Syndromes hémolytiques et urémiques Syndrome hémolytique et urémique secondaire à une infection invasive à Streptococcus pneumoniae Kaoutar MOUMILE Laboratoire.

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1 Syndromes hémolytiques et urémiques Syndrome hémolytique et urémique secondaire à une infection invasive à Streptococcus pneumoniae Kaoutar MOUMILE Laboratoire de Microbiologie Hôpital Necker-Enfants

2 Syndromes hémolytiques et urémiques

3 Syndrome hémolytique et urémique Principale cause d’insuffisance rénale aiguë chez le nourrisson 1955 : Conrad von Gasser décrit un syndrome qui associe la triade - anémie hémolytique intra-vasculaire (schizocytes) - thrombopénie - insuffisance rénale aigue Grande hétérogénéité dans la présentation clinique, l’épidémiologie, l’étiologie, les lésions histologiques rénales et le pronostic

4 Epidémiologie Incidence inférieure à 1 cas / 100 000 enfants de moins de 15 ans 60 % des cas associés à une infection à ECEH en 1999 Sérogroupe 0157:H7 prédominant (50%) Taux de mortalité : 3 à 5 % (littérature) Taux de mortalité en France depuis 1993 : 1 % (Réseau National de Surveillance des SHU, BEH, 37/2001)

5 Nombre de cas et taux d’incidence annuel du SHU chez les enfants de moins de 15 ans. France métropolitaine, 1993-1999 Réseau National de Surveillance des SHU, BEH, 37/2001

6 Distribution des cas de SHU par âge France métropolitaine, 1993-1999 Réseau National de Surveillance des SHU, BEH, 37/2001

7 Distribution mensuelle des cas de SHU France métropolitaine 1993-1999 Réseau National de Surveillance des SHU, BEH, 37/2001

8 endothelial injury ST1/2 other aetiologic factors* LPS IL-2/6/8 TNF PNN activation ROS NO shear stress PGI2 coagulation cascade PAF Thrombocyte activation vWF clot formation vasoconstriction cell swelling EHEC Physiopathologie de la microangiopathie thrombotique Gordjani, Seminars in thrombosis and hemostasis, 1997

9 Lésions artérielles rénales prolifératives avec occlusion quasi-complète de la lumière glomérulaire

10 Thrombi intracapillaires glomérulaires au cours d’une MAT

11 Etiologies des SHU 1/ Infectieuse Escherichia coli entéro-hémorragique (O157:H7) Shigella dysenteriae type 1 Streptococcus pneumoniae Autres agents infectieux décrits : virus Coxsackie, EBV, VIH, Salmonella typhi, Campylobacter sp, Yersinia pseudotuberculosis... 2/ Médicamenteuse : cyclosporine A, cisPt, mitomycine C, ticlopidine, quinine, oestrogènes 3/ Héréditaire : transmission autosomale dominante ou récessive 4/Idiopathique 5/ Autres : tumeurs solides, greffe de moelle osseuse, transplantation d’organes, grossesse (post-partum) -

12 Syndrome hémolytique et urémique « typique » 90 % des SHU clinique : diarrhée, souvent sanglante, précédant le SHU (7à15 jours) caractère saisonnier : prédominance estivale étiologie infectieuse : prédominance ECEH 0157:H7 thromboses glomérulaires +++ évolution : souvent favorable - décès : 5% (Gordjani, Seminars in thombosis and hemostasis, 1997) - séquelles (rénales et neurologiques) : 5%

13 Syndrome hémolytique et urémique « atypique » 5 à 13 % des SHU (Gordjani, Seminars in thrombosis and hemostasis, 1997) signes cliniques aspécifiques, absence de diarrhée formes familiales thromboses artériolaires ++ Pronostic : - décès : 25% (Fitzpatrick, The journal of pediatrics, 1993) - guérison : 10% - séquelles : rénales, neurologiques, hypertension artérielle résiduelle

14 Traitement Traitement symptomatique : acidose, troubles hydro-électrolytiques Epuration extra-rénale précoce : dialyse péritonéale ou hémodialyse Plasmaphérèse, perfusion de PFC (PGI 2 ?) Autres - anti-agrégants plaquettaires, Ig IV - arrêt des médicaments déclenchants - SHU post-shigatoxine : antibiotiques et antidiarrhéiques seraient inutiles

15 Syndrome hémolytique et urémique secondaire à une infection invasive à Streptococcus pneumoniae

16 Historique 1977 : 2 cas de SHU secondaires à une pneumopathie à S. pneumoniae (Klein, Lancet, 1977) au moins 56 cas décrits

17 Caractéristiques épidémiologiques Revue des cas décrits - fréquence des SP-SHU : 5 à 23 % des SHU - enfants âgés de moins de 3 ans Médiane d’âge : 12.5 mois - cas sporadiques, sans prédominance saisonnière - taux de mortalité : 26.5 % (13/49) (5% pour les SHU typiques)

18 Nathanson, Pediatric Nephrology, 2001 Etude rétrospective des SP-SHU (1975 à 1998) conduite par la Société Française de Pédiatrie  11 patients âgés de 1,5 à 39 mois (médiane d’âge :13 mois) 8 méningites, 4 pneumonies S.pneumoniae de sensibilité normale à la pénicilline  9 patients ont bénéficié d’une épuration extra-rénale (durée médiane : 32 jours)  Séquelles fréquentes : rénales [5 IRC en 4 à 11 ans (1 greffe rénale)], neurologiques et hépatiques [2 hépatites]  Taux de mortalité : 36% 3 méningites (2 à 10 jours) et 1 décès de séquelles neurologiques en 3 mois 2 guérisons complètes

19 Cabrera, Pediatrics, 1998 Etude prospective des SHU conduite de 1994 à 1996 à Atlanta (EU) 1.7/100.000 enfants âgés de moins de 2 ans SP-SHU : 0.6 % des infections invasives à S. pneumoniae 23 % de tous les cas de SHU (n=30) Taux de mortalité : 29% (4% pour les autres SHU) _____________________________________________________ âge maladiesite d’isolementsérotypeévolution ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 5 moispneumonie sang 14 décès 13méningite sang/LCR - décès 16méningite sang/LCR 23F T. Neuro 17pneumonie sang 23F FRN 18pneumonie sang 6B FRN 22pneumonie sang - FRN 9pneumonie sang 14 FRN _______________________________________________________________

20 Elliott, Arch. Dis. Child, 2001 Enquête nationale prospective de surveillance des SHU menée de 1994 à 1998 dans les hôpitaux pédiatriques en Australie 0.64 SHU pour 100 000 enfants de moins de 15 ans 1.35 SHU pour 100 000 enfants de moins de 5 ans 98 cas de SHU : 14 cas « atypiques » dont 3 SP-SHU (5%) Kaplan, Pediatrics, 1998 1993-1996 : infections invasives à S. pneumoniae chez les enfants (65% âgés de moins de 2 ans) 0.4 % des infections compliquées par SHU

21 Caractéristiques cliniques SHU atypique (rares épisodes de diarrhée) Atteinte pulmonaire fréquente Infections invasives à S. pneumoniae (36 pneumopathies, 15 méningites) Séquelles : rénales, neurologiques et hépatiques Taux de mortalité : 26.5 %

22 Physiopathogénie 1977 : Klein, Lancet Mise en évidence de l’antigène Thomsen-Friedenreich à la surface des GR et des glomérules par immunofluorescence directe Hypothèse : rôle de la neuraminidase de S. pneumoniae activation de l’antigène T par clivage de l’acide sialique 1983 : Novak, Pediatr. Pathol. Activité neuraminidase : positive sur 3 souches de SP-SHU négative sur 125 souches témoins (1 à 12 mois) ----> production variable de neuraminidase

23 1989 : Mc Graw, Pediatr. Nephrol. Augmentation des concentrations plasmatiques d’acide sialique Aggravation de l’hémolyse par transfusion de plasma non déplété en anti-T et/ou de culots globulaires non lavés ---> apport de l’antigène T globulaire et/ou de l’anticorps naturel 1996 : Vigier, Nephron Test de Coombs direct positif : fortement présomptif de SP-SHU (89 % des cas décrits) ----> SP-SHU : hémolyse immunologique ----> test de Coombs direct est négatif dans les SHU autres

24 Pathogénicité du syndrome hémolytique et urémique secondaire à une infection à S. pneumoniae

25 Neuraminidase de S. pneumoniae

26 Enzyme / Substrat exoglycosidase (action sur des résidus terminaux) acide sialique = acide N, O acétyl neuraminique principal acide sialique présent dans les tissus humains constituant des glycoprotéines et des glycolipides

27 Facteurs de virulence de S. pneumoniae

28 Neuraminidases de S. pneumoniae Protéines monomériques de surface (Camara, Infection and Immunity, 1994) NanA (nanA)NanB (nanB) _______________________________________________________________ Poids moléculaire108 kDa 75 kDa (fragment actif 85 kDa) Activité max. pH= 6.5 à 7pH = 4.5 Structure protéique1035 AA698 AA _______________________________________________________________ La région C terminale de NanA contient un domaine de liaison au peptidoglycane, caractéristique des cocci à Gram positif : LPXTGE (Camara, Infection and Immunity, 1994) absence de réaction immunologique croisée entre les 2 protéines

29 NanAORF-5NanBORF-4ORF-3ORF-2ORF-1 EHHENHPXEHEP PXEHEP EHEP pJCP310 pJCP311 Gènes nanA et nanB (Berry, J. of Bacteriol., 1996)  2 opérons : NanA, NanB (6 ORF)  < 10% homologie  NanB : 30% homologie avec Clostridium septicum  séquences contenant de l’acide aspartique communes à d’autres sialidases

30 1234567 116.5 106 80 49.5 32.5 kDa 1234567 116.5 106 80 49.5 32.5 kDa Analyse des protéines NanA et NanB par SDS-PAGE (Berry, J. of Bacteriol., 1996) anticorps anti-NanAanticorps-Anti NanB

31 Rôle des neuraminidases dans la virulence de S. pneumoniae La fréquence de comas et de bactériémies dans les méningites à S. pneumoniae est proportionnelle à la concentration en NANA dans le LCR La concentration en NANA est plus élevée dans les méningites à S. pneumoniae que dans les méningites à H.influenzae et à N. meningitidis (O’Toole., J. Clin. Invest., 1971) La vaccination de souris par les fractions protéiques purifiées NanA et NanB est protectrice protéines immunogènes mucine : excellent substrat (Scanlon, Enzyme, 1987) K m = 2.94µmol/l, V max =80 µmol/mg/h, V max /k m = 27.2 mise en évidence de récepteurs spécifiques de S. pneumoniae à la surface des cellules cibles (Anderson, J. Exp. Med., 1983) adhésion, colonisation

32 Activité neuraminidase dans les méningites bactériennes O’Toole, J. Clin. Invest., 1971 ____________________________________________________ NNANA (mg/100ml) ______________________________________________________________ Groupe contrôle280.37 ± 0.22 Méningite à S. pneumoniae (aiguë)351.42 ± 1.86 Méningite à S. pneumoniae (convalescence)180.44 ± 0.20 Méningite à N. meningitidis180.34 ± 0.11 Méningite à H. influenzae100.25 ± 0.20 ______________________________________________________________  35 patients avec une méningite à S. pneumoniae : 18 patients : concentration normale en NANA dans le LCR 17 patients : concentration élevée en NANA dans le LCR (10 comas, 13 bactériémies)

33 Neuraminidases de S. pneumoniae : protéines immunogènes ( Paton, Microbial Drug Resistance, 1997)

34 Antigène Thomsen-Friedenreich Différents types d’antigènes masqués (Novak et al., Pathol. Pract.,1990) _______________________________________ T action de neuraminidase sur les hématies M, N Tk action de ß-galactosidase sur les hématies ABH Tndéfaut en 3-ß-D-galactosyltransférase Th? ____________________________________________________ Localisation : hématies, plaquettes, leucocytes, cellules endothéliales rénales Anticorps anti-T : anticorps naturels de type IgM (dès 6 mois) - difficulté de groupage ABO (poly-agglutinabilité) - test de Coombs direct : positif

35 Pathologies associées à l’exposition de l’antigène Thomsen-Friedenreich - syndrome hémolytique et urémique - entérocolite nécrosante néonatale (C. perfringens, Klein, J. Pediatr Surg., 1986) - pathologies non infectieuses : perforation viscérale, …. Mise en évidence de l’antigène Thomsen- Friedenreich Immunofluorescence directe Anticorps spécifique d’origine végétale (Arachis hypogeae)