NEM1 Analyse génétique des tumeurs endocrines associées à la Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 (NEM1, MEN1, OMIM 131100) Sophie GIRAUD (Service.

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1 NEM1 Analyse génétique des tumeurs endocrines associées à la Néoplasie Endocrinienne Multiple de type 1 (NEM1, MEN1, OMIM 131100) Sophie GIRAUD (Service de Génétique Moléculaire et Clinique, Hospices Civils de Lyon - Lyon - France) Stéphanie DUPASQUIER (Service de Génétique Moléculaire et Clinique, Hospices Civils de Lyon - Lyon - France) Béatrice CHAMBE (Service de Génétique Moléculaire et Clinique, Hospices Civils de Lyon - Lyon - France) Marie-Agnès COLLONGE-RAME (Service de Génétique Médicale, CHU de Besançon - St Jacques - Besançon - France) Caroline ABADIE (Oncologie Génétique, Centre Eugène Marquis - Rennes - France) Odile BERA (UF d'Oncogénétique - Service de Virologie-Immunologie, CHU de Martinique –Hôpital ZOBDA-Quitman - Fort de France - France) Pascaline BERTHET (Oncologie Génétique, Centre François BACLESSE - Caen - France) Julien THEVENON (Centre de Génétique, CHU de Dijon - Complexe du Bocage - Université de Bourgogne - Dijon - France) Jean-Yves BIGNON (Oncologie Génétique, CLCC Jean PERRIN, Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand - France) Cécile VERCHERAT (INSERM 1052 - UMR CNRS 5286, Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon - Lyon - France) Alain CALENDER (Service de Génétique Moléculaire et Clinique, Hospices Civils de Lyon - Lyon - France)

2 Tumeurs (neuro)endocrines Parathyroïdes Pancréas et duodénum Antéhypophyse Surrénales Carcinoïdes gastriques Thymus et bronches Proliférations non endocrines Angiofibromes et lipomes cutanés Mélanose de DUBREUIL (pré mélanome) Ependymomes et méningiomes Rares tumeurs rénales et sarcomes MEN1 MEN1, gène majeur de prédisposition, codant la MENIN – 9 exons – 615 aa – mRNA de 2,8 Kb Chromosome 11

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4 Une diversité importante des mutations Corrélation GENOTYPE - PHENOTYPE Interprétation des cas NON mutés Rôle du clinicien +++ Interprétation fonctionnelle de variants faux sens Analyse intensive des variants iso sémantiques Recherche des délétions et mutations SPLICING Hétérogénéité génétique Hétérogénéité allélique

5 Hétérogénéité génétique : chaque lésion endocrine au sein d’un syndrome mono génique identifié MEN1 AIP (A RYL HYDROXYLASE I NTERACTING P ROTEIN ) Familial Isolated Pituitary Adenoma (acromégalie) (FIPA) MEN1 HRPT2 (H YPE RP ARA T HYROIDISM type 2) (PARAFIBROMIN) Familial Isolated HyperParaThyroidism (FIHPT) MEN1 VHL (maladie de Von Hippel Lindau) NF1 (Neuro Fibromatose de type 1) TSC (Sclérose Tubéreuse de Bourneville) SYNDROMES COMPLEXES Diagnostic différentiel complexe Syndrome de CARNEY (gène PRKAR1  ) Diagnostic différentiel complexe Hypercalcémie Familiale Hypo calciurique (FHH) (gène CaSR)

6 Une stratégie clinique et génétique intégrée L’expérience lyonnaise, connectée au réseau TENGEN 1977 patient(e)s 1353 cas UNI glandulaires 624 cas MULTI glandulaires 831 cas Hyperparathyroïdie isolée ou familiale 210 cas TNE pancréatique +/- duodénale isolée ou familiale 312 cas Adénome hypophysaire isolée ou familiale Critères ‘MEN1’ FORMES COMMUNES FORMES SYNDROMIQUES

7 Une stratégie clinique et génétique intégrée L’expérience lyonnaise, connectée au réseau TENGEN 1977 patient(e)s 1352 cas UNI glandulaires 624 cas MULTI glandulaires 830 cas Hyperparathyroïdie isolée ou familiale 210 cas TNE pancréatique +/- duodénale isolée ou familiale 312 cas Adénome hypophysaire isolée ou familiale Critères ‘MEN1’ FORMES COMMUNES FORMES SYNDROMIQUES MEN 1 mutation 18,5 % 53 > MEN1 MUTATIONS 6,5 % 12 > MEN1 MUTATIONS 5,7 % 4 > MEN1 MUTATIONS 1,3 % Age moyen 34,5Age moyen 23,5

8 HYPERPARATHYROÏDIE PRIMAIRE L’expérience lyonnaise, connectée au réseau TENGEN 1977 patient(e)s 1353 cas UNI glandulaires 395 395 des 831 cas Hyperparathyroïdie isolée ou familiale 82 FIHPT 313 cas isolés 20 cancers parathyroïdiens 24 > HRPT2 MUTATIONS 6 % 6 > HRPT2 MUTATIONS 30 % 20 TRUNCATING / SPLICE 4 MISSENSE 83 cas « génétiques » sur 83 cas « génétiques » sur 831 53 MEN1 24 HRPT2 6 cancers parathyroïdiens 10 % âge moyen 31.3 ans (14-66) dont 14 < 30 ans

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10 ADENOME HYPOPHYSAIRE L’expérience lyonnaise, connectée au réseau TENGEN 1977 patient(e)s 1353 cas UNI glandulaires 288 288 des 312 cas Adénome hypophysaire isolé ou familial 79 FIPA 209 cas isolés 4 > AIP MUTATIONS 1,4 % Les formes associées au gène AIP semblent s’exprimer chez les sujets jeunes (< 20 ans) avec (2) ou sans (2) histoire familiale. L’existence de cas apparentés doit augmenter la probabilité de détection (2 sur 79 dans notre série > 2,5%) – âges des patients de 12 à 19 ans ….. 8 cas « génétiques » sur 8 cas « génétiques » sur 312 4 MEN1 4 AIP 2,5 %

11 En pratique, devant un adénome hypophysaire

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13 CONCLUSIONS et PERSPECTIVES NEM1 et syndromes apparentés : des modèles mono géniques de prédisposition multi systémique nécessitant une étroite entre cliniciens et généticiens / analystes  Le développement du NGS ne doit pas briser la réflexion clinique essentielle avant toute demande d’analyse même si un PANEL endocrine (MEN1, RET, HRPT2, AIP, CaSR, VHL, PRKAR1 ..) peut être envisagé  Les recommandations pour les indications d’analyse en cas d’atteinte endocrine isolée resteront valables pour limiter les analyses génétiques inutiles Il serait utile de ne pas oublier l’intérêt clinique pour le patient et scientifique pour la communauté dans l’objectif de développement de thérapies ciblées adaptées au caractère multifonctionnel de la protéine MENIN, et des spécificités fonctionnelles de AIP et HRPT2 Gaudray P. et Balogh K, 2010 REMERCIEMENTS à tous les membres des réseaux GTE, TENGEN, RENATEN