Sylvain Goutelle EMET Mai 2015 Prédiction des interactions médicamenteuses impliquant le CYP1A2.

Présentation au sujet: "Sylvain Goutelle EMET Mai 2015 Prédiction des interactions médicamenteuses impliquant le CYP1A2."— Transcription de la présentation:

1 Sylvain Goutelle EMET Mai 2015 Prédiction des interactions médicamenteuses impliquant le CYP1A2

2 Le CYP1A2 13% du contenu hépatique en CYP (CYP2D6 = 6%) Voie métabolique pour 9% des médicaments (CYP2D6 = 15%) Métabolisme de substances endogènes (stéroïdes, acide arachidonique), cancérogènes (aflatoxine b1) CYP inductible: fumée du tabac et autres HPA Des mutations inactivatrices mais pas de multi-copies (URM), fréquences très faibles Relations génotype/phénotype mal établies Polymorphisme non pris en compte dans le travail

3 Goodman & Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edition 2011

4 AlleleProtein Nucleotide changes, Gene *Gene *Position 5347 should have a T instead of a C to be considered *1A. Trivial name Effect Enzyme activity References In vivoIn vitro CYP1A2*1ACYP1A2.1NoneWild- type Normal Ikeya et al, 1989 Quattrochi and Tukey, 1989 CYP1A2*1BCYP1A2.15347T>C Nakajima et al, 1994 Welfare et al, 1999 CYP1A2*1CCYP1A2.1-3860G>ADecreasedNakajima et al, 1999 CYP1A2*1DCYP1A2.1-2467delT Japanese patent number 05719026 Chida et al, 1999 Chida et al, 1999 CYP1A2*1ECYP1A2.1-739T>G Japanese patent number 05719026 Chida et al, 1999 Chida et al, 1999 CYP1A2*1FCYP1A2.1-163C>A -163C>A There is confusion about the definition of the CYP1A2*1F allele in the literature. Higher inducibility Japanese patent number 05719026 Sachse et al, 1999 Chida et al, 1999 Han et al., 2002 Sim et al., 2013 Sachse et al, 1999 Chida et al, 1999 Han et al., 2002 Sim et al., 2013 www.cypalleles.ki.se

5 Le modèle de prédiction quantitative AUC*: aire sous la courbe du substrat en présence de l’inhibiteur AUC: aire sous la courbe du substrat seul (chez les métaboliseurs normaux EM) CR CYP1A2 : ratio de contribution, fraction de la clairance totale due au CYP considéré = sensibilité du substrat (0 à 1) IR CYP1A2 = ratio d’inhibition = puissance de l’inhibiteur (0 à 1 et dépend de la concentration de l’inhibiteur) Ohno et al. Clinical Pharmacokinetics 2007 ; Tod et al. Clinical Pharmacokinetics 2011

6 Cas de l’induction IC CYP1A2 = puissance de l’inducteur (réel > 0) Ohno et al. Clinical Pharmacokinetics 2008

7 Méthodes de l’étude Recherche bibliographique: études d’interactions chez l’homme avec mesure de AUC ou clairance, voie orale => collecte de R AUC Etape 1: Calcul des valeurs initiales des paramètres du modèle de prédiction, CR CYP1A2, IR CYP1A2 Valeur initiale pour la caféine, CR CYP1A2 = 0.95 Etape 2: validation externe sur les données publiées non-utilisées Etape 3: Estimation finale des paramètres CR, IR et des R AUC Pour tous les couples inhibiteur-substrat et inducteur-substrat Méthode Bayésienne (Winbugs)

8 Etape 1: calcul des paramètres 102 ratios d’AUC publiés disponibles 19 substrats dont théophylline, clozapine, olanzapine, agomélatine 28 inhibiteurs dont ciprofloxacine, fluvoxamine, COC 7 inducteurs dont rifampicine, carbamazépine, tabac

9 Substrat Inhibiteur / inducteur IR ou IC (fixé) AUC*/AUC observé CR calculé agomelatinefluvoxamine0.8460.001.17 asenapinefluvoxamine0.841.290.27 caffeineValeur initiale 0.95 clozapinecaffeine0.411.190.39 duloxetinefluvoxamine0.845.600.98 erlotinibciprofloxacine0.591.360.45 fluvoxaminetobacco0.610.860.27 frovatriptanfluvoxamine0.841.250.24 mexiletinecimetidine0.441.060.13 olanzapinefluvoxamine0.841.520.41 pomalidomidefluvoxamine0.842.040.61 quininefluvoxamine0.841.120.13 ramelteonfluvoxamine0.84190.001.18 rasagilineciprofloxacine0.591.830.77 roflumilastenoxacin0.871.560.41 ropiniroleciprofloxacine0.591.840.77 tacrinefluvoxamine0.848.421.05 theophyllinefluvoxamine0.842.730.75 tizanidinefluvoxamine0.8432.731.15 Etape 1: calcul des paramètres

10 Inhibiteur/InducteurDoseSubstrat CR substrat (fixé) AUC*/AUC IR ou IC calculé omeprazole40theophylline0.750.930.11 pefloxacin400caffeine0.951.880.49 phenylpropanolamine75caffeine0.953.190.72 pipemidic acid1600caffeine0.953.290.73 propafenone300caffeine0.951.550.47 rifabutin300theophylline0.750.940.08 rifampicine600tizadine0.990.461.19 rofecoxib25tizadine0.9911.700.92 terbinafine250theophylline0.751.160.18 thiabendazole500caffeine0.951.580.39 tobacco10-20 cig/jtizanidine0.990.630.61 tosufloxacin450theophylline0.751.340.34 vemurafenib?caffeine0.952.600.65 Etape 1: calcul des paramètres

11 Etape 2: validation externe 50 ratios d’AUC disponibles Performances prédictives Erreur moyenne (prédit – observé) = 0.05 ± 1.29 Erreur absolue moyenne (|prédit – observé|) = 0.68 ± 1.09 6 valeurs en dehors de l’intervalle 50 – 200% des observations (dont 3 de la même étude)

12 Etape 2: validation externe

13 Etape 3: estimation finale Substrate CR (mean)5th Percentile95th Percentile ramelteon1.000.9971.000 agomelatine0.990.9860.989 tizanidine0.970.9710.975 tacrine0.870.8380.893 caffeine0.840.8130.864 duloxetine0.820.7680.865 theophylline0.560.3790.688 ropinirole0.540.2130.771 rasagiline0.530.2150.765 pomalidomide0.450.1490.689 roflumilast0.420.1140.658 clozapine0.400.0720.812 olanzapine0.360.0770.636 erlotinib0.350.0770.657 asenapine0.250.0390.537 frovatriptan0.230.0330.513 fluvoxamine0.220.0330.504 quinine0.150.0170.417 mexiletine0.150.0160.407 Sensibilité du substrat

14 Etape 3: estimation finale InhibitorIR (mean)5th Percentile95th Percentile fluvoxamine1.000.9950.997 idrocilamide0.990.9680.998 oltipraz0.940.8630.988 rofecoxib0.940.9260.949 enoxacin0.930.8430.985 ciprofloxacin0.910.8850.929 pipemidic acid0.760.4880.923 phenylpropanolamine0.750.4720.915 grepafloxacin0.740.3680.964 methoxsalen0.730.4460.908 methoxypsoralen-50.720.4130.901 mexiletine0.680.4840.796 fluconazole0.670.2490.950 ethinyl estradiol/gestodene0.670.4430.802 vemurafenib0.640.2850.865 melatonin0.560.1990.828 pefloxacin0.450.1210.768 propafenone0.440.1050.752 norfloxacin0.420.1010.737 caffeine0.400.0800.803 cimetidine0.400.0980.715 thiabendazole0.370.0770.701 tosufloxacin0.360.0630.768 daidzein0.350.0620.763 antofloxacin0.340.0590.746 artemisinin0.260.0410.592 terbinafine0.230.0290.605 fleroxacin0.200.0250.500 Puissance de l’inhibiteur

15 Etape 3: estimation finale InducerIC (mean)5th percentile95th Percentile carbamazepine1.460.522.98 rifampicin1.440.552.88 tobacco0.780.291.60 lansoprazole0.170.060.36 omeprazole0.120.040.25 rifabutin0.100.030.20 armodafinil0.080.030.17 Puissance de l’inducteur

16 Etape 3: estimation finale 102 ratios d’AUC Performance prédictives Erreur moyenne (prédit – observé) = 0.12 ± 0.74 Erreur absolue moyenne (|prédit – observé|) = 0.42 ± 0.63 4 valeurs en dehors de l’intervalle 50 – 200% des observations

17 Etape 3: estimation finale

18 Ratios d’AUC prédits pour toutes les combinaisons inhibiteur – substrat et inducteur – substrat, N = 665 Incluant des médicaments mal connus: pomalidomide, erlotinib, vemurafenib, agomelatine

19 Etape 3: estimation finale

20

21 Conclusion Modèle général appliqué au CYP1A2 Très bonnes performances prédictives Peu de substrats très sensibles utilisés en France (agomélatine) Quelques inhibiteurs très puissants: ciprofloxacine, fluvoxamine Prédiction de l’effet d’un produit inducteur très consommé: le tabac Publication à venir Déjà disponible sur www.ddi-predictor.orgwww.ddi-predictor.org

22 Le site DDI-predictor

23 Outil web fournissant la prédiction quantitative (RAUC) Interactions médicamenteuses CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2 Polymorphismes génétiques 2D6, 2C9, 2C19 Effet de la cirrhose IAM + polymorphisme et IAM + cirrhose Plus de 15 000 IAM prédites, dont 1000 observées Fondé sur 8 (+1) publications et plus de 1000 références Travail de recherche collaboratif sans financement Conception du site: Tod and son