ENGAGE-AF TIMI 48 Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5.

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1 ENGAGE-AF TIMI 48 Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5

2 CLOTS 3 Edoxaban Schéma de la coagulation et site d’action de l’Edoxaban ENGAGE-AF TIMI 48 Facteur Tissulaire/VIIa XIX IXa VIIIa Va Xa II IIa FibrinogèneFibrine Edoxaban Biodisponibilité orale 62% Pic plasmatique 1-2 heures ½ vie ≈ 10-14 heures Clairance rénale ≈ 50% Élimination ⅓ excrétion rénale directe ⅔ excrétion hépatique via cytochrome Diminution de moitié de posologie si : DFG = 30-50 ml/mn/m 2 poids ≤ 60 kg inhibition puissante de P-gp Biodisponibilité orale 62% Pic plasmatique 1-2 heures ½ vie ≈ 10-14 heures Clairance rénale ≈ 50% Élimination ⅓ excrétion rénale directe ⅔ excrétion hépatique via cytochrome Diminution de moitié de posologie si : DFG = 30-50 ml/mn/m 2 poids ≤ 60 kg inhibition puissante de P-gp Edoxaban au sein du site catalytique du factor Xa AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5

3 CLOTS 3 Objectif Evaluer l’efficacité de l’édoxaban, anti-Xa direct en monoprise orale quotidienne, pour la prévention des AVC et des accidents emboliques systémique de l’ACFA. Etude Étude prospective, randomisée, double insu, double leurre, deux posologies contre AVK (warfarine), multicentrique (28 pays, 328 sites), de non infériorité. Inclusion ACFA avérée à l’ECG au cours des 12 derniers mois Méthodologie ENGAGE-AF TIMI 48 AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5

4 CLOTS 3 Schéma de l’étude R Edoxaban 30mg x1/jour (n = 7002) ACFA avérée/ECG au cours des 12 derniers mois n = 21105 Critère de Jugement Principal : AVC, accidents emboliques systémiques Warfarine INR 2-3 (n = 7012) Edoxaban 60mg x1/jour (n = 7012)  Diminution de 50% des posologies d’edoxaban en cas de DFG 30-50 ml/mn, poids ≤ 60 kg, inhibition forte P-gp  Proportion de temps passé dans la zone thérapeutique : 68,4% 2,8 ans ENGAGE-AF TIMI 48 AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5

5 CLOTS 3 Caractéristiques patients Âge (ans, médiane)72 (64, 78) Femmes (%)38 FA paroxystique (%)25 CHADS 2 (moyen) ≥ 3 (%) ≥ 4 (%) 2,8 ± 1,0 53 23 Atcds IC (%) 57 HTA (%)94 ≥ 75 ans (%)40 Diabète (%)36 Atcds AVC, AIT (%)28 Nécessité de diminuer la posologie à la randomisation (%)25 Atcds utilisation AVK (%)59 Aspirine lors de la randomisation (%)29 Amiodarone lors de la randomisation (%)12 ENGAGE-AF TIMI 48 AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5

6 CLOTS 3 Résultats Critère Principal HOKUAI-VTE 00,51,01,52,02,53,03,5 Edoxaban 30 mg Edoxaban 60 mg Warfarine 0 2 4 6 8 Edox. 60/warfarine -13%, p = 0,08 Edox. 30/warfarine +13%, p = 0,10 AVC, ACCIDENTS EMBOLIQUES SYSTÉMIQUES ENGAGE-AF TIMI 48 AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5

7 CLOTS 3 Résultats Tolérance 00,51,01,52,02,53,03,5 Edoxaban 30mg Edoxaban 60mg Warfarine 0 2 4 6 8 10 12 Edox. 60/warfarine -20%, p < 0,001 Edox. 30/warfarine -53%, p < 0,001 HEMORRAGIES MAJEURES ENGAGE-AF TIMI 48 AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5

8 CLOTS 3 Résultats Critère Principal Edoxaban 60 Edoxaban 30 Analyse en non infériorité 1.00 0.50 Edoxaban supérieurEdoxaban inférieur 2.00 RR (IC 97,5%)Valeur p Non inférorité supériorité p = 0,005 p = 0,44 p < 0,0001 p = 0,017 0.79 1.07 1.38 Edoxaban non inférieur Analyse en supériorité 1.00 0.50 2.00 RR (IC 97,5%)Valeur p pour supériorité p = 0,10 p = 0,08 0.87 1.13 ENGAGE-AF TIMI 48 AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5

9 CLOTS 3 Résultats Tolérance Edoxaban 60 Edoxaban 30 1.000.25 0.50 Hémorr. Majeures Edoxaban supérieur Edoxaban inférieur 2.00 Hémorr. Mortelles Hémorr. Intra- crâniennes Hémorr. digestives RR (IC 95%) Valeur p contre warfarine p < 0,001 p = 0,006 p < 0,001 p = 0,03 0.80 0.47 0.55 0.35 0.47 0.30 1.23 0.67 ENGAGE-AF TIMI 48 AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5

10 CLOTS 3 Résultats Critères Secondaires Edoxaban 60 Edoxaban 30 1.000.25 0.50 Hémorr. majeures Edoxaban supérieur Edoxaban inférieur 2.00 Hémorr. mortelles Hémorr. intra- crâniennes Hémorr. digestives RR (IC 95%) Valeur p contre warfarine p < 0,001 p = 0,006 p < 0,001 p = 0,03 0.80 0.47 0.55 0.35 0.47 0.30 1.23 0.67 ENGAGE-AF TIMI 48 AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5

11 CLOTS 3 Conclusion Par comparaison avec un traitement anticoagulant par AVK bien conduit,* l’Edoxaban en monoprise quotidienne (30 ou 60 mg/j) :  Non inférieur pour la prévention des accidents emboliques de l’ACFA (aux 2 posologies évaluées)  Diminution significative aux 2 posologies de : Hémorragies majeures (20/53%) Hémoragies intra-crâniennes (53/70%) AVC hémorragiques (46/67%) Mortalité CV (14/15%) * Proportion de temps passé dans la zone thérapeutique = 68,4% ENGAGE-AF TIMI 48 AHA 2013 Giugliano R.P, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 2093-5