41 Efficacité post thérapeutique de l’ITSL Cp chez l’adulte Demoly and co Abstract AAAAI 2011 Étude randomisée DB vs placebo Adultes rhinite acariens, 7 pays européens 1 an de traitement 300 ou 500 IR vs placebo Évaluation la 2 ème année Résultats Mieux significatif score combiné:  25%, similaire dans les 2 groupes traités (rhinorrhée, prurit et obstr N) Bénéfice maintenu toute la 2 ème année, pic compris

42 Efficacité et tolérance d’un cp d’acariens Mosbech Allergy 66(suppl 95) 2011 55-56 Étude européenne randomisée 602 sujets ≥14 ans RPMS Asthme persistant sous CSI depuis au moins 6 mois ≤800 µg Budesonide Contrôlé ≥ 3 mois 4 groupes: placebo, 1, 3, ou 6 DU, pendant un an  80µg CSI dans le seul groupe 6 DU (objectif I)

43 Un peu d’histoire de la désensibilisation… Un peu d’histoire de la désensibilisation… Carte d’identité des comprimés disponibles Carte d’identité des comprimés disponibles Les études pivotales Les études pivotales Les comprimés chez l’enfant Les comprimés chez l’enfant Les études américaines Les études américaines Études de long terme Études de long terme Profil de tolérance Profil de tolérance ITS et polysensibilisation ITS et polysensibilisation Et les acariens ? Et les acariens ? Quelques questions pratiques Quelques questions pratiques

44 Le comprimé dans la pratique Amélioration du niveau de preuve; efficace dès la première année, sur tous les symptômes, bénéfice maintenu à l’arrêt Amélioration du niveau de preuve; efficace dès la première année, sur tous les symptômes, bénéfice maintenu à l’arrêt Simplifie la prescription, la conservation, l’administration Simplifie la prescription, la conservation, l’administration Assure une posologie optimale Assure une posologie optimale Perannuel ou saisonnier ? Perannuel ou saisonnier ? Faut-il repenser les modalités de nos traitements en gouttes? Faut-il repenser les modalités de nos traitements en gouttes? Raccourcir le traitement d’attaque? Raccourcir le traitement d’attaque? Adapter la posologie ? Adapter la posologie ? Le comprimé dans la pratique

45 Nombreux développements en cours (naturels ou recombinants) Nombreux développements en cours (naturels ou recombinants) Acariens Acariens Pollens d’ambroisie Pollens d’ambroisie Pollens de bouleau Pollens de bouleau Chat Chat Cèdre du Japon Cèdre du Japon L’essentiel des allergènes intérieurs et extérieurs seront couverts dans un futur proche L’essentiel des allergènes intérieurs et extérieurs seront couverts dans un futur proche Effets préventifs sur l’asthme en cours d’évaluation Effets préventifs sur l’asthme en cours d’évaluation Le comprimé dans l’avenir

46 Les comprimés, c’est plus sûr !