Physiopathologie de l’infection VIH V Giordanengo, Laboratoire de Virologie Avec 3 chapitres: - En introduction quelques chiffres de l’épidémie - Contamination.

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2 Physiopathologie de l’infection VIH V Giordanengo, Laboratoire de Virologie Avec 3 chapitres: - En introduction quelques chiffres de l’épidémie - Contamination et mise en place de la réponse immunitaire - Comment peut-on expliquer une telle immunodéficience

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4 Epidémiologie HIV en France Jusqu’en 2003 il n’y avait pas de déclaration obligatoire des nouveaux séropositifs pour le HIV Les chiffres proviennent des déclarations obligatoires des cas de SIDA Au total en France: fin 2002 il y avait 25 000 personnes SIDA La contamination hétérosexuelle est le mode de contamination le plus fréquent depuis 1997 Avec une estimation autour de 100 000 séropositifs pour le HIV

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7 Voie d'entrée du virus A - Contact homo ou hétérosexuel muqueuse annale / USA muqueuse vaginale / Afrique, Carraïbe, Asie B - Transmission sanguine sang total, composants cellulaires ==> détecter AC facteurs de coagulation ==> chauffer toxicomanie C - Transmission mère- enfant transplacentaire ou périnatale Pas de transmission : salive, urines, insecte...

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9 Propagation du virus n En première ligne : MACROPHAGES ou CELLULES DENDRITIQUES déclenchent Réponse Naturelle Réponse Spécifique Phagocytose Présentation de l’Ag Peptides Protéines Classe II Classe I Epithélium Lamina propria ganglion lymphatique cellule dendritique mucosale cellule dendritique folliculaire lymphocytes T et B à qui la cellule présente l’Ag étranger La charge virale dans les organes lymphoïdes est 10 fois > à celle du sang périphérique

10 CP Ag Reconnaissance de l ’Ag Lymphocyte T CD4 Lymphocyte Tactivé CD4 Activation cellulaire Mo B Tc CD8 NK + IL-2 IFN  IL-4 IL-5 + Prolifération et sécrétion de chimiokines Réponse cellulaire: Cytotoxicité Activation des macrophages Réponse humorale: Production d ’anticorps IL-12 1 - Présentation des Ag viraux et activation cellulaire 2 - Recrutement de la réponse immunitaire: sécrétion de cytokines, prolifération cellulaire et réplication virale

11 Réponse immunitaire spécifique n CTL lysent les cellules infectées n AC fixant le complément lysent les cellules infectées et les virions n AC neutralisants neutralisent les virions CTL AC fixant le complément AC neutralisants Maladie a évolution lente dont les marqueurs d’évolution sont: le taux de CD4 et la charge virale 7 14 90 120 150 jours ARN plasm. VIH Ag P24 Cellules gg VIH

12 Evolution de l’immunodéficience et corrélation à la clinique Le Système immunitaire n'arrive pas à éliminer le virus car : Intégration du virus dans le génome de la cellule et donc persistance virale émergence de mutants destruction du système immunitaire avec des dysfonctions Evolution viro-immunologique en fonction du stade clinique (diapo suivante) Disparition progressive des lymphocytes T CD4+ Destruction de 10 9 CD4 + /jour

13 Phase initiale: primo-infection: Virémie plasmatique Réponses: Cellulaire Humorale Phase secondaire: latence clinique: Phase asymptomatique Mais réplication virale chronique et persistante Virémie plasmatique basse, souches M-tropiques Profil de sécrétion des cytokines Th1 Phase terminale: déficit immunitaire profond-SIDA: Virémie plasmatique élevée, souches T-tropiques Profil de sécrétion des cytokines Th2 Désordres ganglionnaires et infections opportunistes Evolution des CD4 Chute transitoire Lente diminution Infléchissement Déclin rapide

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15 Raisons du dysfonctionnement du système immunitaire (1) A - Destruction et dysfonction des cellules infectées Cellules CD4+ périphériques --> effet cytopathogène direct, ADCC, CTL --> anergie => défaut de recrutement des cellules immunitaires Cellules CD4+ mémoires --> réservoir viral -->anergie et destruction Cellules naïves CD4+ et CD8+ (thymus) --> diminution du renouvellement cellulaire et de la diversité du répertoire Cellules présentatrices de l'Ag --> réservoir viral --> dérégulation de la production de cytokines --> altération de la fonction de présentation ( B7 et CD40, gp120, phagocytose, dégradation)

16 En fonction du taux de CD4

17 Raisons du dysfonctionnement du système immunitaire (2) B - Destruction de cellules non-infectées (par activation du système immunitaire) Cellules CD4+ ayant absorbés la gp120 soluble (ADCC, CTL) Fusion entre des cellules infectées et des cellules CD4+ non-infectées"syncytium" Apoptose de cellules non-infectées (+/- non-permissives) activation cellulaire (IL-2r ou Fas-r) ou fixation gp120 synthèse protéique (endonucléase) fragmentation de l'ADN CD4+, CD8+, activées et mémoires, et NK...

18 Au total dans un premier temps

19 Puis lors du stade SIDA