Université de MOSTAGANEM Maitre assistante en pharmacologie

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1 Université de MOSTAGANEM Maitre assistante en pharmacologie
Faculté de médecine Anxiolytiques et hypnotiques Dr BENAICHOUHE Maitre assistante en pharmacologie

2 Plan: Introduction Anxiolytiques Hypnotiques conclusion
Physiopathologie de l’anxiété Classification des anxiolytiques Benzodiazépines Carbamates  Autres anxiolytiques  Hypnotiques Physiopathologie du sommeil Classification des hypnotiques Les barbituriques Benzodiazépines  Molécules hypnotiques apparentés aux benzodiazépines Les ant-histaminiques Molécules non commercialisées en tant qu’hypnotiques conclusion

3 Introduction : psychotropes Psychotropes : substances naturelles ou synthétiques capables de modifier l'activité mentale ou le comportement, en agissant sur le cerveau. psycholeptiques psycho-analeptiques  psychodysleptiques  psycho-isoleptiques  augmentent le tonus psychique dévient le tonus psychique diminuent le tonus psychique normalisent le tonus psychique hallucinogènes Enivrants Stupéfiants noo-analeptiques hypnotiques nooleptiques régulateurs de l'humeur anxiolytiques thymoleptiques thymo-analeptiques Fig01:Classification de Delay et Deniker modifiée par Loo

4 sont des médicaments de structure chimique assez variable qui ont tous en commun de réduire ou de supprimer l'angoisse et de provoquer une sédation. pas d'effet antipsychotique. pas d'action antidépressive. Les anxiolytiques 

5 Physiopathologie de l’anxiété
Les anxiolytiques : Physiopathologie de l’anxiété Etat émotionnel qui se traduit par un sentiment d'appréhension, de tension, de malaise, de terreur face à un péril de nature indéterminée. composante normale de la psychologie humaine. désorganisation du fonctionnement intellectuel. manifestations somatiques polymorphes. trouble panique (antidépresseurs) l'anxiété permanente(tranquillisants )

6 Les anxiolytiques : GABA-A GABA-B GABA-C Physiopathologie de l’anxiété
Théorie GABAér-gique  Les anxiolytiques : Physiopathologie de l’anxiété Théories biologiques  Théorie GABAergique Théorie sérotoninergique Théorie noradrénergique GABA-A GABA-B GABA-C ouverture : fermeture : entrée de Cl- inhibition d'entrée de Cl- Anxiolytique Anxiogène Sédatif hypnotique Stimulant Anticonvulsivant Proconvulsivant Amnésiant Promnésiant Myorelaxant Tableau01:modulation de l’ouverture du récepteur-canal GABA-A Fig02:récepteurs du GABA Fig 01: différentes théories biologiques de l’anxiété Fig03: récepteur GABA-A Métabolisme du GABA

7 Fig04: modulation du récepteur GABA-B
Théorie GABAér-gique  Les anxiolytiques : Physiopathologie de l’anxiété GABA-B L’anxiété résulte d’un hypofonctionnement de la cellule GABAérgique GABA-B présynaptique GABA-Bpostsynaptique activation activation modère l’ouverture des canaux potassiques modère la libération du GABA et de divers autres médiateurs. hyperpolarisation Fig04: modulation du récepteur GABA-B

8 Théorie sérotoninergique
Les anxiolytiques : Théorie sérotoninergique  Physiopathologie de l’anxiété Récepteurs Les récepteurs de la sérotonine sont classés en 7 groupes 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 et 5-HT7 Ces récepteurs sont localisés au niveau du cerveau et à la périphérie. Les récepteurs sérotoninergiques sont liés aux protéines G selon diverses modalités, sauf le récepteur 5-HT3 qui est un récepteur canal qui, à l'état ouvert, est perméable aux cations sodium et potassium. 5-HT1A et 5-HT1B sont surtout présynaptiques et modulent la libération de sérotonine,les autres sont postsynaptiques Effets centraux de la sérotonine; La sérotonine intervient dans la régulation du sommeil, de l'humeur (action anxiogène), de la température, de l'appétit (effet anorexigène). Fig: la biosynthèse de la sérotonine

9 Théorie noradréner-gique
Les anxiolytiques : Théorie noradréner-gique  Physiopathologie de l’anxiété L’anxiété pourrait être liée à un hyperfonctionnement noradrénergique.

10 Tableau 01: classification des anxiolytiques
Les anxiolytiques : Classification des anxiolytiques benzodiazépines carbamates hydroxyzine buspirone antidépresseurs bétabloquants et agonsites α2 adrénergiques Tableau 01: classification des anxiolytiques

11 Les anxiolytiques : benzodiazépines Structure générale

12 Tableau02:Classification des BZD selon leur indication thérapeutique :
Les anxiolytiques : benzodiazépines anxiolytiques hypnotiques anticonvulsivants myorelaxants anesthésiques - chlordiazepoxide. - nitrazepam. - diazépam. - midazolam. - flunitrazepam. -clonazepam (RIVOTRIL) - tetrazepam. (HYPNOVEL - prazépam. - estrazolam. -lorazepam. - medazepam. - triazolam. -chlorazepate - Oxazepam (SERESTA) -chlorazepate de potassium (TRANXENE). - alprazolam (XANAX). Effets pharmacologiques: BZD anxiolytique sédative myorelaxante Anti convulsivante Tableau02:Classification des BZD selon leur indication thérapeutique :

13 Les anxiolytiques : Mécanisme d'action: benzodiazépines
des récepteurs cellulaires aux BZD: cortex frontal et occipital système limbique récepteurs GABA. BZDsont associés à la sous-unité alpha du complexe formé par le récepteur GABA- A /canal chlore. Ce complexe est aussi le site de fixation des barbituriques. Les benzodiazépines potentialisent l’action du GABA au niveau du récepteur

14 Fig01:mécanisme d’action des BDZ
Les anxiolytiques : benzodiazépines La fixation GABA sur son site provoque une ouverture du canal pénétration massive de l’ion chlorure à l’intérieure de la cellule hyperpolarisation potentiel d’action post synaptique inhibiteur Fig01:mécanisme d’action des BDZ

15 Les anxiolytiques : benzodiazépines

16 Tableau03:indications des BDZ
Les anxiolytiques : benzodiazépines Indications: anxiolyse sédation effet myorelaxant anticonvulsivant amnésiant Tableau03:indications des BDZ

17 Les anxiolytiques : Effets indésirables: benzodiazépines
en rapport avec la dose et /ou la sensibilité individuelle. Troubles de la vigilance : somnolence, Altération des performances psychomotrices : difficultés de concentration, hypotonie troubles de la mémoire (amnésie antérograde) perte de l'équilibre, sensations ébrieuses traitement prolongé : développement d'une tolérance et risque de dépendance physique et psychique pouvant entraîner à l'arrêt un syndrome de sevrage

18 Les anxiolytiques : Contre indications:
benzodiazépines Contre indications: Insuffisance respiratoire, apnées du sommeil. Myasthénie (selon le stade de la maladie, peuvent induire essentiellement une décompensation respiratoire) Insuffisance hépatique sévère. Grossesse

19 Les anxiolytiques : Maniement benzodiazépines
débuter le traitement par les doses les plus faibles possibles et ne les augmenter que progressivement prévenir le patient des risques potentiels d’interaction avec l’alcool et les autres substances sédatives prescrire pour une durée de temps la plus courte possible (12 semaines) Arrêt progressif du traitement en prévenant le patient du risque de réapparition transitoire de ses symptômes initiaux. Eviter ou limiter autant que possible la prescription chez les patients alcooliques ou toxicomanes,

20 Les anxiolytiques : carbamates
ce sont les premiers anxiolytiques synthétisés. supplantés par les benzodiazépines:moins d’effets indésirables.

21 peu de diminution de l'activité locomotrice
Les anxiolytiques : carbamates Effets pharmacologiques: myorelaxant sédatif peu de diminution de l'activité locomotrice

22 Les anxiolytiques : Indications: Anxiolytique sédatif et myorelaxant
carbamates Indications: Anxiolytique sédatif et myorelaxant effet hypnotique à fortes doses effet inducteur enzymatique modéré

23 Les anxiolytiques : Effets indésirables: carbamates
plus nombreux et fréquents que pour les BZD. Somnolence diurne. Tolérance lors d'un traitement prolongé avec dépendance et syndrome de sevrage en cas d'arrêt brutal du traitement Plus rarement : éruptions cutanées allergiques, nausées, vomissements, céphalées, vertiges, ataxie, troubles de l'accommodation Atteintes hépatiques (surtout si le traitement est prolongé)

24 Les anxiolytiques : Hydroxyzine Autres anxiolytiques
Atarax ® (forme orale et injectable) L'Hydroxyzine est un anxiolytique peu utilisé ,en cas de manifestations mineures de l'anxiété. C'est un antihistaminique de type H1 qui a également des effets cholinergiques. Elle n'induit pas de dépendance mais on observe un syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement. indiquée : Trt des anxiétés, prémédication avant une anesthésie général antihistaminiques H1 ( réactions allergiques avec prurit, éruptions cutanées et urticaires cholinergiques).

25 Les anxiolytiques : 2) Les antidépresseurs Autres anxiolytiques
Sont efficaces : la fluoxétine (Prozac®) et la paroxétine (Déroxat®), à doses bien supérieures à celles utilisées dans la dépression. la clomipramine (Anafranil®), par son effet sur les récepteurs sérotoninergiques 5HT2 post synaptiques, également utilisé dans les troubles phobiques. la fluvoxamine (Floxyfral®).

26 Les anxiolytiques : 3)Agonsites α2 adrénergiques et Bêta-bloquants
Autres anxiolytiques 3)Agonsites α2 adrénergiques et Bêta-bloquants Un agoniste des récepteurs adrénergiques (récepteurs adrénergiques α2) tel la clonidine permet une inhibition de la libération de NA, et réduit ainsi les symptômes (effet sur le rétro-contrôle présynaptique). Utilisé dans le traitement de troubles paniques Usage aussi dans le traitement de l'anxiété associée au sevrage à la nicotine ou aux opiacés. Attention : Clonidine = antihypertenseur. L'arrêt brutal après traitement prolongé peut déclencher des crises hypertensives sévères. Alternativement, on bloquera les effets adrénergiques directs avec un antagoniste des récepteurs ß-adrénergiques (habituellement : propranolol).

27 Sont des médicaments qui induisent aux doses thérapeutiques la sédation du système nerveux central et le sommeil. A doses plus élevées, ils entrainent l’anesthésie générale. aux doses toxiques, ils provoquent le coma. Les premiers hypnotiques utilisés ont été les bromures et le chloral. Les hypnotiques 

28 Les hypnotiques : Physiopathologie du sommeil :
Insomnies transitoires : (réactionnelles) en rapport avec une cause bien déterminée. Insomnies chroniques : (persistantes) facteurs psychophysiologiques, psychiatriques (dépression), organiques (démence, maladie de Parkinson,..), iatrogènes (sevrage de certaines drogues (barbituriques, BZD, cocaïne, LSD...) ; prise d'alcool ; médicaments (caféine, amphétamines et dérivés, B-bloqueurs, corticoïdes...) Insomnies Les insomnies d'endormissement anxieux /surmenés Les insomnies du milieu de la nuit réveils nocturnes intercurrents et des difficultés à se ré-endormir. Les insomnies de fin de nuit : réveil prématuré. Ils peuvent être le signe d'une dépression regroupe toutes les plaintes, par définition subjectives, qui concernent le sommeil dans sa durée et/ou sa qualité. Fig 02:Divers étiologies d’insomnie Fig 01: les différents types d’insomnies

29 Les hypnotiques : Classification des hypnotiques
Certaines spécialités à base de plantes  Des préparations à base de certaines plantes (aubépine, passiflore, valériane) peuvent être utiles dans le traitement de première intention de troubles mineurs du sommeil. Hypnotiques barbituriques  Benzodiazépines commercialisées en tant qu’hypnotiques Hypnotiques apparentés aux benzodiazépines Certains antihistaminiques H1 molécules phénothiaziniques non neuroleptiques molécules anti-histaminiques non phénothiaziniques Molécules non commercialisés en tant qu’hypnotiques  Tableau 01:classification des hypnotiques

30 Les hypnotiques : Les barbituriques
Les hypnotiques barbituriques ont été abandonnés en raison de leurs nombreux inconvénients : index thérapeutique faible (gravité de l'intoxication aiguë) risque de toxicomanie/pharmacodépendance fort pouvoir d'induction enzymatique (accroissement du risque d'interactions médicamenteuses) suppression du SP syndrome de sevrage (rêves angoissants, risque d'épilepsie) lors de l'arrêt brutal du traitement rapide atténuation de l'effet hypnotique (d'où une tendance à l'augmentation des doses [tolérance], ce qui réduit encore la marge de sécurité posologique).

31 LES BENZODIAZEPINES (BZD) Tableau 02:exemples des BZD hypnotiques
Les hypnotiques : LES BENZODIAZEPINES (BZD)  Les BZD continuent à être les hypnotiques les plus utilisés. Elles forment une classe de médicaments psychotropes ayant en commun des propriétés anxiolytiques, hypnotiques,anticonvulsivantes et myorelaxantes. Les BZD, sédatives à faibles doses, deviennent hypnotiques à plus forte dose. 1-4 benzodiazépine Flunitrazépam Nitrazépam Lormétazépam Témazépam Triazolo-benzodiazépine Estazolam Triazolam Imidazolo-benzodiazépine Loprazolam Noriel®, Rohypnol® Mogadon® Noctamide® Normison® Nuctalon® Halcion® Havlane® Tableau 02:exemples des BZD hypnotiques

32 LES BENZODIAZEPINES (BZD)
Les hypnotiques : LES BENZODIAZEPINES (BZD)  Propriétés hypnotiques: Les BZD sont particulièrement efficaces dans les insomnies d'endormissement. Celles possédant une demi-vie longue sont justifiées en cas de réveils nocturnes fréquents. Mécanisme d’action : Mêmes propriétés pharmacologiques et même mécanisme d’action que les benzodiazépines anxiolytiques.

33 LES BENZODIAZEPINES (BZD)
Les hypnotiques : LES BENZODIAZEPINES (BZD)  Interactions médicamenteuses : De manière générale, il faut considérer que tous les hypnotiques sont des dépresseurs du système nerveux central et peuvent, en association avec un autre dépresseur du système nerveux central (notamment un dérivé morphinique) ou de l’alcool, entraîner une majoration de l’effet sédatif.

34 MOLÉCULES HYPNOTIQUES APPARENTÉES AUX BZD
Ces molécules sont aussi efficaces que les BZD et semblent entraîner un moindre risque de dépendance ou d'amnésie antérograde. Chez le sujet âgé, la posologie sera diminuée de moitié.

35 MOLÉCULES HYPNOTIQUES APPARENTÉES AUX BZD
La zopiclone (IMOVANE®) C'est un hypnotique efficace et d'action rapide qui est un ligand agoniste spécifique des récepteurs aux BZD. Ses avantages par rapport aux BZD sont les suivants : action myorelaxante plus faible, demi-vie courte (5 heures environ), pas de métabolites actifs à demi-vie longue, peu de syndrome de sevrage, sommeil induit plus proche du sommeil physiologique Son principal inconvénient : amertume dans la bouche avec goût métallique .

36 ANTI-HISTAMINIQUES ANTI-H1
Les hypnotiques : ANTI-HISTAMINIQUES ANTI-H1 molécules phénothiaziniques non neuroleptiques Phénothiazines (seules) Aliménazine Théralène® Niaprazine Nopron® Phénothiazines (en association) Acéprométazine / méprobamate Mépronizine® Acéprométazine / Acépromazine Noctran ® molécules phénothiaziniques non neuroleptiques Effets pharmacologiques : Sédation, Effet sur le sommeil : diminution du nombre de réveils, augmentation de la durée totale du sommeil. Antitussif (H1), Antiémétique (péristaltisme H1), Pas de dépendance, pas d’amnésie rétrograde, molécules phénothiaziniques non neuroleptiques Mécanisme d’action : Inhibiteur compétitif de l’histamine au niveau des récepteurs H1 mais aussi activité anticholinergique (effet antiémétique), anesthésique locale et faible antagoniste des récepteurs alpha.

37 ANTI-HISTAMINIQUES ANTI-H1
Les hypnotiques : ANTI-HISTAMINIQUES ANTI-H1 molécules anti-histaminiques non phénothiaziniques doxylamine : DONORMYL® Ce sont des produits peu toxiques qui ne sont cependant pas de "vrais" hypnotiques car ils possèdent des effets résiduels fréquents. Il faut dénoncer les abus de leur utilisation, notamment chez l'enfant.

38 MOLECULES NON COMMERCIALISEES EN TANT QU'HYPNOTIQUES
Les hypnotiques : MOLECULES NON COMMERCIALISEES EN TANT QU'HYPNOTIQUES L’hydroxyzine : ATARAX® Le méprobamate : EQUANIL® C'est un anxiolytique avec des propriétés sédatives indissociables. Il est utilisé dans un but hypnotique quand l'insomnie a une composante anxiogène et chez l'éthylique quand l'insomnie semble annoncer un delirium tremens. Les antidépresseurs sédatifs : il est possible d'utiliser un antidépresseur sédatif à faible dose pour traiter l'insomnie en l’administrant le soir. Les produits utilisés sont : l'amitriptyline LAROXYL, ELAVIL® la doxépine QUITAXON® la maprotiline LUDIOMIL®

39 MOLECULES NON COMMERCIALISEES EN TANT QU'HYPNOTIQUES
Les hypnotiques : MOLECULES NON COMMERCIALISEES EN TANT QU'HYPNOTIQUES Les neuroleptiques sédatifs : Certains neuroleptiques sont prescrits, dans des insomnies résistantes, à des doses inférieures à celles employées dans le traitement des psychoses : chlorpromazine LARGACTIL® lévomépromazine NOZINAN faible® cyamémazine TERCIAN®

40 conclusion Parmi la pléthore des substances à visée anxiolytique, les BZD sont encore les plus largement utilisées du fait de leur efficacité et de leur relative sécurité d'emploi. Les BZD actuellement disponibles ont des effets pharmacologiques qualitativement identiques et quantitativement assez proches. Elles se distinguent essentiellement par leurs propriétés pharmacocinétiques, mais également par le "positionnement" réalisé par le marketing pharmaceutique qui cherche le plus possible à individualiser chaque BZD. avant toute prescription d'un hypnotique, un interrogatoire détaillé doit être effectué afin de dépister une éventuelle étiologie pouvant être éliminée ou traitée