NAITR The North American Immune Tolerance Registry: contributions de trente ans d'expérience des pratiques de tolérance immune Dimichele D. Haemophilia.

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1 NAITR The North American Immune Tolerance Registry: contributions de trente ans d'expérience des pratiques de tolérance immune Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. The North American Immune Tolerance registry: contributions to the thirty-year experience with immune tolerance therapy.

2 Contexte / objectif Contexte Projet du sous-comité FVIII/FIX de l’ISTH Registre rétrospectif Objectif Déterminer les pratiques d’induction de tolérance immune (ITI) au Canada et aux Etats-Unis à partir de 1992 : régimes thérapeutiques évolution facteurs prédictifs potentiels de pronostic favorable complications thérapeutiques données servant de référence (pour mise en place d’un registre prospectif) Données publiées en 2002 (Dimichele D, T&H 2002) NAITR Cet article discute les 2 points suivants: Facteurs prédictifs identifiés : qu’en reste-t-il aujourd’hui ? Ces données ont-elles influencé la pratique actuelle en termes d’ITI ? Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8.

3 NAITR Résultats Données démographiques Hémophilie A (n=164) Hémophilie B (n=16) Hémophilie sévère n (%) 150 (93)14 (88) Forte réponse en inhibiteurs n (%) 128 (78)13 (81) ATCDs familiaux d’inhibiteurs n (%)31 (22)5 (31) Type ethnique : n (%) - caucasien - afro-américains - latino-américains - autres 100 (63) 21 (13) 24 (15) 15 (9) 8 (50) 4 (25) 2 (13) 2 (12) Age moyen en ans à l’initiation (range)9.3 (0.1-64)5.6 (0.8-19.6) Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Patients ayant complété ITI 40% des centres de traitement de l’hémophilie ont répondu au questionnaire du registre, soit 5000 (43%) hémophiles A et 1325 (39%) hémophiles B. Un inhibiteur est noté chez 486 hémophiles A (9.7%) et 32 hémophiles B (2.4%), 91% et 94% ayant une hémophilie sévère A ou B respectivement. 326/486 (67%) et 19/32 (59%) sont des forts répondeurs (>5 BU)

4 NAITR Résultats Définition, succès et échec ITI Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Définition variable en fonction des centres: titre négatif (< 1 UB) (87%) épreuve de recirculation normale (56%) demi-vie normale (28%) passage de fort répondeur à faible répondeur (10%) 25% (n=30) considérés « tolérisés » Causes d’échec : réascension du titre lors de la décroissance du protocole décision patient/famille complications accès veineux

5 NAITR Résultats Hémophilie A Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Taux de patients ayant reçu des doses > 100 U/kg/j : 52% Taux de patients ayant reçu un traitement adjuvant immunomodulateur : 40% Durée moyenne de traitement : 16.8 (0-89) mois Délai par rapport à la mise en évidence de l’inhibiteur : 56 (1-225) mois Nombre de patients ayant reçu le protocole complet d’ITI : 115 (70%) Nombre de patients «tolérisés» : 81/128 (63%)

6 NAITR Résultats Hémophilie A Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Facteurs non prédictifs : Jeune âge au diagnostic Court intervalle entre diagnostic et ITI Caucasiens/ Afro-américains (faible population d’afro-américains ?) Pureté du FVIII

7 NAITR Résultats Hémophilie A Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Facteurs prédictifs : Hauts répondeurs Hémophilie A < 10 BU*> 10 BUp % de succès global63 %83 %40 %0.001 Délai jusqu’au succès (mois)16.314.421.70.02 * Les 22 sujets hauts répondeurs hémophilie A avec un titre pré-ITI <2 BU ont obtenu un succès dans un délai moyen de 7.1 mois Doses U/kg/j> 200100 -19950 - 99<50p Tous les sujets hémophiles A succès (%) délai (mois) 41 11 74 8.5 72 8 83 13 0.03 NS Hauts répondeurs hémophilie A avec pré-ITI<10 BU succès (%) délai (mois) ---- 84 6.4 78 6.5 100 18.8 NS 0.007 Pic historique Posologies

8 NAITR Résultats Hémophilie A Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Les points communs : - différer l’ITI si < 10 UB - données insuffisantes pour recommander les doses initiales Contributions du NAITR aux pratiques d’aujourd’hui 1. En 2002 : International-ITI -Seul registre prospectif sur l’ITI (150 patients HA < 8 ans avec inhibiteur depuis moins de 4 mois recevant 200 U/kg/j ou 50 U/kg/j ) -Données présentées à la WFH (Istamboul 2008) : inclusion 105 patients 2. Elaboration de recommandations -European Haemophilia therapy Standardisation (EHTSB) (Astermark, Haemophilia 2006) -International Consensus Panel (ICP) on immune tolerance (Dimichele, Haemophilia 2007) -United Kingdom Haemophilia Centers Doctors Organization (UKHCDO) (Hay, Br J Haematol 2006) 3. Succès d’ITI indépendant du produit (plasmatique ou recombinant)

9 NAITR Résultats Hémophilie B Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Dose moyenne : 100 (25-200) U/kg/j Traitement adjuvant immunomodulateur : 47% Durée moyenne de traitement : 11.6 mois Délai par rapport à la mise en évidence de l’inhibiteur : 44 (1-227) mois Nombre de patients ayant reçu le protocole complet d’ITI : 16 (94%) Nombre de patients «tolérisés» : 5 (31%)

10 NAITR Résultats Hémophilie B Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Facteurs prédictifs : Résultats de l’ITI Succès (n=5) Echec (n=11) Facteur IX <0.01 U/ml5/511/11 Hauts répondeurs (<5 BU)4/59/11 ATCD familiaux d’inhibiteur05/11 Ethnie afro-américaine2/52/11 Age moyen à l’ITI (ans)3.74.6 Intervalle moyen inhibiteur/ITI (mois) 1247 Dose moyenne facteur IX ITI (U/kg/j) 10075 Durée médiane de l’ITI (mois)127 Complications à voie d’accès0/59/11 Effets indésirables2/58/11 Réactions allergiques1/54/11

11 NAITR Résultats Hémophilie B Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Effets secondaires : comparaison HA et HB Hémophilie AHémophilie B Effets indésirables (% par cure)10/171 (6 %)11/16 (65 %) Réactions allergiques (% d’EI*)6/14 (4.3 %)11/14 (79 %) EI* en tant qu’échec de l’ITI (% / tous les échecs)0/49 (0 %)3/11 (27 %) Syndrome néphrotique lié à l’ITI0/164 (0 %)3/16 (20 %) Effets indésirables / dose (p)p = 0.14p = 0.09

12 NAITR Résultats Hémophilie B Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Contributions du NAITR aux pratiques d’aujourd’hui L’évolution défavorable soulignée par le NAITR a abouti aux conclusions suivantes des 3 groupes EHTSB, ICP, UKHCDO : la probabilité de succès d’une ITI chez l’hémophile B est faible, en particulier chez les patients allergiques, et nécessite un suivi très important.

13 NAITR Conclusion Dimichele D. Haemophilia. 2009;15(1):320-8. Le NAITR a permis d’obtenir des données sur les modalités pratiques de réalisation de l’ITI chez l’hémophile A ou B nord- américain. Malheureusement, il ne permet pas de répondre de façon définitive à certaines questions (dose, durée…..), mais il peut servir de base à l’élaboration d’études thérapeutiques notamment pour éradiquer l’inhibiteur chez l’hémophile A. Pour l’hémophilie B, le problème est plus complexe: il faut d’abord comprendre les complications extrêmement sévères rencontrées chez ces patients.