QUAND COMMENCER LE TRAITEMENT ANTIRÉTOVIRAL. Succès précoce : amélioration des résultats avec les ARV, 1996 - 2002 Adapté de Moore R et al. 11 th Conference.

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1 QUAND COMMENCER LE TRAITEMENT ANTIRÉTOVIRAL

2 Succès précoce : amélioration des résultats avec les ARV, 1996 - 2002 Adapté de Moore R et al. 11 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI ), San Francisco, CA 2004; Abstract 558 Données d’observation, cohorte clinique Johns Hopkins 1996 n = 238 1997-1998 n = 591 1999-2000 n = 365 2001-2002 n = 132 Traitements utilisés Basés sur INNTI 0 %5 %65 %59 % IP boostés 7 %18 %15 %13 % Mono IP 85 %72 %26 %7 % Tous les INTI 0 % 6 %16 % Résultats (tous traitements) CV indétectable, 6 mois 45 %54 %68 %73 % CV indétectable, 12 mois 43 %47 %60 %68 % Augmentation des CD4/mm 3, 6 mois 72769690 Augmentation des CD4/mm 3, 12 mois 100120148139 Maladie/sida au cours de la 1ère année de traitement 21 %25 %9 %10 % Décès au cours de la 1ère année de traitement 18 %19 %2 %1 % 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

3 Quand commencer : frapper précocement [1] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. December1, 1998. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf. Consulté en janvier2014http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf [2] Stratégies d’utilisation des antirétroviraux dans l’infection par le VIH. Rapport du groupe d’experts, sous la Direction du Pr Jean Dormont, octobre 1997. Consulté en juillet 2014. CD4 Ère de la frappe précoce 1997-2000 Ère Pré-HAART 1987-1996 500 Débuter le traitement si infections opportunistes Prophylaxie PCP – Monothérapie Trithérapie Éradication virale? < 500 DHHS [1] Min. Santé [2 ] 200 2000 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

4 Quand commencer le traitement ? L’éradication s’est révélée impossible quand les chercheurs ont réalisé que le VIH restait tapi dans des “réservoirs”. Contrôler le virus est alors devenu ce que nous pouvions espérer de mieux [1,2] Très vite, l’émergence probable de résistances, dans les cas où le virus ne serait pas totalement supprimé chez un individu sous traitement pendant 30-50 ans ou plus, est devenue une véritable préoccupation [3-5] À l’époque, les médicaments disponibles n’étaient pas considérés comme aussi puissants et durables que ceux d’aujourd’hui [6] Autre préoccupation : les effets secondaires des médicaments à prendre à vie [6] En particulier les lipodystrophies (modification de la distribution des graisses corporelles pouvant apparaître très rapidement avec certains des premiers médicaments utilisés) dont étaient atteintes de plus en plus de personnes [1] Flexner C. N Engl J Med 1998;338:1281-1293 [2] Blankson et al. Annu Rev Med 2002;53:557-593 [3] Campaign for Access to Essential Medicines. Médecins Sans Frontières, Juillet 2009. Traitements du VIH/sida dans les pays en développement : la bataille pour la survie à long terme vient de commencer. http://doctorswithoutborders.org/publications/reports/2009/msf_hiv-aids-treatment_battle-for-long-term-survival.pdf Consulté en février 2014http://doctorswithoutborders.org/publications/reports/2009/msf_hiv-aids-treatment_battle-for-long-term-survival.pdf [4] Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 2002; 1-161. http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL04232001006.pdf Consulté en février 2014http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL04232001006.pdf [5] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. August 13, 2001. Disponible sur : http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL08132001007.pdf Consulté en février 2014http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL08132001007.pdf [6] Opinion d’experts de l’auteur Brian West 2002 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

5 Quand commencer le traitement ? Les objectifs ont avancé et reculé au cours du temps, depuis que Time Magazine a nommé le Pr David Ho, « Homme de l’Année » le 30 décembre 1996 [1] Initialement, “frapper tôt et fort” était la stratégie adoptée aux USA [2] Selon cette approche, le virus pouvait très probablement être complètement éradiqué [1] Time Magazine, 30th December 1996 [2] Ho DD, Time to Hit HIV, Early and Hard. N Engl J Med 1995, 333:450-451 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

6 Quand commencer : l’ère du report du traitement CD4 Ère de la frappe précoce 1997-2000 Ère Pré-HAART 1987-1996 500 Trithérapie Éradication virale? <500 DHHS [1] Min. Santé [2] 200 Ère du report du traitement 2001-2007 350 CV indétectable HAART/attendre jusqu’à nécessité 350 Min. Santé [4] [1] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 1998. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf Consulté en février 2014http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf [2] Stratégies d’utilisation des antirétroviraux dans l’infection par le VIH. Rapport du groupe d’experts, sous la Direction du Pr Jean Dormont, octobre 1997. Consulté en juillet 2014. [3] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. August 13, 2001. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL08132001007.pdf. Consulté en février 2014http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL08132001007.pdf [4] Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Rapport du groupe d’experts, sous la Direction du Pr Jean François Delfraissy, 2004. Disponible sur http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/rapport.pdf - Consulté en juillet 2014 http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/rapport.pdf Débuter le traitement si infections opportunistes Prophylaxie PCP – Monothérapie DHHS [3 2004 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

7 L’ère du report du traitement : les raisons de la prudence Si nous avions eu des médicaments parfaits, n’incitant pas à tenir compte de leur coût ; sans effets secondaires ; ne suscitant pas d’inquiétudes quant aux résistances et à l’observance ; nous aurions pu être traités dès le diagnostic d’infection à VIH. [1] Mais les 1ères combinaisons étaient complexes – avec un nombre de comprimés important à prendre, quelquefois 3 fois par jour, qui rendait difficile l’observance du traitement [2,3] ainsi que sa digestion ! [1] Opinion d’expert de l’auteur Brian West [2] Smith M. The Changing Face of Medicine, 1984-2009. HIV/AIDS - Much Progress, No Cure. Medpage Today, December 23, 2009. http://www.medpagetoday.com/HIVAIDS/HIVAIDS/17665 Consulté en février 2014.http://www.medpagetoday.com/HIVAIDS/HIVAIDS/17665 [3] NAM. Adherence Booklet. Fourth edition, 2007 2005 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

8 L’ère du report du traitement : les raisons de la prudence Aussi avons-nous repoussé le début de traitement jusqu’au moment où le risque de développer des maladies liées au VIH augmentait considérablement 1 Cela s’est traduit par la 1 ère prise des ARV au moment où les CD4 étaient inférieurs à 200/mm 3 et où la charge virale était trop élevée (> 100 000 copies/ml) [2] Il devenait nécessaire d’obtenir des recommandations basées sur des preuves scientifiques démontrant le moment le plus approprié pour commencer le traitement [1 ] [1] Opinion d’expert de l’auteur Brian West [2] European AIDS Clinical Society (EACS) European Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults 2005 2005 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

9 La justification a commencé à évoluer Au cours du temps, les médicaments sont devenus plus faciles à prendre et moins toxiques [1] Vivre longtemps avec le VIH a soudain signifié que l’on ne vivait pas uniquement pour prendre son traitement [1] Nous nous sommes vite inquiétés d’autres maladies graves plutôt que du sida car de plus en plus de personnes mouraient de maladies non considérées comme étant liées au VIH [2] Quels étaient les autres dégâts causés par le VIH non traité ? [1] NAM Aids Treatment Update April 2006, issue 155. http://www.aidsmap.com/files/file1000631.pdf Consulté en février 2014http://www.aidsmap.com/files/file1000631.pdf [2] Multicohort D:A:D Study Pinpoints Non-HIV Death Risk Factors People Can Change. http://www.natap.org/2009/CROI/croi_28.htm Consulté en février 2014http://www.natap.org/2009/CROI/croi_28.htm 2006 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

10 SMART : événements cliniques liés au VIH C’est alors que les résultats de l’étude SMART nous ont surpris [1] SMART évaluait une stratégie de réduction de la durée du traitement ARV, en vue de réduire les taux de complications associées à ces derniers [2] 5472 patients avec des CD4>350 ont été randomisés pour rester sous ARV OU pouvoir faire des interruptions de traitement [2] [1] HIV Positive! Magazine, January 18, 2006. Continuous HIV therapy proves its value [2] The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med 2006;355:2283-2296 2006 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

11 SMART : événements cliniques liés au VIH [1] The Strategies for Management of Antiretroviral Therapy (SMART) Study Group. N Engl J Med 2006;355:2283-2296 L’étude a révélé l’importance d’autres maladies graves non classant sida parmi les patients qui avaient interrompu leur traitement ARV, telles les crises cardiaques et les AVC [1] Le nombre de patients ne prenant pas de traitement, à avoir présenté des maladies cardiaques, vasculaires, rénales ou hépatiques, est presque deux fois (1,7) plus élevé que le nombre de patients restés sous traitement ARV [1] 2006 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

12 Quand commencer : l’ère du contrôle du VIH CD4 [1] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 1998. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf. Consulté en février 2014http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf. [2] Stratégies d’utilisation des antirétroviraux dans l’infection par le VIH. Rapport du groupe d’experts, sous la Direction du Pr Jean Dormont, octobre 1997. Consulté en juillet 2014. [ 3] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. August 13, 2001. Ère de la frappe précoce 1997-2000 Ère Pré-HAART 1987-1996 500 Trithérapie Éradication virale? <500 DHHS [1] Min. Santé [2] 200 Ère du report du traitement 2001-2007 350 CV indétectable HAART Attendre jusqu’à nécessité 350 Min. Santé [4] Ère du contrôle du VIH 2007-2014 Étude SMART Prévenir les comorbidités liées au VIH, comme les maladies cardiaques >500 OMS [5] DHHS 3 Débuter le traitement si infections opportunistes Prophylaxie PCP – Monothérapie Min. Santé [6] 2009 500 http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL08132001007.pdfhttp://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL08132001007.pdf. Consulté en févr. 2014 4] Prise en charge thérapeutique des personnes infectées par le VIH. Rapport du groupe d’experts, sous la Direction du Pr Jean François Delfraissy, 2004. Disponible sur http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/rapport.pdf - Consulté en juillet 2014 http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/rapport.pdf [5]Directives thérapeutiques ARV, Juin 2013. Disponibles sur http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/art/statartadolescents/en/index.html Consultées en février 2014 http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/art/statartadolescents/en/index.html [6] Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH – Recommandations du groupe d’experts, sous la Direction du Pr Philippe Morlat, septembre 2013 http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/Rapport_Morlat_2013_Mise_en_ligne.pdf 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

13 L’étude sur le moment le plus approprié pour le démarrage du traitement Le meilleur moyen d’évaluer le moment le plus approprié pour débuter un traitement ARV est un essai clinique randomisé – comme l’étude START [1] :  Des PVVIH avec des CD4 >500 ont été randomisés pour avoir un traitement immédiat ou différé (quand CD4 350-500)  Les premiers résultats étaient attendus en 2016  Le comité de surveillance de START a mis un terme à la partie déjà randomisée de l’étude bien avant cette échéance (mai 2015)  Les résultats de START montrent que les PVVIH qui commencent un traitement précocement (>500 CD4/mm 3 ) ont un bien plus faible risque de présenter un sida ou d’autres maladies graves, que celles qui attendent d’avoir des CD4 <350/mm 3 pour commencer leur traitement ARV 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 [1] http://www.aidsmap.com/START-trial-provides-definitive-evidence-of-the-benefits-of-early-HIV-treatment/page/2986272/http://www.aidsmap.com/START-trial-provides-definitive-evidence-of-the-benefits-of-early-HIV-treatment/page/2986272/

14 Les ARV et la prévention de la transmission du VIH De plus en plus, les recommandations européennes et nationales abordent la question de l’utilisation des ARV dans la prévention de la transmission du VIH. [1] European AIDS Clinical Society (EACS). Recommandations. Version 7 – octobre 2013 Disponibles sur : http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf Consultées en février 2014 http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf [2] Prise en charge médicale des personnes vivant avec le VIH – Recommandations du groupe d’experts, sous la Direction du Pr Philippe Morlat, septembre 2013 http://www.cns.sante.fr/IMG/pdf/experts-vih_prep2015.pdfhttp://www.cns.sante.fr/IMG/pdf/experts-vih_prep2015.pdf (actualisé en octobre 2015 et consulté en novembre 2015) Selon l’EACS : [1] Selon le Rapport Morlat/Min. de la Santé : [2] Pour les couples sérodiscordants, l’initiation précoce du traitement ARV en tant qu’élément de la stratégie générale de réduction des risques de transmission du VIH au/à la partenaire séropositif(ve) doit être envisagée et discutée activement L’objectif de réduire le risque de transmission sexuelle du VIH constitue donc désormais un argument supplémentaire pour l’initiation d’un traitement ARV, tant à l’échelon individuel que collectif. Cette information doit être portée à la connaissance des patients. Le traitement est toujours recommandé, indépendamment du nombre de CD4, à l’exception possible des « elite controllers » ayant des CD4 élevés et stables. Cependant la mise sous traitement nécessite toujours un temps de préparation pour le patient. Un traitement ARV permet de prévenir la transmission du VIH d’une personne vivant avec le VIH à son partenaire sexuel. Cette information soit être portée à la connaissance des patients et un traitement ARV peut être entrepris dans le but de prévenir la transmission sexuelle du VIH (pour transmission au sein d’un couple hétérosexuel – pour d’autres situations). 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014

15 Principales recommandations sur le traitement antirétroviral (1) https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/AA_Recommendations.pdfhttps://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/AA_Recommendations.pdf (2) http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/experts-vih_actualisations2014.pdf (3 ) http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.htmlhttp://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html (4) http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/earlyrelease-arv/en/http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/earlyrelease-arv/en/

16 Conclusions Aujourd’hui, les recommandations européennes, américaines et de l’OMS ont une position consensuelle [1] Selon laquelle le traitement ARV doit être instauré chez toute personne vivant avec le VIH, indépendamment de son nombre de CD4 [1] OMS - http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/earlyrelease-arv/en/ guidelines September 2015http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/earlyrelease-arv/en/ 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2015

17 500+ EACS [10] /Min. santé 11] Ère du “Frapper tôt” 1997-2000 Ère Pré- HAART 1987-1996 Débuter le traitement quand Ios se présentent Prophylaxie PCP – Monothérapie Trithérapie Eradication Virale ? < 500 DHHS [1] Min. Santé [2] 200 Ère du report du traitement 2001-2007 Suppression virale Médicaments puissants Attendre jusqu’à nécessité 200 Min. Santé [4] EACS (2005) [5 ] Ère du contrôle du VIH 2007-2014 Étude SMART Prévenir les comorbidités liées au VIH comme les maladies cardiaques EACS [7] /Min. santé [8] OMS [6] 2015 Étude START 500+ Avantages du traitement vs. absence de traitement 500 350/500 DHHS [3] Quand commencer – maintenant, traitez tout le monde Nombre de CD4 2011+ 500 350 [ 1] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 1998. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL12011998012.pdf. Consulté fév 2014 [2] Stratégies d’utilisation des antirétroviraux dans l’infection par le VIH. Rapport du groupe d’experts, sous la Direction du Pr Jean Dormont, octobre 1997. Consulté en juillet 2014 [3] Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. August 13, 2001. http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL08132001007.pdfhttp://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL08132001007.pdf. Accessed Feb 2014 [4] Stratégies d’utilisation des antirétroviraux dans l’infection par le VIH. Rapport du groupe d’experts, sous la Direction du Pr Jean Dormont, octobre 1997. Consulté en juillet 2014 [5] European AIDS Clinical Society (EACS) European Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV Infected Adults 2005 [6] WHO Consolidated ARV guidelines, June 2013. Disponible sur : http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/art/statartadolescents/en/index.html Accessed Feb 2014http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/arv2013/art/statartadolescents/en/index.html [7] European AIDS Clinical Society (EACS). Guidelines. Version 7 – Octobre 2013 Disponible sur : http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf Consulté fév 2014 http://www.eacsociety.org/Portals/0/Guidelines_Online_131014.pdf [8] http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/experts-vih_actualisations2014.pdf Consulté novembre 2015http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/experts-vih_actualisations2014.pdf (9) http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/earlyrelease-arv/en/http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/earlyrelease-arv/en/ (10 ) http://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.htmlhttp://www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/eacs-guidelines.html (11) http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/experts-vih_actualisations2014.pdf Consulté novembre 2015http://www.sante.gouv.fr/IMG/pdf/experts-vih_actualisations2014.pdf 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2015 OMS [9]