Physiologie du remodelage osseux Physiopathologie de l’ostéoporose

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1 Physiologie du remodelage osseux Physiopathologie de l’ostéoporose

2 Fonctions de l’os 1. Soutien 2. Protection 3. Mouvement
4. Stockage des minéraux 5. Formation des cellules sanguines

3 Composition de l’os Cristaux d’hydroxyapathite
Protéines : 90% collagène de type I 10% protéines non collagéniques

4 2 types de structures osseuses
Os spongieux = trabéculaire : réseau anastomotique 15% os mais > 80% interface os-moelle Vertèbres Os plats (côtes, sternum, bassin, crâne) (Extrémités des os longs) Os cortical : très compact 80-90% volume osseux Os longs Même composition mais structure différente

5 Os trabéculaire

6 Os cortical

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8 L’os est un tissu vivant en perpétuel renouvellement

9 Déroulement d’un remodelage osseux (séquence ActivationRésorptionFormation)

10 Evolution du capital osseux au cours de la vie
En phase de stabilité : renouvellement de 10% par an de l’os Adaptation aux contraintes remplace os « vieux » par os « jeune » croissance : balance positive âge adulte : stabilité ménopause : perte osseuse

11 Les différents acteurs cellulaires de la physiologie de l’os
Cellules : Ostéoclastes : destruction osseuse Ostéoblastes : formation osseuse Ostéocytes : régulateurs du remodelage

12 Le compartiment de remodelage osseux: BRC
Hauge et coll. JBMR 2001 Andersen et al, Am J Pathol 09

13 L’ostéoclaste Lignée monocytes - macrophages

14 L’ostéoclaste : cellule spécialisée dans la résorption osseuse

15 L’ostéoclaste : cellule spécialisée dans la résorption osseuse

16 RANK Ligand is an Essential Mediator of Osteoclast Formation, Function, and Survival
CFU-M Pre-Fusion Osteoclast RANKL RANK Multinucleated Osteoclast Hormones Growth factors Cytokines Activated Osteoclast Osteoblasts Bone Formation In the presence of M-CSF CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor Bone Resorption Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: © 2007 Amgen. All rights reserved. Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.

17 L’ostéoblaste formation matrice – régulation des ostéoclastes
issus C mésenchymateuses forme la matrice osseuse synthèse de facteurs régulant formation OC activité des OC certains OB vont « s’enmurer » pour Devenir des ostéocytes

18 Many Factors Stimulate Osteoblast Expression of RANK Ligand
CFU-M RANKL RANK Glucocorticoids PTH Pre-Fusion Osteoclast PGE2 Vitamin D IL-11 IL-6 Multinucleated Osteoclast IL-1 PTHrP TNF- Activated Osteoclast Osteoblast CFU-M = colony forming unit macrophage Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Hofbauer LC, Schoppet Ml. JAMA. 2004;292: © 2007 Amgen. All rights reserved. Provided as an educational resource. Do not copy or distribute.

19 ostéocytes 95% des cellules osseuses peuvent vivre jusqu’à 50 ans
sensible aux stimulations mécaniques régule formation – activité et survie des ostéoblastes

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21 Remodelage osseux Pre-osteoclastes Cellules bordantes Quiescence
Activation Pre-osteoclastes Cellules bordantes Quiescence Ostéoclastes Nouvel Osteon Os ancien Minéralisation Secondaire Résorption Ostéoblastes Cellules mononuclées Formation, Minéralisation primaire Phase d’inversion

22 PRINCIPAUX FACTEURS AGISSANT SUR LE
MÉTABOLISME OSSEUX Modulateurs systémiques PTH PTH PTH-rP 1,25(OH)D3 Thyroxine PTH-rP 1,25(OH)D3 Thyroxine Corticostéroïdes Calcitonine Oestrogènes Testostérone Calcitonine Oestrogènes Testostérone PGE2 Cytokines PGs Cytokines - - + + + + TGFb IFNg IL4,10,13,18 OPG + - OCL Contraintes Mécaniques Contraintes mécaniques OB + OB + + Résorption osseuse Formation osseuse + IL1,6,11,17 RANKL TNFs M-CSF, GM-CSF SCF BMPs TGFb IGFs PDGF Matrice osseuse FGFs PGE2 FGFs PGs Modulateurs locaux d’après Fleisch, 2000

23 2 maladies (rares) de la composition de la matrice
Ostéomalacie : maladie des os mous Défaut de minéralisation de la matrice Carence sévère en vitamine D Ostéogenèse imparfaite : Maladie des os de verres, Lobstein Mutation du collagène de type I

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26 Ostéoporose

27 Définition de l’Ostéoporose
“Maladie diffuse du squelette caractérisée par une diminution de la masse osseuse et une altération de la micro-architecture osseuse qui augmentent la fragilité osseuse et le risque de fractures”1 Normal Ostéoporose Consensus Development Conference, JAMA 2001; 285: ;

28 Pourquoi a-t-on de l’ostéoporose ?
Déséquilibre de la balance formation – résorption Diminution de la résistance mécanique de l’os

29 Processus de rupture des travées
Visuellement voici un exemple de perforation de travee Cliquer Sur la premiere photo, la travee est saine Cliquer Sur la seconde, un front d’osteoclastes a deja creuse Cliquer Enfin, la travee finit par se perforer et on imagine bien la fragilite osseuse que cela peut entrainer

30 Micro-architecture et résistance osseuse : la qualité
180 kg 20 kg P = p2 E I L2 Pour illustrer cette perte de resistance et la fragilite qui en resulte, on peut prendre l’exemple d’un tabouret avec ses pieds (travees verticales) et ses barres transversales (travees horizontales) Au depart, l’os est en bon etat, et comme le tabouret , l’espacement regulier des travees horizontales garantit la resistance de la structure Malheureusement au cours de l’osteoporose, les travees horizontales s’amincissent jusqu’a disparaitre. C’est comme si le tabouret perdait ses barres transversales. Mathematiquement, le poids que le tabouret peut supporter est inversement proportionnel a la longueur de pied sans barrre tranversale: moinss il ya de barre transversale, plus la longueur est importante, moins le tabouret resiste, donc plus il cassera facilement. D’un point de vue clinique, cela illustre bien que la disparition des travees horizontales fragilisent la structure de l’os, amoindrissent sa resistance: l’os se cassera plus facilement, sous un poids moins important. Donc augmente le risque de fracture. L 2 = longueur trabéculaire non supportée par une travée horizontale détermine la résistance osseuse

31 Ostéoclaste multinucléé
c-fms Activateurs de RANKL Vitamine D PTH TNF Glucocorticoïdes IL-1, IL-11 Hormones thyroïdiennes PGE2 LPS CpG ADN Ds ARN FGF-2 Histamine IGF-1 Faible gravité M-CSF Cellule souche myélomonocytaire Ostéoprotégérine  Précurseur ostéoclastique RANKL RANK =  Cellule stromale ostéoblastique Précurseur ostéoclastique RANKL = PTH = hormone parathyroïdienne TNF- = Tumor necrosis factor alpha IL1- et IL-11 : interleukine 1 et interleukine 11 PGE2 : prostaglandine E2 LPS : lipopolysaccharides CpG ADN : motifs cytosine liée à une guanine par une liaison phosphate, reconnue comme de l’ADN étranger par les organismes vertebrés Ds ARN ; ARN double brin FGF-2 : fibroblast growth factor 2 IGF-1 : insuline growth factor TGF-β : transforming growth factor béta M-CSF : macrophage stimulating factor c-fms : récepteur du M-CSF RANKL : receptor activator of NF kappa B ligand RANK : receptor activator of NF kappa B, récepteur de RANKL Fusion et polarisation Inhibiteurs de RANKL Oestrogènes TGF- Ostéoclaste multinucléé Actif Os

32 + Ostéoporose Maladie diffuse du squelette caractérisée par
Diminution de la masse osseuse (mesure par ostéodensitométrie) + Altération de la qualité de l’os (non mesurable en pratique courante) Perte osseuse post-ménopausique Pic de masse osseuse bas liée à l’âge Propriétés structurelles: Géométrie : taille et forme des os Microarchitecture répartition des travées de l’os spongieux épaisseur et porosité corticales Propriétés Matérielles: Minéral : - Ratio minéral / matrice - Taille des cristaux Collagène : structure, homogénéïté Microtraumatisme, microfracture de l’os interstitiel Remodelage osseux

33 Facteurs conduisant à la survenue d‘une fracture
Pic de masse osseuse bas Perte osseuse post-ménopausique Perte osseuse liée à l’âge Autres facteurs de risque Masse osseuse basse Facteurs non liés au squelette (chutes) Mauvaise qualité de l’os (architecture) Fracture

34 et l’exercice physique
Facteurs déterminant le capital osseux Facteurs génétiques Facteurs nutritionnels Pic de masse osseuse 25 – 30 ans Facteurs hormonaux Facteurs liés à l’environnement et l’exercice physique

35 Autres facteurs de risque
Indispensables à rechercher Maladies déminéralisantes Maladies endocriniennes : hyperthyroïdie, hyperparathyroïdie primitive et secondaire Cushing Alcoolisme chronique Hypogonadismes I rénale, malabsorption digestives, dénutrition, maladies inflammatoires chroniques Hémopathies, dysglobulinémie monoclonales, myélome multiple Médicaments induisant une perte osseuse Corticoïdes +++ Anti-aromatases, anti-androgènes (analogues de la LHRH et GnRH) Etc..

36 Problème de Santé Publique
Fréquence Gravité Coût humain Coût économique Sous-diagnostiquée Sous-traitée Loi de Santé Publique 2004 Problème de Santé Publique

37 EPIDEMIOLOGIE Une maladie silencieuse jusqu’à l’apparition de la 1ère fracture 1/3 des femmes et 1/6 hommes de plus de 50 ans aura une fracture ostéoporotique 200 millions de femmes ostéoporotiques dans le monde Augmentation croissante due au vieillissement de la population et séculaire Osteoporosis: The Size of the Problem Osteoporosis is a highly prevalent disease, affecting an estimated 200 million people worldwide.1 Approximately 1/3 of women aged 60-70, and approximately 2/3 of women over the age of 80, have osteoporosis. Across several countries, the percentage of women over the age of 50 who have one or more vertebral fractures is in the range of 20 – 25%.2-6 It should be mentioned that estimates of vertebral facture prevalence are dependent on the methods of diagnosis used and can vary from country to country.2 Nevertheless, with the world’s aging population and increasing number of postmenopausal women, the prevalence of osteoporosis and its debilitating impact on women’s lives will continue to grow. 1. International Osteoporosis Foundation. The facts about osteoporosis and its impact. Available at 2. Melton LJ 3rd et al. Spine 1997;22:2S-11S 3. Ettinger B et al., J Bone Miner Res 1992;7:449-56 4. Jones G et al., Osteoporos Int 1996;6:233-9 5. O'Neill et al., J Bone Miner Res 1996;11:1010-8 6. Jensen GF et al., Clin Orthop 1982;166:75-81

38 Comparaison avec d’autres pathologies
500 1000 1500 2000 Fractures Osteoporotiques IDM AVC Cancer du sein Incidence annuelle x 1000 incidence annuelle tous âges vertèbres autres sites avant-bras col Estimation annuelle femmes 29+ Estimation annuelle femmes 30+ 1996 nouveaux cas tous âges Riggs BL, Melton LJ. Bone Heart and Stroke Facts, 1996, American Heart Association Cancer Facts & Figures, 1996, American Cancer Society

39 Conséquences de l’ostéoporose
Fractures non traumatiques Altération de la qualité de vie Augmentation de la morbidité et mortalité Cardio-vasculaire Infections (respiratoires) Cancers

40 Fractures OP: morbidité, mortalité
80% Incapable de réaliser seul au moins une activité de la vie quotidienne Patients (%) Un an après une fracture du col: Incapacité à marcher seul 30% Handicap Permanent 40% 20% Meurt dans l’année Augmentation morbidité démontrée aussi pour FV Cooper, 1997

41 Fractures vertébrales

42 Signes et symptômes chroniques dus aux fractures vertébrales
Source: Review: Symptômes Douleurs mécaniques chroniques du rachis Troubles du sommeil Anxieté/ Dépression Perte de l’estime de soi Peur d’une nouvelle fracture ou d’une chute Altérations des activités quotidiennes Signes Diminution de taille Cyphose Diminution de la fonction respiratoire Troubles digestifs, perte de poids Reviewer Memo: Chronic Signs and Symptoms of Vertebral Fractures Slide Modified: Memo:

43 DG d’Ostéoporose Devant une complication
Fracture par fragilité osseuse : Horaire mécanique Intensité variable Perte de taille, cyphose Attention, FV souvent méconnues Circonstances de survenue : traumatisme minime : chute d’une hauteur n’excédant pas la hauteur de son corps absence de traumatisme : fracture vertébrale en se penchant en avant Siège : tous les os sauf rachis cervical, crâne, orteils et doigts

44 Fracture Les plus fréquentes Poignet: âge moyen 55 ans – 35 000/an
Vertébrale: âge moyen 68 ans – /an Seule 1/3 sont diagnostiquées Y penser devant rachialgies ou perte de taille > 3 cm chez un sujet à risque OP Extrémité supérieure du fémur: âge moyen 81 ans – 19% fractures OP – / an

45 DG d’Ostéoporose Avant la complication
Facteurs de risque Présence de facteur de risque d’ostéoporose ou de fracture indications de mesure de la densité minérale osseuse par DEXA seule technique reconnue critères de qualité interprétation à mettre en perspective des autres facteurs de risque de fracture, indépendants de la DMO

46 1. Pour un premier examen Quels que soient l’âge et le sexe
Signes d’ostéoporose Fracture vertébrale ou périphérique sans contexte traumatique ni tumoral évident sont exclues de ce cadre les fractures du crâne, des orteils, des doigts, du rachis cervical Pathologie ou traitement potentiellement inducteur d’ostéoporose Corticothérapie ( 3 mois – 7.5 mg d’équivalents prednisone) Hypercorticisme Hypogonadisme chirurgicale ou médicamenteuse prolongé (incluant l’androgénoprivation chirurgicale [orchidectomie] ou médicamenteuse [traitement prolongé par un analogue de la Gn-Rh]), Hyperthyroïdie évolutive non traitée Hyperparathyroïdie primitive Ostéogénèse imparfaite

47 1. Pour un premier examen B/ Chez la femme ménopausée – Indications supplémentaires Y compris pour les femmes sous THM à doses < aux doses recommandées pour la protection osseuse ATCD de fr. col sans trauma majeur chez un parent du 1er degré Indice de masse corporel < 19 kg/m2 Ménopause avant 40 ans, quelle qu’en soit la cause Antécédent de prise de corticoïdes d’une durée d’au moins 3 mois consécutifs, à une dose > 7.5 mg/jour équivalent prednisone.

48 Ostéodensitométrie Absorptiométrie biphotonique à rayons X
Atténuation de deux faisceaux de rayons X Densité surfacique Compare la mesure à des courbes de références de sujets normaux du même sexe Pourquoi même sexe ? Taille des os des hommes > femmes

49 L ’examen d’ostéodensitométrie
L’OSTEODENSITOMETRIE(absorptiométrie aux rayons x) Simple Indolore Fiable Rapide

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52 DISTRIBUTION DES VALEURS DE BMD
BMD augmente de L1 à L4, du fait de la profondeur des vertèbres. Peel NA, et al. JBMR 1993: 8:

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54 Interprétation de la densité minérale osseuse (DMO)
0.72 T Z + 1SD - 1SD Age (ans) A score: -1.0 (age-dependent) score: -2.5 (age-independent) DMO du patient A : 0.72 g/cm DMO g/cm2 59

55 Evaluation du risque fracturaire et seuil d’intervention thérapeutique
OMS 1994 Définition densitométrique de l’ostéoporose Normal : T score > -1 DS Ostéopénie : -2,5 DS < T score < -1 DS Ostéoporose : T score < -2,5 DS Ostéoporose avérée : T score < -2,5 DS avec une ou plusieurs fractures par fragilité osseuse Seuil diagnostique # Seuil thérapeutique

56 DEXA: essentiel à l’évaluation du risque
Relation entre DMO et risque fracturaire INCIDENCE DES FRACTURES Fémur Rachis Poignet  - 1 ET RR = 1,5 à 2,7 Diapo 14 : La densité minérale osseuse conditionne pour 70 à 90% les propriétés mécaniques du tissu osseux et constitue le principal indicateur du risque de fracture in vivo. Plus de 20 études prospectives de cohorte ont bien établi la relation étroite existant entre la diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et l’augmentation de l’incidence des fractures ostéoporotiques. Globalement, toute diminution d’1 écart-type de la DMO (soit de 10 à 12%) est associée à un doublement du risque de fracture. Cette relation est retrouvée pour toutes les fractures, quelle que soit la méthode de mesure de la densité osseuse utilisée (absorptiométrie biphotonique à rayons X, ultrasons, DXA périphérique…) ou le site de la mesure. Néanmoins, la mesure directe au col fémoral par absorptiométrie biphotonique à rayons X apparaît la plus performante pour prédire le risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur. DIMINUTION DE LA DMO Adapté de Marshall et al BMJ 1996

57 FDR à prendre en considération pour l’estimation du risque de fracture et la décision thérapeutique
Indépendants de la DMO Âge ATCD personnel de fracture Corticothérapie ancienne ou actuelle ATCD de fracture de l’ESF chez des parents du 1er degré Augmentation des marqueurs du remodelage osseux Baisse acuité visuelle Insuffisance de masse corporelle (< 19 kg/m2) Troubles neuro-musculaires et orthopédiques Tabagisme Risque de chute Liés à la DMO - ménopause prématurée - aménorrhée primaire ou secondaire - immobilisation prolongée - carence vitamino-calcique AFSAPPS 2004 – ANAES 2001

58 Un ATCD de fracture est un facteur de risque de nouvelle fracture
Augmentation du risque de nouvelles fractures en fonction du nombre de fractures vertébrales pré-existantes Risque de Nombre de fractures pré-existantes Nouvelle fract. 1 2 > 3 Vertèbre x 3,2 x 5,4 x 10,6 Périphérique x 1,6 x 1,9 x 2,2 Hanche x 2,0 x 2,8

59 La cascade fracturaire
La survenue d’une fracture OP est un FDR indépendant de nouvelle fracture Dans l’année qui suit une fracture vertébrale 1 / 5 aura une nouvelle FV 1 / 4 risque une nouvelle fracture (vertébrale ou non) 26,08 28 24 19,18 20 16 Cette analyse, réalisée à partir des études VERT et BMD du risédronate, corrobore les résultats de l’étude précédente. Parmi les patientes des groupes placebo qui avaient eu 1 fracture vertébrale incidente au cours de l’étude, 1 sur 5 a eu une nouvelle fracture vertébrale au cours de l’année qui a suivi 1 sur 4 avait eu une nouvelle fracture (vertébrale ou non-vertébrale) au cours de l’année qui a suivi Note: 381 patientes sur les 2725 des groupes placebo ont eu une fracture vertébrale incidente au cours de l’étude et ont donc été incluses dans l’analyse 12 8 4 Nouvelle fracture vertébrale Toute nouvelle fracture Lindsay et al. JAMA 2001, 285: Lindsay et al, Osteoporosis Int (suppl 3) :S47, P106

60 Moyens Diagnostiques Radiographies : s’assurer à la radio qu’il n’existe pas de signes de pathologie maligne Densitométrie : rachis, col fémoral, hanche totale Bilan biologique : Eliminer les causes secondaires de déminéralisation osseuse Maladies endocriniennes : thyroïde, parathyroïdes, surrénales etc.. Maladies rénales : i. rénale, fuite urinaire de calcium Maladies digestives : alcoolisme, maladies hépatiques, défaut d’absorption etc… Maladies inflammatoires, Médicaments, causes rares

61 Ostéoporose cortisonique

62 Effets osseux des corticoïdes :
Directs et indirects ↓ GH/IGF-1 Système neuroendocrine ↓ H. Sexuelles Muscle Myopathie cortisonique ↑ Risque de chutes Faiblesse musculaire Proteolyse Calcium Balance calcique négative ↓ Absorption ↑ Excretion Ostéocytes Ostéoclastes Ostéoblastes ↓ Fonction ↑ Apoptose ↓ Differentiation ↑ Genèse ↓ Apoptose RANKL CSF ↓ qualité ↓formation ↑resorption ↓ quantité Risque de fracture Canalis E, et al. Osteoporos Int. 2007;18:1319–1328.

63 Augmentation dose-dépendante du risque de fracture
van Staa et al, JBMR 2000

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