Vendredi 11 Décembre 2009 Crowne Plaza République

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1 Vendredi 11 Décembre 2009 Crowne Plaza République

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3 NOUVELLES MODALITES DE TRAITEMENT DE L’HEPATITE CHRONIQUE VIRALE B
Denis OUZAN

4 OBJECTIFS DU TRAITEMENT
Amélioration histologique Amélioration de la survie Normalisation ALAT ADN VHB négatif Séroconversion HBe Séroconversion Hbs TEMPS

5 Ag Hbe positif ou négatif
QUI TRAITER Ag Hbe positif ou négatif ADN VHB > 2000 UI/ml (environ 10 000 copies/ml) et/ou ALAT > LSN et Biopsie hépatique > A1 F1 en METAVIR EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242.

6 Entecavir ou Tenofovir
COMMENT TRAITER AgHBe + ou AgHBe - PEG IFN ADN VHB < 7 log ALT> 3N ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Si ADN VHB + à S24-48 ajouter un analogue de moins 1 log à S12 6 EASL guidelines. J Hepatol 2009;50: 227–242.

7 Analogues en première ligne Entecavir ou Tenofovir
Lamivudine Adefovir Entecavir Tenofovir

8 ADN du VHB indetectable à 1 an
Ag Hbe Positif AgHBe Negatif Adapté de EASL guidelines. J Hepatol 2009;50:227–242.

9 Taux de résistance sur 6 ans chez des patients naïfs de nucléos(t)ides
Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5 Année 6 LVD1 23% 46% 55% 71% 80% – ADV1 0% 3% 11% 18% 29% – LdT2,3 5% 25% – – – – TDF4 0% 0%§ – – – – ETV5,6 <1% <1% 1.2% 1.2% 1.2% 1.2% 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2: Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136: Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

10 Réponses indesirables sous analogues
1.0 Analogue Non réponse primaire Rebond virologique -1.0 Variations de l’ADN du VHB (log10 IU/mL) Réponse sub optimale -2.0 -3.0 1 log -4.0 6 12 18 Mois Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:

11 ABSENCE = ABSENCE DE VIREMIE DE MUTATION
Comment prévenir l’apparition de mutations conférant une résistance aux analogues ABSENCE = ABSENCE DE VIREMIE DE MUTATION Obtenir l’inhibition virale (ADN du VHB indétectable) la plus rapide et la plus complète possible avec l’analogue le plus puissant

12 Entecavir et régression de la fibrose (Ishak) résultats à long terme
10 20 30 40 50 60 score de fibrose Ishak 6 5 Speaker notes The figure on this slide shows the distribution of Ishak fibrosis scores at baseline, at Week 48 and at the time of the long-term biopsy. Again, after long-term Baraclude therapy, the majority of patients in the efficacy evaluable cohort achieved an improvement in fibrosis score. The distribution of the Ishak fibrosis scores were as follows: Ishak fibrosis score Missing Baseline Week Long-term Note – patient with inadequate biopsy at Week 48 classified as missing. 4 Patients (N) 3 2 Baisse ≥1point du score de fibrose 88% 1 N=57 Baseline Sem 48 Long-terme* * Temps médian de la biopsie à long terme: 6 ans (ecart : 3–7 years) Liaw Y-F, et al. AASLD, Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A.

13 La séroconversion HBe sous analogues n’est pas toujours durable
132 patients traités par LAM (49%), ADV (26%), ETV (17%),TDF (8%) 42/132 (32%) patients ont eu une séroconversion HBe Réapparition de l’AgHBe ou perte de l’Anti-HBe 80 74 % 60 Taux cumulé de réponse (%) 44 % 40 20 Réapparition confirmée de l’AgHBe 12 24 36 48 mois Suivi après la séroconversion HBe : 59 [28-103] mois AASLD 2009 – Perquin MJ., Pays-Bas, Abstract 452 actualisé

14 L’interruption du traitement expose par analogues les patients à un risque d’échappement virologique
ADV chez des patients atteints d’hépatite chronique B AgHBe- 8 ADV 96 sem ADV 48 sem + placebo 48 sem 7 6 5 Log10 copies/mL 4 3 LLQ* 2 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines * Limites inférieures de quantification (LLQ)=1000 copies/mL. Essai PCR Amplicor Roche. Hadziyannis SJ, et al. N Engl J Med. 2005; 352:

15 SEROCONVERSION HBs : LE CHAMPION DES CRITÈRES
HBe ADN VHB négatif 1 2 3

16 Après l’arrêt du traitement
Taux de perte de l’antigène HBs induit par les traitements anti-VHB chez les patients AgHBe+ Après l’arrêt du traitement Sous traitement 20 15 % 15 11 % % de patients ayant perdu l’AgHBs 10 6 % 5 % 5 2 ans 2 ans ETV TDF 3 ans ans PEG IFN IFN Gish et al, Gastroenterology 2007, Heathcote et al, EASL 2009, Buster et al, Gastroenterology 2008

17 Après l’arrêt du traitement % de patients ayant perdu l’AgHBs
Taux de perte de l’antigène HBs induit par les traitements anti-VHB chez les patients AgHBe- Après l’arrêt du traitement Sous traitement 20 15 12 % % de patients ayant perdu l’AgHBs 9 % 10 5 % 5 1 an ans ans ETV TDF ADV 3 ans ans PEG IFN Lai et al., NEJM 2006,Hadzianis et al Gastroenterology Marcellin et al. Gastroenterology 2009, Marcellin et al. EASL 2009

18 Impact de la séroconversion HBs : survie
Ag HBs (-) : n=20 1,0 0,8 0,6 Ag HBs (+) : n=77 p=0,04 0,4 0,2 * Séroconversion apparue sous IFN alpha 0,0 ans Moucari et al, J Hepatol 2009

19 Dosage de l’Antigène HBs
Tests qualitatifs disponibles Elecsys II – Roche Architect – Abbott ADVIA Centaur – Bayer Hepanostika – Biomerieux Monolisa – Biorad Tests quantitatif disponible Architect -Abbott Degushi et al., J Virol Meth 2004, Brotherton et al, AACCAM 2006

20 Le titrage de l’Antigéne HBs en pratique
Prescription : Titre d’AgHBs quantitatif Mesure par le kit Architect quantitatif Abbott (qui nécessite une dilution pour les valeurs >250 UI/mL) Laboratoires spécialisés réalisant le test (Biomnis Ivry , Pasteur Cerba, Alphabio)

21 La reduction de l’ADN du VHB est similaire chez les répondeurs et les rechuteurs (48 patients traités par PEGIFN 48 sem ) 8 7 Relapsers (N=18) 6 5 NRs (N=18) Log copies/mL Log copies/mL 4 3 SVRs (N=12) 2 1 BL W12 W24 W48 W72 W96 Treatment Treatment FUP Moucari R et al. Hepatology 2009

22 Le titrage de l’Ag HB s sous traitement permet de distinguer les rechuteurs des non répondeurs
4 NRs (N=18) 3.5 3 Relapsers (N=18) 2.5 Log copies/mL 2 1.5 1 *SVRs (N=12) 0.5 BL W12 W24 W48 W72 W96 Treatment FUP *HBV DNA undetectable by PCR 1 year post-treatment Moucari R et al. Hepatology 2009

23 Valeur predictive de la décroissance de 0,5 Log du taux de l’AgHBs à S12
RVS(+) VPP = 89 % (IC=69-100) S12 ↓ AgHBs ≥ 0,5 Log n = 8 n = 9 n = 1 RVS(-) 48 Patients RVS (+) n = 4 n = 39 S12 ↓ AgHBs < 0,5 Log VPN = 90 % (IC=81-99) n = 35 RVS (-) 23 Moucari et al. Hepatology 2009

24 Valeur predictive de la décroissance de 1 Log du taux de l’AgHBs à S24
RVS (+) S24 ↓ AgHBs ≥ 1 Log UI/mL VPP = 92 % (IC=77-100) n = 11 n = 12 n = 1 RVS (-) 48 Patients RVS (+) n = 1 n = 36 S24 ↓ AgHBs < 1 Log UI/mL VPN = 97 % (IC=91-100) n = 35 RVS (-) 24 Moucari et al. Hepatology 2009

25 Réponse virologique observée chez des patients AgHBe traités par IFNPEG 5 ans après l’arrêt du traitement 21% 17% 12% 7% 0% 5% 10% 15% 20% 25% ADN VHB < cp/mL < 400 cp/mL Perte AgHBs Séroconversion HBs % de patients à 5 ans 72% Marcellin et al EASL 2009 Marcellin EASL 2009

26 Une réduction de l’AgHBs n’est observée que dans les groupes traités par Peg IFN α2-a
Réduction moyenne du taux d’AgHBs (log UI/ml) Fin de traitement (S48) 0,0 0,02 PEGASYS + placebo 0,2 PEGASYS + lamivudine Lamivudine 0,4 0,6 0,67 0,71 0,8 * * 1,0 * p < 0,01 vs J0 Brunetto Hepatology 2009

27 Réduction du taux de l’ HBsAg (patients ayant la mutation LAM-YMDD)
Réduction plus marquée du taux de l’ Ag HBsAg avec le PEG-IFN-2a par rapport à l ‘ADV chez les patients résistants à la lamivudine Réduction du taux de l’ HBsAg (patients ayant la mutation LAM-YMDD) - 0.31 - 0.35 ADV (N=80) -0.5 P<0.001 Quantitative HBsAg(log10 IU/mL) - 0.75 PEG-IFN-2a (N=155) -1 - 0.92 -1.5 BL 24 48 Weeks Hou et al. AASLD 2008; Hou et al. APASL 2009

28 Décroissance du taux d’AgHBS≥ 10 %
Intérêt de la cinétique de décroissance du titre de l’AgHBs sous PEG-IFNα-2a pour la négativation de l’AgHBs à 5 ans 120 patients AgHBe- traités par PEG-IFNα-2a pendant 48 sem Décroissance du taux d’AgHBS≥ 10 % Proportion de patients Perte de l’AgHBs à 5 ans (%) J0 à S24 S24 à 48 Continue oui oui 51% 23% Tardive non oui 16% 11% Précoce oui non 5% 17% Pas de déclin non non 28% 0% AASLD 2009 – Brunetto MR., Italie, Abstract 452 actualisé

29 Le taux d’AgHBs à la fin du traitement par IFN PEG α2-a ± LAM est significativement corrélé à la perte de l’AgHBs à 3 ans Brunetto Hepatology 2009 60 % p < 0,0001 Perte AgHBs 52 % AgHBs + 50 % p < 0,0001 42 % 40 % p < 0,0001 30 % % de patients 30 % 20 % NS 9 % 10 % 3% 3 % 3 % 2 % 0 % < 1 ≤10 >10 > 2 < 2 > 1 < 400 > 400 UI/ml Réduction (log) J0-S48 Réduction (log) J0-S48 Copies/ml AgHBs à S48 ADN VHB à S48

30 Variation du taux de l’ Ag HBsAg (n=79 )
Perte de l’AgHBs sous Entecavir Variation du taux de l’ Ag HBsAg (n=79 ) Perte de l’ Ag HBs 10 100 8 80 70% 6% 6 60 Patients (%) Patients (%) 4 40 21% 1.6% 2 20 9% 0.6% N=6 N=4 N=2 N=15 N=49 N=6 Tous (n=376) Ag Hbe pos (n=65) HBeAg neg (n=311) Diminution (>0.5 log) Inchangé (± 0.5 log) Augmentati on (> 0.5 log) 4 patients ont présentés une séroconversion HBs Median follow-up: 21 months Lampertico et al. 60th AASLD, October 2009, Boston, US. Abstract 220 (CO). Hepatology 2009; Volume 50, Number 4 (suppl )

31 Probabilité cumulée de la perte de l’AgHBs sous Tenofovir pour les patients AgHBe+
8% BACKGROUND: HBsAg loss and sAg seroconversion may be very important clinical responses with the possibility of discontinuing therapy and maintaining prolonged virologic control of HBV infection. Previous presentations of Week 96 data at EASL 2009 showed a HBsAg loss rate of 6% in the TDF-TDF arm. There was no HBsAg loss seen in the ADV-TDF arm during the first 48 weeks of this investigation. However, after rollover to tenofovir the patients in this group experienced a 6% HBsAg loss between weeks MAIN MESSAGE: Cumulatively HBsAg loss and HBsAg seroconversion were observed in 8% and 5% of patients. Patients with HBsAg loss were genotype A (12), D(7), or F(1). 14/20 patients with HBsAg loss discontinued treatment and entered treatment-free follow-up, mean 171 days off treatment 2/20 patients who seroconverted to anti-HBs have discontinued from the study. TRANSITION: Having seen the efficacy of tenofovir let’s now turn our attention to safety data from both the HBeAg-positive and HBeAg-negative trials. * *At Week 48 all patients initiate open-label TDF Heathcote, et al., AASLD2009

32 Variation médiane des taux d’AgHBs chez les patients AgHBe sous Tenofofir ( perte d’AgHBs vs Population globale ) - 250 - 500 Median Change from baseline in HB sAg (IU/mL) CONTEXTE Les taux d’ADN VHB et les analyses biologiques ont été effectuées toutes les 4-8 semaines. Une détermination quantitative des AgHBe et AgHBs a été effectuée toutes les semaines. La détermination quantitative de l’HBsAg a été effectuée avec le test Abbott Architect Assay (sensibilité ≤ 0.05 UI/mL) toutes les semaines. MESSAGE PRINCIPAL La valeur médiane de la diminution des taux quantitatifs d’AgHBs était plus grande chez les sujets avec perte de l’AgHBs que dans la population totale de l’étude 103. Globalement, dans l’étude 103, 6% des patients AgHBe(+) ont perdu l’AgHBs et 4,5% ont effectué une séroconversion anti-HBs à la 96ème semaine. TRANSITION Nous allons maintenant comparer les variations dans l’ADN VHB dans le sous-groupe de patients ayant perdu l’AgHBs et dans la population globale. -750 - 1000 - 1250 - 1500 4 8 1 2 1 6 2 2 4 2 8 3 2 3 6 4 4 4 4 8 5 2 5 6 6 6 4 6 8 7 2 7 6 8 8 4 8 8 9 2 9 6 W e e k s o n S t ud y O v e r a l l N = 2 2 2 6 6 6 4 4 4 2 2 2 6 6 6 4 4 4 2 2 2 6 6 6 4 4 4 2 2 2 6 6 6 4 4 4 2 2 2 6 4 2 6 4 2 2 2 6 4 4 4 2 2 6 6 4 4 H B sA g Lo s s N = 1 1 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 4 4 1 4 Heathcote, et al., EASL 2009

33 Ténofovir chez les patients Ag HBe +
Décroissance du taux de l’ADN du VHB sous traitement par TDF ADN-VHB médian (log copies/ml) Semaines –2 –4 –6 –8 Décroissance du titrage de l’Ag HBs sous traitement par TDF Total Perte Ag HBs Semaines Titrage médian Ag HBs (UI/ml) –25 000 –50 000 –75 000 – – – Heathcote EJ et al. EASL 2009

34 Conclusions et perspectives
Les nouveaux analogues permettent de mettre en rémission de façon durable la majorité des patients Le traitement par IFN pégylé permet parfois d’atteindre la guérison La combinaison de ces deux traitements pourrait permettre d’augmenter le score de guérison

35 Conclusions et perspectives
La quantification de l’Antigène HBs pourrait permettre de mieux définir la durée du traitement de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques