Différence de potentiel nasal transépithélial et mucoviscidose

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1 Différence de potentiel nasal transépithélial et mucoviscidose
I. Fajac, Hôpital Cochin, Paris

2 Protéine CFTR et épithélium des voies aériennes
Mucus Liquide périciliaire Basal Apical Clairance muco-ciliaire ORCC CaCC Cl- CFTR ENac Na Na+K+ATPase + - K+ Na+K+2Cl-

3 X X Protéine CFTR et épithélium des voies aériennes + -
Clairance muco-ciliaire=0 Cl- Cl- Na Mucus X Liquide périciliaire X Apical DDP transépithéliale + - ORCC CaCC CFTR ENac K+ Na+K+2Cl- Na+K+ATPase Basal

4 Différence de potentiel nasal transépithélial
Cornet inférieur Sonde à double lumière électrodes Ag/Cl millivoltmètre

5 Mesure de la différence de potentiel nasal transépithélial
Electrode Ag/Cl dans pâte conductrice diluée Millivoltmètre Sonde nasale Electrode Ag/Cl sous-cutanée Solutions de perfusion

6 Protéine CFTR et épithélium des voies aériennes
Solution sans chlorure +   Isoprotérénol (0,01 mM) + Amiloride (0,1 mM)  – Mucus Liquide périciliaire Basal Apical DDP transépithéliale CFTR ENac ORCC CaCC Cl- Na - +

7 Différence de potentiel nasal transépithélial
Sujet sain Mucoviscidose DDP basale  ENaC Amiloride (10-4 M)  inhibition canal ENaC Solution sans chlorure  stimulation du transport de Cl- Isoprotérénol (10-5 M)  stimulation protéine CFTR via AMPc Na+ Cl-

8 Différence de potentiel nasal transépithélial
• Cas du nourrisson • Inconfort, douleur • Variations avec l'âge, le sexe • Contre-indications • Sensibilité, spécificité • Reproductibilité • Coût Knowles et al, Hum Gene Ther 1995; 6: Rowe et al, Proc Am Thorac Soc 2007; 4: Fajac et Sermet, Rev Pneumol Clin 2008

9 DDP nasale et diagnostic positif de mucoviscidose
Sujet sain Mucoviscidose DDP basale anormale et absence de réponse 0Cl-+isoprotérénol Réponse positive à 0Cl-+isoprotérénol  CF  CF écartée

10 Test de la sueur normal et DDP nasale
Delmarco et al, Eur respir J 1997

11 Test de la sueur normal et DDP nasale
80 15 70 10 60 5 50 Basal PD (-mV) Diso (-mV) 40 -5 30 -10 20 -15 10 -20 Normal Sweat test Normal Sweat test Control CF Control CF Hôpital Cochin, 2007

12 DDP nasale et mucoviscidose
• Aide au diagnostic • Formes frontières : - pancréatites (Cohn et al NEJM 1998, Bishop et al Hum Genet 2005) - ABVD (Wilschanski et al AJRCCM 2006) • Evaluation thérapeutique • Valeur pronostique? • Evaluation des autres canaux ioniques - canal Na épithélial et CF (Viel et al J Cyst Fibrosis 2007) - canal Na épithélial et DDB (Sheridan Hum Mol Genet 2005, Fajac et al 2008)

13 Question : Existe-t-il une relation entre :
Phénotype des transports ioniques : Hyperabsorption de sodium - Défaut de sécrétion chlorures Phénotype clinique : atteinte respiratoire atteinte pancréatique

14 Relations phénotype respiratoire/transports ioniques
Publications Relations phénotype respiratoire/transports ioniques Ho et al Eur Resp J 1997 Thomas et al Bronsveld Lancet 1999 J Clin Invest 2001 Alton et al Fajac et al Eur Respir J 1990 Eur Respir J 1998 Thorax 2004 Walker et al Am J Respir Crit Care Med 1997 Wallace et al Am J Respir Crit Care Med 2003 OUI : Cl- OUI : Na+ NON

15 VEMS < 50% th VEMS > 50% th IP SP Fajac et al, Thorax et al 2004

16 Génotype CFTR Phénotype transports ioniques
Etude des mutations du gène CFTR Test de la sueur Différence de potentiel nasal Gènes modificateurs Facteurs environnementaux Phénotype transports ioniques Phénotype clinique

17 Centre de Référence et de Compétences pour la Mucoviscidose
CHU Cochin, GHU Ouest Serv. Explo. Fonc. I. Fajac F. Volter A.T. Dinh-Xuan J. Dall’Ava Serv. Pneumologie I. Honoré B. Richaud-Thiriez D. Hubert D. Dusser Serv. Bioch. Génét. T. Bienvenu M. Delpech CeRBEP, Institut Pasteur C. Bernède D. Guillemot