1 Ethique & Calcul du nombre de Sujets Nécessaire Professeur Jean Pierre DAURES CHU NIMES------UM1 Le 30/03/2010.

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1 1 Ethique & Calcul du nombre de Sujets Nécessaire Professeur Jean Pierre DAURES CHU NIMES------UM1 Le 30/03/2010

2 2 Question Pourquoi doit on calculer le NSN à inclure dans une étude ? Pourquoi doit on calculer le NSN à inclure dans une étude ? Le calcul du NSN a-t-il un lien avec l’éthique pour le patient au sens suivant : Le calcul du NSN a-t-il un lien avec l’éthique pour le patient au sens suivant : Sa participation à l’essai est justifié en terme de bénéfices risques Sa participation à l’essai est justifié en terme de bénéfices risques Un calcul inadapté du NSN modifie t-il le rapport bénéfice risque? Un calcul inadapté du NSN modifie t-il le rapport bénéfice risque?

3 3 Question Ce calcul peut il etre modifié sans bias afin De continuer un essai pour conclure De continuer un essai pour conclure De tenir compte des « petits » centres De tenir compte des « petits » centres De s’arrêter avant la fin de l’essai De s’arrêter avant la fin de l’essai D’avoir plus d’assurance sur le résultat D’avoir plus d’assurance sur le résultat De corriger les erreurs de randomisation De corriger les erreurs de randomisation

4 4 Questions Le calcul du NSN concerne t-il ? Le calcul du NSN concerne t-il ? Que certains essais ou études Que certains essais ou études Que certaines phases de l’essai Que certaines phases de l’essai Que le médicament Que le médicament Que les études d’efficacité ou toutes les études (de coût efficacité) Que les études d’efficacité ou toutes les études (de coût efficacité) Les actions de santé publique Les actions de santé publique prévention primaire:vaccinations,nutriments… prévention primaire:vaccinations,nutriments… prévention secondaire:dépistages prévention secondaire:dépistages

5 5 Questions Le calcul du NSN peut il par sa méthode Le calcul du NSN peut il par sa méthode Diminuer les risques des patients Diminuer les risques des patients Tenir compte de l’effet de « contamination » pour les grandes populations. Tenir compte de l’effet de « contamination » pour les grandes populations. Être un élément de non acceptation d’un essai? Être un élément de non acceptation d’un essai?

6 6 Quelques Rappels A. Médicaments et/ou dispositifs. Les phases classiques des essais : Phase I : Volontaires sains ou non Phase I : Volontaires sains ou non Toxicité Toxicité Phase II :  malades Phase II :  malades  phase I /II malades particuliers  phase I /II malades particuliers Efficacité Efficacité Toxicité Toxicité Pharmaco cinétique / dynamique Pharmaco cinétique / dynamique

7 7 Quelques Rappels A. Médicaments et/ou dispositifs. Phase III : Essai comparatif randomisé : Phase III : Essai comparatif randomisé : But AMM But AMM Efficacité Efficacité Coût-efficacité Coût-efficacité Toxicité Toxicité Phase Post AMM : cohorte (rejoint les études observationnelles) : coût-efficacité (efficacité = efficacité médicale + qualité de vie) Phase Post AMM : cohorte (rejoint les études observationnelles) : coût-efficacité (efficacité = efficacité médicale + qualité de vie) Phase IV : pharmaco vigilance Phase IV : pharmaco vigilance

8 8 Quelques Rappels A. Médicaments et/ou dispositifs. L’éthique (rapport bénéfice risque) intervient partout, donc il faut s’assurer que : Il y a suffisamment de sujets pour conclure si l’effet existe (sinon les sujets ont été traités pour rien !). Il y a suffisamment de sujets pour conclure si l’effet existe (sinon les sujets ont été traités pour rien !). On n’attend pas trop pour prendre une décision notamment s’il y a efficacité précoce ou sur toxicité. On n’attend pas trop pour prendre une décision notamment s’il y a efficacité précoce ou sur toxicité. On a suffisamment d’efficacité en phase II pour justifier une phase III qui a une forte probabilité de donner des résultats positifs. On a suffisamment d’efficacité en phase II pour justifier une phase III qui a une forte probabilité de donner des résultats positifs. L’écart d’efficacité (en tenant compte de la toxicité) est suffisant pour que l’évaluation post AMM soit positive. L’écart d’efficacité (en tenant compte de la toxicité) est suffisant pour que l’évaluation post AMM soit positive.

9 9 Quelques Rappels B. Les actions de Santé Publique. Ciblées sur :prévention I° : exemple :la vaccination prévention II° : exemple: le dépistage prévention II° : exemple: le dépistage Action de santé publique sur des populations importantes de sujets sains Action de santé publique sur des populations importantes de sujets sains Efficacité portant sur des pathologies souvent peu fréquentes (cancers) Efficacité portant sur des pathologies souvent peu fréquentes (cancers) Gains souvent peu importants en nombre par rapport à la population mobilisée. Gains souvent peu importants en nombre par rapport à la population mobilisée. « toxicité » rare dans un groupe limité de « malades » mais importante dans une grande population de non malades. « toxicité » rare dans un groupe limité de « malades » mais importante dans une grande population de non malades. Effet de « contamination » et/ou de protection croisée et sociétale. Effet de « contamination » et/ou de protection croisée et sociétale.

10 10 Quelques Rappels Quelles études sont concernées par le calcul du NSN TOUTES Etudes de prévalence Etudes de prévalence Études de pronostic Études de pronostic Multivariées Multivariées Courbes ROC Courbes ROC COX COX Etudes comparatives Etudes comparatives Pourcentages (parallèle, cross over) Pourcentages (parallèle, cross over) Moyennes avec ANOVA Moyennes avec ANOVA Etudes d’ajustement à un modèle Etudes d’ajustement à un modèle Etudes et essais séquentiels Etudes et essais séquentiels

11 11 Quelques Rappels Quelles études sont concernées par le calcul du NSN TOUTES Comparaison de variabilité Comparaison de variabilité Etudes de Bioéquivalence Etudes de Bioéquivalence Etudes dose réponse Etudes dose réponse Etudes de micro array Etudes de micro array Etudes non parametriques Etudes non parametriques Etudes non randomisées Etudes non randomisées Etudes de qualité de vie Etudes de qualité de vie Essais vaccinaux Essais vaccinaux Essais sur les dépistages Essais sur les dépistages

12 12 Limitation aux Essais Médicamenteux TROIS GROUPES Phase I – Phase II Phase I – Phase II Phase III Phase III Phase non randomisée Phase non randomisée

13 13 Principe Général du calcul du Nombre de Sujets Nécessaire Il faut fixer : Un risque de première espèce  (en général 5 %) Un risque de première espèce  (en général 5 %) c’est P (H 1 / H 0 ), c’est-à-dire probabilité d’un faux positif puisqu’on veut que la probabilité d’affirmer une hypothèse alors qu’elle n’existe pas soit faible Une puissance en général 90 % :c’est la probabilité de montrer une hypothèse quand elle existe réellement P (H 1 / H 1 ) avec  = 1 – P(H 1 accepté / H 1 vraie) :risque de 2 ème espèce. Donc, c’est le calcul de la puissance qui permet de déterminer le nombre de sujets à inclure car sous l’hypothèse H 1, on connaît la loi d’une statistique et de plus à partir de  on sait quand H 1 sera accepté.

14 14 Principe du calcul du NSN Donc, il y a une équivalence entre le calcul de la puissance et l’estimation du nombre de sujets à inclure. Mais que sont H 0 et H 1 H 1 est en général le complémentaire de H 0. Exemple: celui d’une différence de moyenne entre un bras traité par un nouveau traitement (T) et un bras traité par l’ancien traitement (A).

15 15 Principe du calcul du NSN Il y a toujours 4 types d’hypothèse de test 1. Test d’égalité H 0 :  N =  A H 1 :  N ≠  A 2. Test de non infériorité H 0 :  N ≤  A -  H 1 :  N >  A -  ou ou H 0 :  A -  N ≥  H 1  A -  N <  est un seuil de moindre efficacité acceptée  est un seuil de moindre efficacité acceptée

16 16 Principe du calcul du NSN Il y a toujours 4 types d’hypothèse de test 3. Test de supériorité H 0 :  N  A +  est un choix d’ efficacité clinique  est un choix d’ efficacité clinique 4. Test d’équivalence H 0 : |  N -  A | >  H 1 : |  N -  A |< 

17 17 Principe du calcul du NSN Donc le calcul du NSN nécessite : Donc le calcul du NSN nécessite : De définir ce qu’est l’efficacité De définir ce qu’est l’efficacité La connaissance de l’efficacité dans un bras La connaissance de l’efficacité dans un bras L’estimation de l’efficacité avec le nouveau traitement. L’estimation de l’efficacité avec le nouveau traitement. Si on le peut, un seuil clinique pour lequel l’efficacité a un sens Si on le peut, un seuil clinique pour lequel l’efficacité a un sens Mais : Mais : L’estimation de l’efficacité doit être justifiée par des études « ouvertes » ou par la phase II. L’estimation de l’efficacité doit être justifiée par des études « ouvertes » ou par la phase II. Le seuil clinique doit être justifié (en général par des experts ou par des essais antérieurs : contre placebo : voir ICHE10) Le seuil clinique doit être justifié (en général par des experts ou par des essais antérieurs : contre placebo : voir ICHE10)

18 18 Principe du calcul du NSN Donc le calcul du NSN repose d’abord sur un objectif principal unique qui permet de faire l’estimation attendue et/ou de choisir un seuil clinique (de supériorité ou de non infériorité). Donc le calcul du NSN repose d’abord sur un objectif principal unique qui permet de faire l’estimation attendue et/ou de choisir un seuil clinique (de supériorité ou de non infériorité). Les hypothèses et justifications sont essentielles car : pour  et  choisis. Les hypothèses et justifications sont essentielles car : pour  et  choisis. Plus l’effet attendu sera grand par rapport à l’unité de mesure (écart type) plus le nombre de sujets à inclure sera petit. Plus l’effet attendu sera grand par rapport à l’unité de mesure (écart type) plus le nombre de sujets à inclure sera petit. Plus de  sera petit, plus le nombre de sujets sera grand. Plus de  sera petit, plus le nombre de sujets sera grand. Tendance : inclure le moins de sujets possible donc augmenter les écarts relatifs Tendance : inclure le moins de sujets possible donc augmenter les écarts relatifs Risque : ne rien montrer  problème éthique car les patients sont pénalisés ! Risque : ne rien montrer  problème éthique car les patients sont pénalisés !

19 19 Questions sur le calcul du NSN Puisqu’on doit estimer le résultat attendu, c’est qu’on le « connaît » donc pourquoi faire l’essai ? Puisqu’on doit estimer le résultat attendu, c’est qu’on le « connaît » donc pourquoi faire l’essai ? La valeur « estimée » est issue d’une connaissance d’études non comparatives porteuses de nombreux biais. La valeur « estimée » est issue d’une connaissance d’études non comparatives porteuses de nombreux biais. Donc c’est une valeur « supposée » Donc c’est une valeur « supposée » D’où le « sérieux » dans cette supposition qui doit être réaliste et « conservatrice ». D’où le « sérieux » dans cette supposition qui doit être réaliste et « conservatrice ». Si pas d’étude permettant de proposer cette estimation ? Si pas d’étude permettant de proposer cette estimation ? L’objectif principal ne peut alors être justifié ? Donc l’essai a-t-il un sens? L’objectif principal ne peut alors être justifié ? Donc l’essai a-t-il un sens? En phase III il y a eu au moins une phase II. En phase III il y a eu au moins une phase II. Sinon réaliser un étude ouverte Sinon réaliser un étude ouverte Si c’est pour mieux estimer la différence par exemple, réaliser un pré essai. Si c’est pour mieux estimer la différence par exemple, réaliser un pré essai.

20 20 Questions sur le calcul du NSN Ce qui pose un problème de faisabilité et/ou de coûts et/ou d’éthique c’est le nombre important de sujets à inclure. Ce qui pose un problème de faisabilité et/ou de coûts et/ou d’éthique c’est le nombre important de sujets à inclure. Donc, au nom de l’éthique et des coûts on veut : Donc, au nom de l’éthique et des coûts on veut : Ne réaliser que des phases III qui ont presque une certitude d’aboutir. Ne réaliser que des phases III qui ont presque une certitude d’aboutir. Être « sûr » que le résultat significatif de la phase III l’est bien. Être « sûr » que le résultat significatif de la phase III l’est bien. Avoir de forte probabilité pour que la phase post AMM soit positive, c’est-à-dire que par rapport au traitement courant le nouveau traitement est coût efficace. Avoir de forte probabilité pour que la phase post AMM soit positive, c’est-à-dire que par rapport au traitement courant le nouveau traitement est coût efficace.

21 21 Questions sur le calcul du NSN Ne réaliser que des phases III qui ont une presque certitude d’aboutir : Ne réaliser que des phases III qui ont une presque certitude d’aboutir : À partir de la phase II À partir de la phase II Les hypothèses de la phase II doivent être très conservatrices Les hypothèses de la phase II doivent être très conservatrices Elles sont différentes de la phase III Elles sont différentes de la phase III Elles doivent permettre de montrer une « assez forte » efficacité (différente de celle de la phase III). Elles doivent permettre de montrer une « assez forte » efficacité (différente de celle de la phase III). Donc le calcul du NSN de la phase II (voir plus loin) doit assurer un forte probabilité de succès de la phase III. Donc le calcul du NSN de la phase II (voir plus loin) doit assurer un forte probabilité de succès de la phase III.

22 22 Le résultat significatif de la phase III l’est –il réellement ? C’est le concept de reproductibilité. Exemple : si un essai est significatif avec p = 0.04 la probabilité qu’un essai « identique » soit significatif est de 54 % Donc la FDA recommande deux essais significatifs sur « la même » population avec les mêmes traitements. Donc la FDA recommande deux essais significatifs sur « la même » population avec les mêmes traitements. Mais ces essais sont très chers et ce serait éthiquement non accepté. Mais ces essais sont très chers et ce serait éthiquement non accepté. Donc il vaut mieux : Donc il vaut mieux : Fixer un seuil plus faible (si p = 0.005 ; Rep = 80 %) Fixer un seuil plus faible (si p = 0.005 ; Rep = 80 %) Ne pas accepter (sauf cas particulier très argumenté) les tests unilatéraux. Ne pas accepter (sauf cas particulier très argumenté) les tests unilatéraux.

23 23 Le calcul du NSN peut il aider à l’acceptation éthique d’un essai randomisé Cas où un traitement semble réellement plus efficace qu’un autre : Cas où un traitement semble réellement plus efficace qu’un autre : Calcul du NSN avec déséquilibre entre bras (bras avec le traitement le moins efficace plus nombreux). Calcul du NSN avec déséquilibre entre bras (bras avec le traitement le moins efficace plus nombreux). Mais ceci va augmenter le nombre total de sujets. Mais ceci va augmenter le nombre total de sujets. Donc risque d’augmenter les coûts. Donc risque d’augmenter les coûts.

24 24 Le calcul du NSN peut il être diminué par une méthodologie adaptée Cas du cross over : diminution du nombre de sujets si la corrélation entre les mesures pour un même sujet est > 0. Le nombre de personnes traitées peut aussi diminuer. Cas du cross over : diminution du nombre de sujets si la corrélation entre les mesures pour un même sujet est > 0. Le nombre de personnes traitées peut aussi diminuer. Cependant tous les essais à évaluation temporo dépendante ne relevant pas de cette méthodologie (et d’autres aussi). Cependant tous les essais à évaluation temporo dépendante ne relevant pas de cette méthodologie (et d’autres aussi). Test unilatéral au lieu de bilatéral : déconseillé sauf cas très rigoureusement justifiés. Test unilatéral au lieu de bilatéral : déconseillé sauf cas très rigoureusement justifiés.

25 25 Le calcul du NSN peut il être diminué par une méthodologie adaptée Cas particuliers des analyses intermédiaires : Cas particuliers des analyses intermédiaires : Permettent d’arrêter plutôt Permettent d’arrêter plutôt Le NSN dépend du nombre d’analyses intermédiaires Le NSN dépend du nombre d’analyses intermédiaires Pour être efficace et utile, il faut augmenter le nombre total de sujets. Pour être efficace et utile, il faut augmenter le nombre total de sujets. Donc, à justifier avec de solides arguments (car on risque d’avoir l’effet inverse). Donc, à justifier avec de solides arguments (car on risque d’avoir l’effet inverse).

26 26 La calcul du NSN peut il être diminué par une méthodologie adaptée Les méthodes Bayésiennes tiennent compte des structures particulières des paramètres ceci à partir d’une information déjà connue. Les méthodes Bayésiennes tiennent compte des structures particulières des paramètres ceci à partir d’une information déjà connue. Donc, apportant plus d’informations dans le modèle, elles permettent de diminuer le nombre de sujets à inclure (ceci par rapport aux méthodes fréquentistes). Donc, apportant plus d’informations dans le modèle, elles permettent de diminuer le nombre de sujets à inclure (ceci par rapport aux méthodes fréquentistes). Donc d’un point de vue éthique Donc d’un point de vue éthique Les multiples analyses et expérimentations faites sur les patients apportent une information qui n’est pas perdue. Les patients des nouveaux essais seront moins nombreux à subir les expérimentations.

27 27 Cas où le calcul du NSN « mal adapté » va pénaliser l’essai et/ou les patients Il y a eu des erreurs dans les processus d’affectation des sujets, le traitement statistique étant réalisé en intention de traiter (randomisation mélangée) il faut augmenter le nombre de sujets pour obtenir la puissance nécessaire en tenant compte du taux de mélange (exemple : si ce taux est de 5 % alors il faut augmenter la taille de 23 %). Il y a eu des erreurs dans les processus d’affectation des sujets, le traitement statistique étant réalisé en intention de traiter (randomisation mélangée) il faut augmenter le nombre de sujets pour obtenir la puissance nécessaire en tenant compte du taux de mélange (exemple : si ce taux est de 5 % alors il faut augmenter la taille de 23 %). Il y a eu plusieurs centres et il y a une différence importante des sujets inclus par centre. Le calcul du NSN doit tenir compte de la différence entre centres (parfois il vaut mieux supprimer un centre). Il y a eu plusieurs centres et il y a une différence importante des sujets inclus par centre. Le calcul du NSN doit tenir compte de la différence entre centres (parfois il vaut mieux supprimer un centre).

28 28 Cas où le calcul du NSN « mal adapté » va pénaliser l’essai et/ou les patients donc: recherche systématique d’un centre donc: recherche systématique d’un centre On a des doutes sur les hypothèses et alors de manière « intermédiaire » et indépendante on fait un calcul de puissance à postériori : si elle est trop faible il faut arrêter l’essai. On a des doutes sur les hypothèses et alors de manière « intermédiaire » et indépendante on fait un calcul de puissance à postériori : si elle est trop faible il faut arrêter l’essai. Les erreurs de méthodologie qui ont diminué de manière injustifiée le NSN conduisent à un problème éthique puisque les patients ont été traités avec de nouveaux produits souvent plus toxiques sans que l’essai n’ait pu conclure. Les erreurs de méthodologie qui ont diminué de manière injustifiée le NSN conduisent à un problème éthique puisque les patients ont été traités avec de nouveaux produits souvent plus toxiques sans que l’essai n’ait pu conclure.

29 29 Cas où le calcul du NSN « mal adapté » va pénaliser l’essai et/ou les patients Les calculs sont souvent faits (exemple : comparaison de moyennes) sous des hypothèses de normalité. Qu’en est il quand elles ne sont pas vérifiées ? Les calculs sont souvent faits (exemple : comparaison de moyennes) sous des hypothèses de normalité. Qu’en est il quand elles ne sont pas vérifiées ? La puissance est alors diminuée, ce qui a pour conséquences : La puissance est alors diminuée, ce qui a pour conséquences : Qu’en données appariées Qu’en données appariées Qu’en comparaison en parallèle Qu’en comparaison en parallèle Qu’en estimation d’un lien (coefficient de corrélation). Qu’en estimation d’un lien (coefficient de corrélation). Le nombre de sujets à inclure est insuffisant pour conclure. D’où s’il n’y a pas d’efficacité prouvée, il y a un problème éthique pour les patients (pourtant les méthodes existent pour calculer le NSN).

30 30 Cas où le calcul du NSN doit tenir compte de l’utilisation du produit à une population qui a des différences ethniques On introduit un index de sensibilité (modification du résultat attendu et de sa variance). On introduit un index de sensibilité (modification du résultat attendu et de sa variance). En fonction de cet index et de la taille de l’échantillon de référence on en déduit la probabilité de reproductibilité des résultats trouvés avec le premier échantillon. En fonction de cet index et de la taille de l’échantillon de référence on en déduit la probabilité de reproductibilité des résultats trouvés avec le premier échantillon. Donc en fonction de cette probabilité, on décidera s’il est éthique ou non d’utiliser ces produits dans cette nouvelle population. Donc en fonction de cette probabilité, on décidera s’il est éthique ou non d’utiliser ces produits dans cette nouvelle population.

31 31 Le calcul du NSN ne peut se limiter à l’efficacité Il doit d’abord tenir compte de la qualité de vie. Il doit d’abord tenir compte de la qualité de vie. Si on ajuste sur la qualité de vie le plus souvent le NSN à inclure sera plus grand que celui inclus. Si on ajuste sur la qualité de vie le plus souvent le NSN à inclure sera plus grand que celui inclus. Donc on aura une puissance suffisante pour montrer l’efficacité mais insuffisante pour montrer l’efficacité ajustée sur la qualité de vie (et donc la toxicité). Donc on aura une puissance suffisante pour montrer l’efficacité mais insuffisante pour montrer l’efficacité ajustée sur la qualité de vie (et donc la toxicité). Pourtant c’est cela la bonne question pour le patient. Pourtant c’est cela la bonne question pour le patient. Il doit aussi tenir compte du coût efficacité : ICER, BNI. Il doit aussi tenir compte du coût efficacité : ICER, BNI.

32 32 Le calcul du NSN ne peut se limiter à l’efficacité Dans le cas médico économique, le calcul du NSN est possible mais assez complexe, pourtant cette question doit être posée. Dans le cas médico économique, le calcul du NSN est possible mais assez complexe, pourtant cette question doit être posée. Il n’est pas éthique d’expérimenter un produit dont les coûts sont tels qu’il ne pourra être mis sur le marché (car non pris en charge par le système de soins). Il n’est pas éthique d’expérimenter un produit dont les coûts sont tels qu’il ne pourra être mis sur le marché (car non pris en charge par le système de soins).

33 33 Cas des phases I et II Phase I Cas des volontaires sains : toxicité Cas des volontaires sains : toxicité Les nouveaux schémas ont pour but d’économiser les patients. Les nouveaux schémas ont pour but d’économiser les patients. Classiquement : - soit dose répétée croissante Classiquement : - soit dose répétée croissante - soit dose unique croissante - soit dose unique croissante sur serie - géométrique - arithmétique - arithmétique - mixte - mixte Arrêt si survenue d’un événement indésirable important. Arrêt si survenue d’un événement indésirable important.

34 34 Cas des phases I et II Phase I En général inclusion des patients par blocs de 2 ou 3 par dose : calcul du NSN par blocs. En général inclusion des patients par blocs de 2 ou 3 par dose : calcul du NSN par blocs. Actuellement, technique d’escalade de doses en adaptant la dose du groupe suivant sur les résultats de toxicité de la dose du groupe précédent (technique Bayésienne). Actuellement, technique d’escalade de doses en adaptant la dose du groupe suivant sur les résultats de toxicité de la dose du groupe précédent (technique Bayésienne). L’éthique justifie des méthodes statistiques et un calcul du NSN très rigoureux.

35 35 Cas des Phases I et II Phase I Etude de la relation dose réponse : Etude de la relation dose réponse : Tendance linéaire sur les moyennes Tendance linéaire sur les moyennes Réponse binaire Réponse binaire Détermination de la Dose Minimale Efficace (Williams) Détermination de la Dose Minimale Efficace (Williams) Test de tendance Test de tendance Test en vue de rechercher Test en vue de rechercher La Dose Maximale Tolérable (MTD) La Dose Maximale Tolérable (MTD) Dose limite de toxicité (DLT) Dose limite de toxicité (DLT) Ce sont des règles dites 3 + 3 de type TER (sans désescalade) ou STER avec désescalades. Ce sont des règles dites 3 + 3 de type TER (sans désescalade) ou STER avec désescalades.

36 36 Cas des Phases I et II Phase I C’est l’algorithme d’escalade ou de désescalade de dose qui détermine le NSN. C’est l’algorithme d’escalade ou de désescalade de dose qui détermine le NSN. Le but est de monter l’efficacité avec le moins de risque pour le patient. Le but est de monter l’efficacité avec le moins de risque pour le patient. On cherche un modèle permettant de lier la probabilité d’un événement binaire (toxicité de grade 3) à une série de doses. On cherche un modèle permettant de lier la probabilité d’un événement binaire (toxicité de grade 3) à une série de doses. Objectif : trouver le dose maximale associée à une toxicité acceptable (on fixe la probabilité de DLE, événement limitant la dose). Objectif : trouver le dose maximale associée à une toxicité acceptable (on fixe la probabilité de DLE, événement limitant la dose).

37 37 Cas des Phases I et II Phase I Les modèles les plus adaptatifs sont les modèles Bayésiens. Le NSN (par bloc de 3) est estimé afin d’atteindre une bonne estimation de la probabilité maximale d’événement. Les modèles les plus adaptatifs sont les modèles Bayésiens. Le NSN (par bloc de 3) est estimé afin d’atteindre une bonne estimation de la probabilité maximale d’événement. L’ajustement de chaque dose se fait en tenant compte des résultats sur les groupes précédents. L’ajustement de chaque dose se fait en tenant compte des résultats sur les groupes précédents. Les méthodes protègent les patients puisque la dose est « adaptative » en exposant le moins de patients possible au risque. Les méthodes protègent les patients puisque la dose est « adaptative » en exposant le moins de patients possible au risque.

38 38 Cas des phases I et II Phase I/II et Phase II I. L’efficacité n’est pas celle d’une phase III (taux de réponse tumorale,…….) II. On veut quand il y a plusieurs traitements, sélectionner le meilleur traitement (qui sera proposé en phase III) avec une très forte probabilité. Le calcul du NSN est probabiliste, ce n’est pas un test. III. Pour gommer les biais de sélection, on randomise les patients (avec par exemple des doses différentes de produits).

39 39 Cas des phases I et II Phase I/II et Phase II IV. On peut faire : Une seule étape d’efficacité Une seule étape d’efficacité Deux étapes d’efficacité Deux étapes d’efficacité Deux étapes du couple (efficacité, toxicité). Quand on a deux étapes, on peut arrêter à la première (économie de patients). Deux étapes du couple (efficacité, toxicité). Quand on a deux étapes, on peut arrêter à la première (économie de patients). V. La méthodologie des phases I / II mérite d’être mise au point. Compte tenu des risques dus aux expérimentations et des coûts des phases III, l’évolution se fait vers une exigence plus forte des hypothèses des phases II.

40 40 Cas des phases I et II Phase I/II et Phase II On est passé de : Ne pas éliminer un traitement probablement efficace (Gehan à 1 ou 2 étapes, Flemming….). Ne pas éliminer un traitement probablement efficace (Gehan à 1 ou 2 étapes, Flemming….).à Sélectionner ce qui a le plus de chance d’être efficace (Herson, Sylvester,…………) Sélectionner ce qui a le plus de chance d’être efficace (Herson, Sylvester,…………)

41 41 Cas des Etudes non randomisées Les résultats standards sont invalides car les traitements sont affectés pas de manière aléatoire mais en fonction des valeurs des covariables. Les résultats standards sont invalides car les traitements sont affectés pas de manière aléatoire mais en fonction des valeurs des covariables. Des auteurs ont proposé un « score de propension » permettant d’ajuster sur les biais dus aux covariables différemment distribuées entre bras. Des auteurs ont proposé un « score de propension » permettant d’ajuster sur les biais dus aux covariables différemment distribuées entre bras. Ceci impacte sur le calcul du NSN qui doit tenir compte des strates définies par le « score de propension ». Ceci impacte sur le calcul du NSN qui doit tenir compte des strates définies par le « score de propension ».

42 42 Cas des Etudes non randomisées Des méthodes ont été proposées pour calculer le NSN en utilisant les strates définies par le score de propension (méthode de Mantel Haenzel pondérée). Des méthodes ont été proposées pour calculer le NSN en utilisant les strates définies par le score de propension (méthode de Mantel Haenzel pondérée). La prise en compte des strates est essentielle pour diminuer les biais. La prise en compte des strates est essentielle pour diminuer les biais. Pour les suivis de cohortes, hors des calculs classiques, il est difficile dans un modèle multi états de calculer le NSN car ce sont des transitions qui comptent. Pour les suivis de cohortes, hors des calculs classiques, il est difficile dans un modèle multi états de calculer le NSN car ce sont des transitions qui comptent.

43 43 CONCLUSION L’éthique dans les essais ou les phases post AMM est un élément essentiel de la décision médicale. L’éthique dans les essais ou les phases post AMM est un élément essentiel de la décision médicale. La méthodologie est le premier barrage éthique à franchir pour sa qualité et sa spécificité. La méthodologie est le premier barrage éthique à franchir pour sa qualité et sa spécificité. Cette méthodologie inclut notamment le calcul du NSN. Cette méthodologie inclut notamment le calcul du NSN. Un calcul adéquat de NSN permet : Un calcul adéquat de NSN permet : De répondre à la « bonne question » pour le patient et la société. De répondre à la « bonne question » pour le patient et la société.

44 44 CONCLUSION Un calcul adéquat de NSN permet : Un calcul adéquat de NSN permet : De ne pas pénaliser les patients inutilement (insuffisance de puissance). De ne pas pénaliser les patients inutilement (insuffisance de puissance). De ne pas traiter inutilement trop de patients (réduction du nombre de patients). De ne pas traiter inutilement trop de patients (réduction du nombre de patients). D’optimiser le bénéfice risque pour le patient et le coût efficacité pour la société. D’optimiser le bénéfice risque pour le patient et le coût efficacité pour la société.