M. Lebeault (Angers), S. Pinson (Lyon), M. Guillaud-Bataille (IGR), AP. Gimenez-Roqueplo (AP-HP) S. Bezieau (Nantes), JM. Rey (Montpellier), C. Delvincourt.

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1 M. Lebeault (Angers), S. Pinson (Lyon), M. Guillaud-Bataille (IGR), AP. Gimenez-Roqueplo (AP-HP) S. Bezieau (Nantes), JM. Rey (Montpellier), C. Delvincourt (Reims), S. Giraud(Lyon), N. Bouzamondo (Angers), J. Blin (lNCA), F. Borson-Chazot (Lyon), V. Rohmer (Angers), A. Barlier (AP-HM), Delphine PRUNIER (Angers) Réseau TENGEN (Laboratoires labellisés par l’INCA dans le diagnostic moléculaire des tumeurs neuro-endocrines rares) Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines Néoplasie endocrinienne multiple de type 2 : Dix ans d'analyse génétique du proto-oncogène RET en France.

2 Récepteur membranaire à activité tyrosine kinase : RET Pachnis et al, Development1993 Exprimés dés 8.5j au niveau des cellules de la crête neurale Essentiel pour le développement : système nerveux autonome Tractus urogénital Exprimé dans les cellules neuroendocrines : Cellules C thyroïdiennes Cellules chromaffines de la medullosurénale Cellules parathyroïdiennes Cellules neuronales du système nerveux autonome… => Prolifération et différenciation des cellules neuroendocrines

3 Développement de tumeurs et hyperplasies dans les tissus neuroendocrines : Sous-types Carcinome médullaire de la thyroïde PheochromocytomeHyperparathyroïdie NEM 2A95%50%20%-30% ( FMTC )100%0% NEM 2B100%50%Uncommon RET et Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 2 (NEM2) Fréquence : 1/35 000 Autosomique Dominant

4 Domaine extra-cellulaire : Domaine riche en Cystéine Domaine intra-cellulaire : Domaine à activité tyrosine kinase Adapté de Plaza-Menacho et al, 2006 TRENDS in Genet. RET et Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 2 (NEM2) 8

5 Risk of agressive MTC : MOD (moderate), H (hight), HST (Highest) Incidence of PHEO and HPTH : + (10%); ++ (20-30%); +++ (50%)

6 Les variants pathogènes ou variants de significations inconnus (VSI) du gène RET entre 2003-2013 487 cas index porteurs de variants pathogènes ou VSI (519 cas index de porteurs de variants ont été déclarés à l’INCA) V804M (N=95, 20%) C634 (N=144, 30%) V804M (N=95, 20%) C634 (N=144, 30%) (C634R N=53, C634Y N=46, C634 n=45) L790F (N=43, 9%) M918T (N=29, 6%) Autres (N=221; < 5%). Répartition des variants selon la classification de l’ATA 2015 266 patients (55%) à risque modéré 146 patients (30%) à risque élevé (634, A883F) 29 patients (6%) à risque très élevées (M918T) 46 patients (9%) NON classés =>23 VSI (soit 32 patients) =>5 VSI jamais répertories dans les bases de données (soit 5 patients)

7 - Environs 1000 SNP sur l’ensemble du gène RET (dbSNP) dont 46 dans les régions codantes - 4 SNP dans les exons communément étudiés dans la cadre des NEM2 G691S (exon 11) L769L (exon 13) S836S (exon 14) S904S (exon 15) Les SNP du gène RET dans les NEM2A 8 691 769 836 904 SNP Mutations

8 Les SNP du gène RET dans les NEM2A SNPPHEO +PHEO –p L769L43,4030,370,075 S836S13,2112,570,901 S904S32,0829,320,699 G691S49,0632,980,028 L’allèle mineur du polymorphisme G691S est plus fréquent chez les patients porteur d’un Phéochromocytome (PHEO) Le nombre d’allèle mineur des 4 polymorphisme L769L, S836S, S904S et G691S est plus grand chez les patients porteur d’un Phéochromocytome (PHEO) PHEO +PHEO –p Nombre de SNP1,381,050,004

9 Conclusions  Cette étude a permis d’établir la prévalence des variants moléculaires de RET identifiés en France  9% des variations identifiées ne sont pas classées dans la classification de l’ATA  2% des variations identifiées sont inconnues des bases de données. Ces observations vont nous permettre d’étudier plus précisément le phénotype des familles concernées et d’établir les premières corrélations phénotype-génotype.

10 Conclusions  La présence de l’allèle mineur du SNP du codon 691 augmente le risque de développer un PHEO mais n’influence pas l’âge au diagnostic.  La corrélation entre les données cliniques et le génotype de 4 polymorphismes fréquents, nous a amené à constater un effet additif de la présence des 4 allèles mineurs sur le risque de développer un PHEO. Ces données pourraient permettre d’identifier une sous- population de patients à risque de développer un PHEO dans le cadre d’une NEM2.

11 M. Lebeault (Angers), S. Pinson (Lyon), M. Guillaud-Bataille (IGR), AP. Gimenez-Roqueplo (AP-HP) S. Bezieau (Nantes), JM. Rey (Montpellier), C. Delvincourt (Reims), S. Giraud(Lyon), N. Bouzamondo (Angers), J. Blin (lNCA), F. Borson-Chazot (Lyon), V. Rohmer (Angers), A. Barlier (AP-HM), Delphine PRUNIER (Angers) Réseau TENGEN (Laboratoires labellisés par l’INCA dans le diagnostic moléculaire des tumeurs neuro-endocrines rares) Groupe d’étude des Tumeurs Endocrines Néoplasie endocrinienne multiple de type 2 : Dix ans d'analyse génétique du proto-oncogène RET en France.

12 Domaine extra-cellulaire : Domaine riche en Cystéine Domaine intra-cellulaire : Domaine à activité tyrosine kinase Adapté de Plaza-Menacho et al, 2006 TRENDS in Genet. 8 RET et Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 2 (NEM2) Fréquence : 1/35 000 Autosomique Dominant

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