Le virus de l’hépatite B historique

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1 Le virus de l’hépatite B historique
Hypothèse d’une hépatite infectieuse à transmission parentérale - Termes hépatite A et hépatite B (Mac Callum) pour distinguer : - une hépatite à transmission essentiellement orale - une hépatite à transmission parentérale Découverte de l’antigène « Australia » par Blumberg qui identifie le premier antigène du virus (futur Ag HBs) Visualisation de la particule de Dane

2 Epidémiologie Véritable problème de santé publique :
2 milliards de personnes infectées 350 millions de porteurs dans le monde 2 millions de décès / an D’après OMS 1997 Maladie virale aiguë et chronique pouvant évoluer vers le carcinome hépato-cellulaire : = 2ème cause de cancer Co-infection possible avec virus satellite delta (HDV) (1997) E.U. A=33% B=21% C=34% D=9% (N=468) Europe du Nord A=73% D=27% (N=22) Bassin méditerranéen A=13% D=87% Afrique A=50% D=20% E=30% (N=10) Asie, Océanie B=64% C=36% (N=11)

3 Epidémiologie Virus présent dans Virus extrèmement contagieux
le sang +++, les sécrétions génitales, sperme, le lait maternel, salive, urines, larmes. Virus extrèmement contagieux * risque d’infection lié à piqûre est de 20 à 30% * contagiosité sanguine de l’HBV est 10 fois supérieure à celle du HCV et 100 x du HIV Transmission Réservoir du virus : Virus humain Modes de transmission : Direct : Sang (transfusion, produits dérivés du sang, AES, soins sans matériel à usage unique, tatouage-piercing, toxicomanie, per partum) Sexuelle : homo et hétérosxuelle Allaitement Verticale : materno-fœtale Indirect : transmission dite « horizontale » (inexpliquée) : Enfant – enfant, Famille, Personne à personne Période de contagiosité : Par rapport à la clinique …..

4 Histoire naturelle de la maladie
Asymptomatique dans 90% des cas Forme symptomatique : Incubation : 30 à 120 jours (10 semaines en moyenne) silencieuse ou Syndrome grippal Ictère pendant environ 2 à 6 semaines Expression clinique augmente avec l’âge Evolution : Convalescence parfois prolongée Forme fulminante (0,1% des cas) Risque de passage à la chronicité (+++ chez enfant) Cirrhose, Hépatocarcinome Asymptomatique 90% Symptomatique 10% Guérison >90% ~5-10% Infection chronique Contage Hépatite chronique Portage sain 70% 30% Cirrhose Hépatocarcinome 15% 20% (4%/an) Hépatite aiguë Histoire naturelle de l’infection par HBV chez adulte

5 Influence de l’âge sur le passage à la chronicité de l’infection

6 Virus de l’hépatite B : VHB (HBV)
Asfarviridae Polyomaviridae Papillomaviridae Circoviridae Birnaviridae Bornaviridae Deltavirus Arteriviridae HEV like Nodaviridae D'après Jawetz et Melnick D’après le 7ème rapport de l’ICTV (Comité International de Taxonomie virale) Mayo 1999

7 Organisation, structure
Morphologie : Particule de Dane = forme complète et infectieuse sphérique 42 nm de diamètre Sphéres et filaments = formes incomplètes (=AgHBs), non infectieuses 22 nm de diamètre

8 Organisation, structure
Organisation structurale Capside : icosaédrique; son déterminant antigénique = Ag HBc Enveloppe : déterminant antigénique = Ag HBs, présent sur les 3 protéines de surface S, préS2 et préS1 HBs S (HBs) PreS1 PreS2 agHBc (capside) polymérase DR1 DR2 Enveloppe Capside

9 Protéines de surface portant l’Ag HBs Capside portant l’Ag HBc
VHB et marqueurs Sang Protéines de surface portant l’Ag HBs Ag HBs Ac anti-HBs Ac anti-HBc Capside portant l’Ag HBc Ag HBe Ac anti-HBe ADN VHB Génome : ADN

10 Organisation, structure
Organisation génétique Un génome ADN partiellement double brin de 3,2 kb 4 ARN poly A dont le pré-génomique 3 protéines de surface, 1 de capside, 1 polymérase, 1 régulatrice, 1 sécrétée = +/- 7 protéines

11 Multiplication du VHB Il n’existait pas de modèle cellulaire permettant la culture du virus. Difficulté d’études Depuis peu réplication en culture du VHB possible Tropisme cellulaire : hépatocytes +++, mais ADN viral retrouvé également dans monocytes, lymphocytes, pancréas, peau et reins Réplication initiée dans le noyau : Complément de synthèse du brin + de l’ADN viral Synthèse de cccDNA (= forme superenroulée jouant un rôle dans le portage chronique et réactivations) Synthèse d’un ARN prégénomique Rétrotranscription en ADN (brin -, puis brin + incomplet) dans la particule virale.

12 Le cycle de réplication du VHB
Bâtonets, sphères Récepteur ? Endocytose Fusion avec la membrane décapsidation polymérase ADN réticulum Réverse transcription forme ADN mature (CCC) ARN 3,5 kb 2,4 kb 2,1 kb 0,7 kb noyau HBc, Polymérase, Hbe HBs (gp36/gp46) HBs (gp25) HBx régulation HEPATOCYTE

13 Synthèse des protéines
Protéines de l’enveloppe AAAAAAA promoteur ARN pré S AUG pré S1 gp46 pré S2 gp36 promoteur ARN S HBs gp25 AUG AUG AUG Protéines glycosylées HBs majoritaire Pré S1 myristilée Protéines de capside c et e AUG AUG AUG AUG AAAAAA HBe Peptide signal HBc Fixation à l’ADN

14 Mutations et conséquences
Attention aux pièges : Mutations Hépatite B sérologiquement silencieuse Mutants précore = mutant pré-C Mutations fréquentes : 50 à 60% en France Même mode transmission/virus sauvage Conséquences : Pouvoir pathogène et clinique : poussées plus sévères ABSENCE d’Ag HBe dans le sérum, CV plus faible Rôle dans carcinogénèse? Prédisposition à une hépatite fibrosante cholestatique en POST-GREFFE ? Gène préC Gène C S A U V G E ATG ATG TAG 1814 1901 Pré-protéine 2450 Peptide signal Clivage Ag HBe Ag HBc M U T A N Gène préC Gène C ATG TAG ATG STOP 1814 1901 2450 Mutation G1896A, (1898, 1899)

15 Mutants région S : Mutations ou insertion de nucléotides
Conséquences : Échappement à la sérothérapie et à la vaccination Faux négatifs aux tests de dépistage de l’AgHBs => risque pour dépistage don du sang (s’aider des AC anti HBc) Phénomène rare Favoriserait évolution vers hépatocarcinome? Autres : Mutation HBX : rôle dans cancérogénèse Mutants Ag HBc Mutants ADN polymérase (sous TRT) => échappement TRT Il existe des cas d’hépatite B sérologiquement silencieuse ! Classiquement : disparition AgHBs mais ADN viral +

16 HBV - Traitements Curatifs Interféron- Vidarabine Lamivudine (3TC)
adénofir échappements

17 HBV - Vaccination Vaccin recombinant – protéines S ou pré-S
3 injections distantes d'un mois rappel à un an immunité protectrice de 95 à 98 % vaccins monovalents HBV bivalents HAV+HBV pour la nourrisson hexavalents (dipht, téta,coque, polio, haemophilus, HBV) existence de mutants d'échappement à la vaccination

18 Mécanismes physiopathologiques
Hépatite aiguë : réponse immunitaire de clairance virale avec destruction des hépatocytes infectés via T CD8 et T CD4 Hépatite chronique résolutive Phase 1 = tolérance immunitaire : Réplication virale +++, absence de lésions histologiques (foie) Phase 2 = clairance immune : Décroissance de la réplication virale, destruction des cellules infectées Phase 3 = rémission : Séroconversion anti Hbe, possible intégration du VHB dans le génome, diminution réplication virale et inflammation => évolution vers la résolution. Hépatite chronique non-résolutive Phase 1 = tolérance immunitaire, réplication virale +++, +/-absence de lésions histologiques Stade 1 : fibrose Stade 2 : fibrose / cirrhose Stade 3 : fibrose / cirrhose / hépatocarcinome

19 Variabilité génétique du VHB
8% de variablité inter-génotypes Actuellement 8 génotypes (H) Sérotypes: sous-types a (toujours)/ d ou y / w ou r adw: ubiquitaire ayw: Afrique et Europe adr: Océanie et Extrème Orient ayr: Inde et Vietnam D et C mauvaise réponse au traitement IFN (/A et B) Conséquences cliniques

20 Evolution marqueurs biologiques de l’infection
(hépatite aiguë) Marqueurs directs : Ag HBs AgHBe ADN viral Marqueurs indirects : AC HBc (IgM et IgG) AC anti HBe AC anti HBs Ag HBs IgM anti-HBc

21 Evolution marqueurs biologiques de l’infection (hépatite chronique)

22 Profils sérologiques communs
- + vacciné +/- IgM IgG -/+ Ac anti- HBe Ac anti-HBs ADN Ac anti- HBc Ag HBe Ag HBs Hépatite chronique Porteur « inactif » Séroconversion « e » Mutant pré-C Hépatite guérie Hépatite aiguë Marqueurs sérologiques