Antibiotiques Une des grandes « réussites » dans le traitement des maladies au XX° siècle Un usage abusif, un mésusage actuel Un problème pour l’ avenir:

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1 Antibiotiques Une des grandes « réussites » dans le traitement des maladies au XX° siècle Un usage abusif, un mésusage actuel Un problème pour l’ avenir: résistances, infections nosocomiales, Les antibiotiques ont permis de juguler le fléau des maladies infectieuses qui représentait la première cause de mortalité il y a cent ans, Cependant, le combat n’ est pas gagné définitivement, De nouvelles maladies infectieuses apparaissent au fil des ans et les bactéries se sont montrées capables de s’adapter aux traitement qu’ on leur a infligé, par l’apparition de résistances, Il y a donc un équilibre entre le glaive et le bouclier qui pourrait à terme pencher en notre défaveur si l’usage que l’on fait de ces médicaments n’est pas plus cohérent,

2 Antibiotiques agir sur l’ agent infectieux
Donnés à l’hôte, Pour détruire un agent Qui infecte l’hôte, Une pharmacologie particulière, où les effets « cliniques » attendus s’appliquent à un agent infectant et les effets sur l’hôte ne peuvent être qu’indésirables,non attendus, La pharmacologie des antibiotiques est particulière en ce sens qu’ elle étudie des médicaments dont on attend qu’ils soient actifs sur des agents anormalement hébergés par l’homme sans pour autant avoir d’effets sur l’organisme chez qui on les utilise,

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5 Choix d’un ATB et modalités d'administration
Choisir un antibiotique dont le spectre est adapté aux bactéries infectantes (identifiées ou supposées) (Bactériologie)  Il faut qu'il puisse diffuser jusque là où est le germe (Pharmacocinétique)  Un mode d'administration pragmatique, qui donne la meilleure efficacité, pour un risque « acceptable ». en s'appuyant sur les données pharmacocinétiques, pharmacodynamiques, les modèles animaux, et le bon sens on peut proposer des modes d'administration chez l'Homme, susceptibles d'avoir un bon rapport bénéfice / risque, qu'on teste dans le cadre d'essais cliniques comparatifs (PK/PD). La durée nécessaire pour le traitement ne doit pas être choisie au hasard ; ce sont aussi les essais cliniques comparatifs qui, après comparaison de durées différentes, déterminent la durée qui a, dans une indication donnée, en moyenne, le meilleur rapport efficacité-effets indésirables. C'est grâce à de tels essais que la durée du traitement d'une première infection urinaire basse de la femme est passé de 8 j, à des traitements en une seule prise, dits « minute » (PK/PD). Prévenir les résistances tant au niveau des bactéries responsables de l’infection que de la flore commensale: appliquer les données PK/PD et bon usage… Ne pas oublier l’état du malade!

6 Antibiotiques classification ?
structure chimique mode d’action action antibactérienne Choix « hybride » action ->structure exception: antituberculeux -> action antibactérienne Les antibiotiques sont une classe relativement complexe de médicaments et leur étude nécessite qu’on les inventorie, La classification qu’on peut en faire fait appel à différents items pour les étudier, Leur structure chimique peut permettre de faire des regroupements, Mais leur mode d’action peut aussi être une façon de les regrouper en grands ensembles, Enfin, ils ont des profils d’activité vis à vis des bactéries qui permettent également de les classer et ce spectre d’activité peut être un moyen de classification, Pour coller à la réalité, on utilisera l’ensemble de ces trois critères pour les inventorier, Mode d’action qui permet de faire de grandes distinctions et pour un type d’action commun des sous classes établies en fonction des parentés chimiques, Avec une exception notable due à la pratique historique qui met à part les agents utilisés contre le mycobactérium tuberculosis qui regroupe les antibiotiques et anti-infectieux antituberculeux,

7 Classification des antibiotiques (I)
1 . Origine : " élaboré par un organisme vivant ou produit par synthèse". Intérêt historique. A l'heure actuelle, il s'agira souvent de molécules, le plus souvent obtenues par hémisynthèse. 2 . Nature chimique : Très variable, souvent une structure de base comme le cycle ß-lactame (famille des ß-lactamines) sur laquelle il y a hémisynthèse.                                                                 

8 Classification des antibiotiques (II)
Pourquoi ? * Nombre de molécules élevé, donc faciliter le choix thérapeutique. * A une parenté structurale s'associera un mode d'action semblable ainsi qu'une modalité d'action et un spectre d'action, donc classification en famille au sein desquels peuvent exister des groupes ou sous-groupes. Néanmoins, il existe des antibiotiques "orphelins": acide fusidique, fosfomycine, triméthoprime. Critères de classification ?                                   

9 Cibles des antibiotiques
ADN ARN Replication de l’ADN et ARN Synthèse des protéines tétracyclines macrolides protéine bactérie quinolones sulfamidées Synthèse de la paroi Pénicillines vancomycine

10 ANTIBIOTIQUES MECANISMES D’ACTION
1) Inhibent la synthèse de la membrane cellulaire (synthèse des peptidoglycans) : b-lactamines 2) Inhibent la réplication de l’ADN : quinolones 3) Inhibent la synthèse des protéines: aminoglycosides tétracyclines, macrolides,chloramphénicol

11 Antibiotiques mécanismes d’ action
Action sur la paroi bactérienne bêta-lactamines, glycopeptides Inhibition réversible de la synthèse protéique macrolides, tétracyclines, (chloramphénicol) Inhibition irréversible de la synthèse protéique aminosides Inhibition de la synthèse des acides nucléiques fluoroquinolones, rifampicine antimétabolites sulfamides Action sur la membrane cellulaire polymyxines, De façon concrète, en fonction des utilisations actuelles, il paraît logique de retenir les substances suivantes dans notre étude,

12 Principaux mécanismes d’actions des antibiotiques
Mécanismes d’action des antibiotiques, Cette plaque représente les différents points d’attaque des antibiotiques sur une bactérie, La bactérie est un organisme vivant monocellulaire, sans noyau individualisé, qui pour survivre et se développer, se reproduire, dispose d’un équipement lui permettant de construire ses constituants; il est immergé dans l’organisme lors de l’épisode infectieux et est tributaire de ce dernier pour un certain nombre de matériaux cellulaires, Les bactéries ont la particularité de présenter une coque cellulaire autour de leur membrane cytoplasmique et l’ intégrité de cette paroi leur est nécessaire pour la survie à l’intérieur de l’hôte, d’où l’efficacité de produits mettant en échec la synthèse ou la résistance de cette coque, Les différents points d’impact des AB se situent le long de ce chemin menant du code génétique de la bactérie au produit fini: action sur l’ADN, sur l’ARN transcrit, sur la phase de traduction en protéines centrée sur le fonctionnement du ribosome, Et, ensuite, sur la transformation des constituants qui permettent l’utilisation de matériaux exogènes, Action sur la coque bactérienne: l’intégrité de cette coque est nécessaire à la survie de la bactérie au sein de l’hôte; c’est la paroi bactérienne qui résiste à la pression osmotique qui s’exerce sur la bactérie dans l’organisme de l’hôte,

13 Mécanismes RESISTANCES AUX ANTIBIOTIQUES
Diminution de la concentration intracellulaire (tétracyclines) 1. diminution de la perméabilité membranaire 2. excrétion active Modification de l ’agent : -lactamases (b-lactamines) Modifications de la cible : par mutations (quinolones)

14 Résistances aux antibiotiques : mécanismes
Diminution de la concentration cellulaire : voir MDR (multidrug resistance)

15 Résistances aux antibiotiques : mécanismes
Dégradation enzymatique de l’antibiotique

16 Résistances aux antibiotiques : mécanismes
Modification enzymatique:

17 Modifications de la cible : par mutations
Stratégies: séléction locale transfert de matériel génétique: transformation (ADN libre), conjugaison (plasmides), transduction (phages)

18 Antibiotiques classification
péni G (et V) péni(s) M péni(s) A carboxyPéni(s) carbapénèms bêta-lactamines aminoglycosides macrolides fluoroquinolones tetracyclines glycopeptides, phénicolés polymyxines lincosamides synergistines Antituberculeux sulfamides pénicillines cephalosporines génération 1 génération 2 génération 3 génération 4 La liste des antibiotiques retenus est donc la suivante, avec une classe qui comporte deux sous classes, peni et céphalosporines, chacune de ces sous classes se divisant encore, pour les pénicillines et pour les céphalosporines,

19 Antibiotiques : mécanismes d’action
Action sur la paroi bactérienne bêta-lactamines, glycopeptides Inhibition réversible de la synthèse protéique macrolides, tétracyclines, (chloramphénicol) Inhibition irréversible de la synthèse protéique aminosides Inhibition de la synthèse des acides nucléiques fluoroquinolones, rifampicine antimétabolites sulfamides Action sur la membrane cellulaire polymyxines, Première classe concernant les substances agissant sur la paroi, Avec bêta lactamines et glycopeptides,

20 ANTIBIOTIQUES MECANISMES D’ACTION 1) Inhibent la synthèse de la membrane cellulaire (synthèse des peptidoglycans) : b-lactamines 2) Inhibent la réplication de l’ADN : sulfamides, quinolones 3) Inhibent la synthèse des protéines: aminoglycosides, tétracyclines, macrolides,chloramphénicol

21 Rappel du point d’attaque sur la bactérie,
Les ß-lactamines qui comprennent les pénicillines et les céphalosporines, exercent leur effet antibiotique sur les germes possédant une paroi riche en peptidoglycane et sont sans effet sur les organismes dépourvus de paroi, comme les mycoplasmes. Les ß-lactamines, de par leur structure chimique, inhibent les transpeptidases extracytoplasmiques à condition d'entrer en contact avec elles

22 Bétâ-lactamines : mécanisme d’action
teichoic acid peptidoglycans Dans les bactéries Gram positif, les différentes ß-lactamines atteignent les transpeptidases à travers la paroi de peptidoglycane déjà constituée ou en cours de constitution. Par contre, dans les bactéries Gram négatif, elles n'atteignent ces enzymes qu'après pénétration à travers les canaux porines de la membrane externe.

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24 Bétâ-lactamines : mécanisme d’action
La synthèse du peptidoglycane est complexe et nécessite l'activité d'environ trente enzymes différentes. Elle comporte trois étapes principales : une étape intracytoplasmique aboutissant à la synthèse d'UDP-acétylmuramyl-pentapeptide, terminé par un dipeptide, le D-alanyl-D-alanine. La synthèse de ce dipeptide nécessite l'intervention de la phosphoénolpyruvate transférase, d'une racémase et d'une synthétase. une deuxième étape membranaire aboutissant à la formation d'un polymère acétylglucosamine et de l'UDP-acétylmuramyl-dipeptide. Ce polymère sort du cytoplasme à travers la membrane cytoplasmique. une troisième étape extracytoplasmique comportant une polymérisation par transpeptidation (liaison peptidique entre acides aminés) sous l'effet d'une transpeptidase fixée à la partie externe de la membrane cytoplasmique et par transglycosylation (liaison glucidique).

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26 Pénicillines 1. benzylpénicilline (G), phénoxyméthylpénicilline actif contre Gram + inactif contre majorité de Staph. aureus rapidement hydrolysé par pénicillinase 2. pénicillines résistantes contre pénicillinase flucloxacilline méticilline 3. Pénicillines à large spectre (Gram -) ampicilline, amoxicilline :hydrolysée par -lactamases ticarcilline : contre Pseudomonas, entérobactérie piperacilline : contre Pseudomonas, Klebsiella.

27 Antibiotiques analyse
péni G (et V) péni(s) M péni(s) A carboxyPéni(s) bêta-lactamines glycopeptides aminoglycosides macrolides tetracyclines fluoroquinolones sulfamides antituberculeux pénicillines céphalosporines génération 1 génération 2 génération 3 génération 4 La première et sans doute la plus important classe est celle des béta lactamines,

28 Antibiotiques bêtalactamines
Ce nom est du au fait que tous les membres de cette classe portent une fonction lactame en position béta,

29 Antibiotiques pénicillines G et V
Péni G non résorbée per os Péni V résorbée per os Diffusion tissulaire +/- LCR- Demi-vie courte (1 heure) Élimination urinaire (tubule) angine aigüe streptococcique, angine de Vincent non compliquée, gangrène gazeuse, septicémie à Clostridium perfingens, syphillis, rouget du porc, actinomycose, leptospirose, prophylaxie du rhumatisme articulaire aigu Penicilline G donc historiquement la première sur le marché et la pénicilline V qui pallie un inconvénient de la G non utilisable par voie orale car détruite par l’ acidité gastrique,

30 Antibiotiques pénicillines G et V
Formes retard: Benzathine-pénicilline, Procaïne- pénicilline, La péni G est conditionnée sous formes retard, À retenir la benzathine-pénicilline commercialisée sous le nom d’extencilline, qui permet une couverture antibiotique d’une à deux semaines permettant de réduire les injections dans des cas d’utilisation prolongée, Très utilisé dans la prophylaxie des épisodes infectieux ORL chez les enfants ayant présenté un premier épisode de rhumatisme articulaire aigu,

31 Antibiotiques: pénicillines M
Un certain nombre de reprtésentants de cette sous classe, Se caractérisent par un encombrement de la région de la fonction bêta lactame qui rend compte de sa plus difficile modification,

32 Antibiotiques pénicillines M
seules cloxa, dicloxa et flucloxacilline sont résorbées par voie entérale, méthicilline, oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline,flucloxacilline,nafcilline, résistent à la ß lactamase des staphylocoques sécréteurs de cette "pénicillinase". Différence selon les produits dans la résorption orale, Action essentiellement intéressante sur les staph résistants,

33 Antibiotiques: pénicillines A
A comme amino-pénicillines, comportent un groupement aminé sur la chaine latérale en 6.

34 Antibiotiques: pénicillines A
améliorations cinétiques, résorption orale, diffusion tissulaire, (LCR) moindre toxicité, amélioration du spectre d’ activité,

35 Antibiotiques: pénicillines A
association aminopénicilline/acide clavulanique permet de combattre l’action des bétalactamases Il existe des substances qui ne sont pas des pénicillines et qui ont la propriété de protéger les pénicillines de l’action des bêta lactamases, D’où l’idée d’associer les péni à ces protecteurs dans des associations comme celle-ci,

36 Antibiotiques: carboxypenicillines uréidopénicillines
activité anti-pyocyanique Ils sont présentés seulement sous forme injectable par voie intraveineuse et sont utilisés en milieu hospitalier. Surtout contres des germes particuliers: pseudomonas, Dans la même sous classe, avec des actions sur des germes particuliers, les uréido avec un noyau urée, Ticarcilline TICARPEN* Inj Mezlocilline BAYPEN* «  Pipéracilline PIPÉRILLINE* « 

37 Antibiotiques: pénicillines
pénicilline G, la première pénicilline V, la même mais per os Procaïne pénicilline, IM, longue action Pénicillines M, contre les staph résistants Aminopénicillines, per os, à bonne diffusion, spectre élargi, Asso. Ampi/a.clavulinique Et: carboxi, uréïdo, …. À signaler qu’il exisye d’autres séries qui ne peuvent être toutes envisagées, Carba pénèmes, oxypénèmes, Qui sont des sous classes à utilisation très ciblée,

38 Autres b-lactamines Imipénem (carbapénèmes)
large spectre, résistant aux b-lactamases administration i.v. hydrolysés par endopeptidase (cilastatine) effets indésirables : cf pénicillines

39 Carbapénèmes et monobactams
Les carbapénèmes et les monobactams sont des dérivés proches des céphalosporines. L'imipénem (thiénamycine) a un spectre large et est associé à un inhibiteur de son catabolisme, la cilastine. La cilastine est un inhibiteur d'une enzyme rénale, la déhydropeptidase I qui métabolise et inactive l'imipénem Les ß-lactamines monocycliques, ou monobactams, comme l'aztréonam, sont actifs seulement contre les germes Gram négatif.

40 Pharmacocinétique. lipide-insoluble (amoxicilline: VD = 0.2 l/kg)
absorption orale variable (pénicilline G ) large distribution tissulaire, sauf: SNC, prostate, faible dans LCR élimination rénale: filtration, sécrétion ½ vie plasmatique courte (~1-2 h)

41 Résistance, mécanismes.
Diminution de la permabilité membranaire Augmentation de l ’efflux (Gram-) Pénicillinases, -lactamases (Gram +) Voir acide clavulanique Différences structurelles et d'affinité entre PBPs (pneumocoques, méningocoques

42 Inhibiteurs des bétâ-lactamases
Acide clavulanique (Augmentin®)

43 Sulbactam En plus de son effet inhibiteur irréversible sur les ß-lactamases, le sulbactam a une activité antibiotique intrinsèque sur quelques germes, mais il est toujours utilisé en association avec les antibiotiques détruits par les b-lactamases. Le sulbactam s'administre par voie parentérale, en perfusion. Il s'élimine par voie rénale. Il existe un ester sulbactam-ampicilline. L'hydrolyse de la liaison ester dans l'organisme libère le sulbactam et l'ampicilline Sulbactam + ampicilline estérifiée UNACIM* Inj Sulbactam (seul) BÉTAMAZE* Tazobactam Le tazobactam est un dérivé de l'acide pénicillanique qui a des propriétés proches de celles de l'acide clavulanique et du sulbactam. Il est associé à la pipéracilline. Tazobactam+ pipéracilline TAZOCILLINE* Inj

44 Effets indésirables des pénicillines
toxicité directe faible, grande marge thérapeutique irritation locale, thrombophlébites nausées, vomissement, diarrhées convulsions (insuffisance rénale) hypersensibilité (ac. pénicilloïque): érythème, anaphylaxie, vasculite éosinophilie, anémie hémolytique arthralgie rares néphrites interstitielles.

45 Antibiotiques analyse
péni G (et V) péni(s) M péni(s) A carboxyPéni(s) bêta-lactamines glycopeptides, aminoglycosides macrolides tetracyclines fluoroquinolones Antituberculeux sulfamides pénicillines céphalosporines génération 1 génération 2 génération 3 génération 4 À coté des péni, Les céphalosporines, Découvertes par Brotzu à Cagliari en Sardaigne, Le bactériologiste avait été frapé de la rapide disparition des eaux troubles des égoûts de la ville à leur déversement dans la mer: Il y mit en évidence la présence de céphalosporines,

46 Antibiotiques céphalosporines
Un noyau commun, Comportent toutes un noyau de ce type

47 Céphalosporines 1. première génération: céfalexine,
large spectre: Gram+ > Gram – inf.urinaires, prophylaxie chirurgie, peau, tissus mous 2. deuxième génération: céfamandole (Mandokef), céfuroxime, céfaclor (Céclor), céfoxitine plus actif contre Gram- que 1ère génération administration orale possible. 3. troisième génération céfotaxime (Claforam), ceftriaxone (Rocéphine), ceftazidime, large spectre contre Gram - et Gram + sensibles aux -lactamases ceftriaxone : élimination biliaire adm. iv , passe barrière hémato-encéphalique, infections graves 4.quatrième génération céfépime (Maxipime) spectre comparable à 3ème génération résistant à quelques -lactamases (Entérobacter) ttt empirique, infections nosocomiales

48 Antibiotiques céphalosporines
Génération 1: céfalotine, céfalexine, active sur les souches Gram +, de façon limitée les Gram - Génération 2: céfamandole, céfoxitine, céfuroxime, activité accrue sur les germes Gram - certains dérivés actifs sur Bacterioides fragilis Génération 3: céfotaxime, céftriaxone, céftazidime, céfopérazone,...activité moindre sur les Gram + mais meilleure activité sur les entérobactéries, y compris souches productrices de béta-lactamases. Céftazidime et céfopérazone sont actives sur Pseudomonas aeruginosa mais moins actives sur les coccis Gram + Génération 4:céfépime, stabilité sur plasmides et béta-lactamases. Intérêt: infections à bacilles Gram - résistantes aux autres céphalosporines. La G1 n’a quasiment plus d’intérêt, Les autres sous classes ont les particularités décrites,

49 Liaison aux protéines (%) Métabolisation hépatique
Paramètres pharmacocinétiques des principales céphalosporines Céphalosporine Voie d'administration Liaison aux protéines (%) Métabolisation hépatique Demi-vie (h) Première génération Cefadroxyl (Duracef, Moxacef) po 20 non 1.5 Cefalexine (Ceporex, Keforal) 1 Cefatrizine (Cefaperos) 60 1.4 Cefazoline (Cefacidal, Kefzol) iv, im 80 1.9 Cefradine (Velosef) 15 Deuxième génération Cefaclor (Ceclor) 25 Cefamandole (Mandol) 75 0.5 Cefoxitine (Mexofin) 70 0.7 Cefuroxime (Zinacef) 50 Cefuroxime axetil (Zinnat) 1.2 Cefonicide (Monocid) >90 4.5 Ceforadine (Precef) 2.6 Troisième génération Cefotaxime (Claforan) oui Ceftazidime (Glazidim, Kefadim) 1.8 Ceftriaxone (Rocephin) 90 6-8 Cefotetan (Apacef) 3.3 Quatrième génération Cefepime (Maxipime) 2 Cefpirome (Cefrom) 10

50 ANTIBIOTIQUES MECANISMES D’ACTION 1) Inhibent la synthèse de la membrane cellulaire (synthèse des peptidoglycans) : b-lactamines 2) Inhibent la réplication de l’ADN : sulfamides, quinolones 3) Inhibent la synthèse des protéines: aminoglycosides, tétracyclines, macrolides,chloramphénicol

51 Antibiotiques glycopeptides
teicoplanine Dans cette famille qui comporte de nombreux produits, Deux représentants sont utilisés: vanco et teicho, Des structures chimiques complexes, vancomycine

52 Antibiotiques: glycopeptides
La vancomycine est un glycopeptide tricyclique de poids moléculaire élevé, environ 1500, qui, en se fixant étroitement par cinq liaisons hydrogène à la terminaison D-alanyl-D-alanine, inhibe la transpeptidation, altère la synthèse de la paroi bactérienne et modifie la perméabilité de la membrane cytoplasmique. Elle inhibe aussi la synthèse du RNA. Elle est active contre les bactéries Gram positif comme les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques et est utilisée en particulier dans le traitement des infections à staphylocoques résistants aux autres antibiotiques. Sur le plan pharmacocinétique, elle est peu absorbée par voie orale et son administration se fait par voie intraveineuse pour traiter des infections générales. La voie buccale est réservée au traitement de certaines colites, à Clostridium difficile par exemple. Les principaux effets indésirables de la vancomycine sont de type allergique, mais son accumulation, chez l'insuffisant rénal notamment, entraîne une néphrotoxicité et une ototoxicité. La teicoplanine, glycopeptide proche de la vancomycine, est active sur les germes Gram positif. Vancomycine VANCOCINE* Sol buv, Inj VANCOMYCINE* Inj Téicoplanine TARGOCID* Inj Des entérocoques ont développé une résistance à la vancomycine en acquérant la capacité de remplacer la D-alanine par l'acide D-lactique, ce qui empêche la fixation de la vancomycine. On peut craindre que les entérocoques puissent transmettre leur résistance aux staphylocoques.

53 Vancomycine peptidoglycan

54 Glycopeptides Vancomycine
inhibition de transpeptidation et transglycosylation , prévient l’élongation de la chaîne de peptidoglycan spectre: Gram +, Staph. dorés résistants à flucloxacilline effets indésirables: réactions anaphylactoïdes néphrotoxicité, ototoxicité administration I.V, passe dans LCR élimination rénale. Autre : Teicoplanine (dose de charge, LP +++, T1/2 longue

55 Antibiotiques: glycopeptides
usage hospitalier oral (colites et préparations digestives) et parentéral (germes sensibles) teicoplanine usage hospitalier parentéral germes sensibles vancomycine Ce sont des antibiotiques recours à usage strictement hospitalier, Utilisées sur germes méthicilline résistants. Pratique d’un suivi des concentrations plasmatiques,

56 Antibiotiques inhibant la synthèse protéique
Antibiotiques agissant au niveau de la sous-unité ribosomale 30 s Les inhibiteurs de la sous-unité ribosomale 30 S ont des propriétés antibiotiques. On y classe les tétracyclines et les aminosides. Antibiotiques agissant au niveau de la sous-unité ribosomale 50 s Les médicaments qui perturbent le fonctionnement des sous-unités ribosomales 50 S ont des propriétés antibiotiques; ce sont les macrolides, le chloramphénicol et l'acide fusidique.

57 Inhibition irréversible de la synthèse protéique: les aminosides

58 Antibiotiques aminoglycosides
Structure faite de partie aminées et de sucres complexes, Amino glycosides, Contraction: aminosides

59 Antibiotiques aminoglycosides
1943, la streptomycine 1949, la néomycine (usage externe) 1957, la kanamycine en 1963, gentamicine - GENTALLINE ® puis: tobramycine - NEBCINE ® - (1967), sisomicine - SISOLINE ® - (1970), dibékacine - DIBEKACYL ® - (1971), amikacine - AMIKLIN ® - (1972), nétilmicine - NETROMICINE ® - (1974). les dérivés des streptomyces sont à suffixe "mycine", les dérivés d'actinomycètes monospores sont à suffixe "micine". Particularité d’écriture en fonction de l’origine, Substances apparue vers 1949, découvertes par Vaksman,

60 Les aminoglycosides Les aminosides, antibiotiques bactéricides, diffusent dans les bactéries à travers les canaux porines jusqu'à l'espace périplasmique. Leur pénétration à travers la membrane cytoplasmique est active et nécessite un apport d'énergie et la présence d'oxygène. Lorsque l'aminoside est en permanence présent au contact d'un germe sensible, il y a inhibition de sa pénétration à travers la membrane cytoplasmique. Cette constatation explique l'intérêt de l'administration discontinue des aminosides Les aminosides perturbent la synthèse protéique bactérienne en se fixant sur les ribosomes de la sous-unité 30 S. L'altération de la membrane bactérienne est la conséquence de la perturbation de la synthèse protéique. La résistance aux aminosides peut provenir d'un défaut de leur pénétration dans le cytoplasme bactérien, de leur inactivation par biotransformations sous l'influence d'enzymes, phosphorylase, acétylase, synthétisées sous la dépendance de plasmides, d'une modification de la structure des ribosomes empêchant la fixation de l'antibiotique.

61 Antibiotiques: aminoglycosides
infections sévères à germes gram négatifs anaérobies infections à Pseudomonas aeruginosa infections systémiques à Staphylocoques méthi-S endocardites streptococciques états fébriles sur terrain neutropénique, immunodéprimé. listériose, Mycobactérium tuberculosis

62 Antibiotiques aminoglycosides
propriétés cinétiques communes: non résorbés par voie orale, peu liés aux protéines plasmatiques, Ils diffusent de façon limitée dans les tissus (sauf dans le parenchyme rénal) et peu dans le LCR, ne sont pas biotransformés, demi vie plasmatique de 2 à 3 heures, filtration glomérulaire sous forme de produit parent. Une réabsorption tubulaire explique les concentrations parenchymateuses rénales, traversent le placenta, Non résorbés par voir digestive donc utilisation parentérale obligatoire, Pas de biotransformation, Élimination par filtration urinaire rapide,

63 Antibiotiques aminoglycosides
Effets indésirables atteinte de l'oreille interne: irréversible, cumulative traduite par une perte de l'audition les troubles de l'équilibre (risque spécifique pour l'administration locale éviter l'association de médicaments ototoxiques: furosémide) atteinte rénale néphropathie tubulo-intersticielle aigue à diurèse conservée le plus souvent réversible à l'arrêt du traitement. situations à risque: sujet âgé, insuffisant rénal, médicaments néphrotoxiques associés, hypersensibilité, effet curare-like. Ototoxicité, irréversible, Anciennement utilisés en gouttes à usage auriculaire, leur application en concentration importante près de l’organe cochléaire a été à l’origine de surdités brusques et graves, Action néphrotoxique; surveiller la fonction rénale, Effet curare like peut se manifester par la potentialisation de drogues curarisantes au cours de l’ anesthésie,

64 Antibiotiques aminoglycosides
Propriétés cinétiques communes: - Non résorbés par voie orale, - peu liés aux protéines plasmatiques, leur distribution est essentiellement extracellulaire : de fortes concentrations sont trouvées dans le rein, l'endolymphe et la périlymphe de l'oreille interne, ce qui explique leur toxicité rénale et cochléaire ils diffusent de façon limitée dans les tissus (sauf dans le parenchyme rénal) et peu dans le LCR < 10% plasma), traversent le placenta - ne sont pas biotransformés, - filtration glomérulaire sous forme de produit parent. Une réabsorption tubulaire explique les concentrations parenchymateuses rénales, demi vie plasmatique de 2 à 3 heures…, -Dans la mesure où les aminosides ne diffusent pas dans les tissus graisseux, l'adaptation de leur posologie devrait tenir compte seulement du volume de la masse maigre. Non résorbés par voir digestive donc utilisation parentérale obligatoire, Pas de biotransformation, Élimination par filtration urinaire rapide,

65 Antibiotiques macrolides
un cycle macro-lactonique, Parenté de ces substances: un cycle macrolactonique,

66 Antibiotiques macrolides
De nombreux représentants selon le nombre de chaînons de la structure, Avec des naturels et des synthétiques, À signaler, spiramycine, le seul antibiotique issu d’une terre française (nord de la France)

67 Antibiotiques macrolides
Indications principales: angines aigües: en seconde intention lors d'intolérance à la pénicilline infections bronchiques, pulmonaires à germes intra-cellulaires, infections uro-génitales ( en seconde intention après les cyclines pour C. trachomatis, U. urealyticum) infections à Mycobacterium avium au cours du SIDA éradication d' Helicobacter pylori. toxoplasmose de la femme enceinte

68 Antibiotiques macrolides
Les principaux macrolides sont l'érythromycine, la spiramycine, la midécamycine, la josamycine, la roxithromycine, la dirithromycine, la clarithromycine et l’ azithromycine Ils pénètrent dans les bactéries sous la forme non ionisée qui est prédominante à pH alcalin. Les bactéries Gram positif accumulent environ 100 fois plus de macrolides que les germes Gram négatif, ce qui explique leur action prédominante sur les germes Gram positif. Les macrolides ont une activité bactériostatique ou bactéricide selon leur concentration et la sensibilité des germes. Ils sont efficaces sur les cocci Gram positif aérobies et anaérobies, les cocci gram négatif, comme les gonocoques et les méningocoques, les bacilles gram négatif comme Hélicobacter pylori, et des germes comme Legionella pneumophilia, Mycoplasma, Clamydia. En France, actuellement, un quart des pneumocoques sont résistants aux macrolides. La résistance aux macrolides est la conséquence d'une diminution de leur pénétration cellulaire, de leur hydrolyse par des estérases et de modifications ribosomales.

69 Antibiotiques macrolides
Pharmacocinétique Forte pénétration intracellulaire Les macrolides inhibent la synthèse d'enzymes hépatiques de biotransformation des médicaments: association contre indiquée avec: carbamazépine,dérivés de l'ergot de seigle (risque ischémique des extrémités), cisapride (risques de troubles du rythme), Effets indésirables Les macrolides sont des antibiotiques bien tolérés. intolérances digestives hépatites cholostatiques (érythromycine) troubles de l'audition (érythromycine) peu fréquents, En règle bien tolérés, Usage presque exclusif par voie digestive, Bien retenir le risque du à une inhibition enzymatique de CYP P450 qui va diminuer la biotransformation de certains médicaments dont les concentrations deviennet toxiques faute d’une adaptation posologique,

70 ANTIBIOTIQUES MECANISMES D’ACTION 1) Inhibent la synthèse de la membrane cellulaire (synthèse des peptidoglycans) : b-lactamines 2) Inhibent la réplication de l’ADN : sulfamides, quinolones 3) Inhibent la synthèse des protéines: aminoglycosides, tétracyclines, macrolides,chloramphénicol

71 Inhibiteurs de l ’ADN gyrase bactérienne et la topoisomérase IV
Inhibition de la synthèse des acides nucléiques fluoroquinolones, rifampicine

72 Les topoisomérases sont les enzymes responsables du superenroulement de la molécule d'ADN (ADN-Gyrase), nécessaire à son stockage sous forme compacte ou, inversément, au déroulement local s'opérant lors de la traduction en ARNm (topoisomérase IV). Chacune de ces enzymes est constituée de 4 sous-unités organisées en 2 paires identiques responsables respectivement de la liaison de l'ADN (GyrB/ParE) et de l'action catalytique (GyrA/ParC).

73 ciprofloxacine, lévofloxacine, perfloxacine, norfloxacine,…..
Quinolones Quinolones ciprofloxacine, lévofloxacine, perfloxacine, norfloxacine,….. inhibiteurs de l ’ADN gyrase bactérienne ou topoisomérase IV Réplication de l’ADN Rifampicine ADN gyrase : ARN/ADN polymérase ADN DNA gyrase quinolones

74 Gyrase de l’ADN Les fluoroquinolones inhibent l'activité de l'enzyme en s'intercalant sous une forme auto-assemblée dans la poche ménagée localement entre les brins d'ADN par l'action de l'enzyme et en interagissant avec le complexe enzyme-ADN. Les sous-unités A forment des liens covalents via la Tyr122 avec l'extrémité 5' de l'ADN. Le site de liaison pour les FQ est localisé dans la bulle ménagée lors de l'ouverture locale de la molécule d'ADN.

75 Les gyrases de l’ADN ou topoisomérase II
catalyse (ATP-dépendant) l’introduction de ‘negative supercoils’ dans l’ADN

76 Antibiotiques fluoroquinolones
Les fluoroquinolones bloquent le fonctionnement de l'ADN gyrase et empêchent la replication de l' ADN bactérien.Une action sur la topoisomérase IV empêche le partage de l'ADN chromosomique repliqué entre les cellules filles.

77 Antibiotiques: fluoroquinolones
La topo-isomérase II, composée chez Escherichia coli d'une sous-unité a et de deux sous-unités ß, coupe les deux brins de DNA pour réduire leur surenroulement et permettre leur séparation, nécessaire à la replication et à la transcription. Cette enzyme assure ensuite la réparation du DNA en position de surenroulement, ce qui rend le DNA beaucoup plus compact à l'intérieur de la cellule. Les quinolones s'intercalent sous forme de complexe de magnésium entre les deux brins du DNA bactérien. Elles empêchent la soudure des brins de DNA dans un état sur-enroulé, et donc la formation de chromosomes à l'état compact. Les différences qui existent entre les chromosomes bactériens et humains sont susceptibles d'expliquer l'absence habituelle d'effet des quinolones, dans les conditions thérapeutiques, sur le fonctionnement du DNA humain alors que le DNA bactérien est perturbé.

78 Antibiotiques fluoroquinolones
Noyau quinolone commun avec un fluor,

79 Lévofloxacine Sparfloxacine Grépafloxacine Trovafloxacine
CH3 N Sparfloxacine Trovafloxacine Grépafloxacine Moxifloxacine

80 Biodisponibilité absolue (1)
LEVOFLOXACINE 100 SPARFLOXACINE 90 TROVAFLOXACINE 85 GREPAFLOXACINE ND MOXIFLOXACINE 90 %

81 Effets de l’alimentation

82 Distribution

83 Diffusion méningée

84 Métabolisme Modifié d’après BRYSKIER, 1999

85 Demi-vie d’élimination

86 Antibiotiques fluoroquinolones
principales indications: infections urinaires avec ou sans pyélo-néphrite. infections génitales (homme femme) gonococcie. infections gastro-intestinales (typhoïde, certaines diarrhées bactériennes). certaines infections ORL: sinusites chroniques et otites chroniques à germe documenté. pneumonies à germe documenté, ou de surinfection, ou nosocomiale. mucoviscidose. légionellose. infections ostéo-articulaires à germe documenté.

87 Fluoroquinilones Pharmacocinétique: Bonne biodisponibilité
Large volume de distribution ½ vie plasmatique: 3-5 h : ciprofloxacin 10 h : perfloxacine Elimination rénale, hépatique ou mixte Effects indésirables. en général : bien tolérées nausées, céphalées arthralgies, anomalies du cartilage de croissance Allongement du QT

88 Sulfamidés Interaction compétitive entre PABA et sulfamidés pour la dihydroptéroate synthase synthèse purines synthèse ADN

89 TRIMETHOPRIME-SULFAMETHOXAZOLE (co-trimoxazole)
(Bactrim®) Pharmacocinétique: posologie trimethroprime / sulfaméthoxazole = 1 :5 (160 mg /800 mg). Concentration plasmatique et tissulaire = 1:20 volume distribution: triméthoprime > sulfaméthoxazole 1/2 vie heures distribution tissulaire large, LCR

90 TRIMETHOPRIME-SULFAMETHOXAZOLE (co-trimoxazole)
Effets indésirables. cristallurie, hématurie anémie hémolytique (déficience en G-6PD), aplastique, agranulocytose hypersensibilité (photosensibilité, rarement érythème , épidermolyse) Sulfamidés passent dans lait maternel  déficiences en ac. folique (triméthoprime)