Prolongement du QTc avec le Celexa Qu’en est-il du Cipralex?

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1 Prolongement du QTc avec le Celexa Qu’en est-il du Cipralex?
Jacinthe Leblanc, pharmacienne

2 Terminologie et principes généraux
Qu’est-ce que l’intervalle QT? Un électrocardiogramme (ECG) est un test qui consiste à enregistrer l’activité électrique du cœur. L’intervalle QT se situe sur l’ECG entre le début de l’onde Q et la fin de l’onde T. Il permet de mesurer (en millisecondes [ms]) la durée de la dépolarisation ventriculaire et de la repolarisation subséquente dans le cœur. Un allongement de l’intervalle QT (en rouge) peut être un facteur de risque d’arythmie.

3 Terminologie et principes généraux
Qu’est-ce qu’un intervalle QTc? Un intervalle QTc est un intervalle QT qui a été corrigé en fonction de la fréquence cardiaque. Qu’est-ce que la torsade de pointes (TdP)? La TdP peut survenir en présence du syndrome du QT long congénital ou d’un bloc cardiaque, mais elle est également associée à un allongement de l’intervalle QT produit par les médicaments.

4 Peut-on prédire le risque d’arythmie associé à l’allongement du QT ?
Conformément aux lignes directrices internationales1 : Si allongement de l’intervalle QT ≤ 5 ms: aucun lien apparent avec la survenue d’arythmies Si allongement > 5 ms et < 20 ms: lien de causalité peu concluant Si allongement est > 20 ms: risque accru d’arythmies Quelles sont les valeurs-seuil établies par les autorités réglementaires?1 En règle générale, la limite réglementaire est de 5 ms pour l’effet moyen et de 10 ms pour la limite supérieure de l’intervalle de confiance. Santé Canada observe la ligne directrice E14 de la CIH. 1. ICH E 14 Guidance for Industry 2005.

5 Résumé de la nouvelle monographie de Celexa
La dose maximale a été réduite à : Population générale : de 60 mg à 40 mg Populations particulières : de 40 mg à 20 mg Les populations particulières incluent : sujets âgés (>65 ans), insuffisants hépatiques, métaboliseurs lents du CYP2C19, patients prenant en concomitance un inhibiteur du CYP2C19 Contre-indications : présence d'un allongement connu de l'intervalle QT ou d'un syndrome du QT long congénital

6 Attention Médicaments inhibiteurs du CYP 2C191:
Cimétidine (Tagamet) Clopidogrel (Plavix) Delavirdine (Rescriptor) Efavirenz (Sustiva) Ésoméprazole (Nexium), lansoprazole (Prevacid), oméprazole (Losec) Fluconazole (Diflucan); voriconazole (Vfend) Fluoxétine (Prozac) Fluvoxamine (Luvox) Isoniazide Moclobémide (Manerix) Modafinil (Alertec) Oxcarbazépine (Trileptal) Ticlopidine (Ticlid) Topiramate (Topamax) ECG recommandé chez les patients qui prennent des médicaments qui allongent le QTc (ex: Quinidine, sotalol, antidépresseurs tricycliques…) Hypokaliémie et hypomagnésémie doivent être dépistées et corrigées 1 Horn JR, Hansten PD 2008; Oesterheld J

7 Dose maximale recommandée : Citalopram 40 mg/jour
LES RAISONS DE CE CHANGEMENT : Le bienfait clinique des doses supérieures à 40 mg s’est avéré limité. L’étude★ sur l’intervalle QTc a démontré que la dose de 60 mg/jour de citalopram était associée à un allongement de l’intervalle QT de 18,5 ms, ce qui dépasse le seuil de préoccupation pour les autorités règlementaires. De fortes doses de Celexa augmentent le risque d’allongement de l’intervalle QT et de torsades de pointes. ★ CIT-PK-15 menée aux USA par Forest Laboratories Inc à la demande de la FDA chez 119 sujets en santé à doses de 20 et 60mg/jour de Celexa

8 La dose de Celexa 40 mg/jour n’a pas été formellement testée dans cette étude. Toutefois, la FDA a estimé que l’allongement de l’intervalle QT : -était en moyenne de 12,6 ms -la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % était de 14,3 ms

9 L’escitalopram et les effets cardiaques SCT-PK-21 : une étude approfondie de l’intervalle QT
Menée aux É.-U. par Forest Laboratories Inc. à la demande de la FDA. A regroupé 117 sujets en santé et a évalué l’escitalopram aux deux doses suivantes : 10 mg et 30 mg/jour (une dose suprathérapeutique).

10 L’escitalopram et les effets cardiaques SCT-PK-21 : une étude approfondie de l’intervalle QT
La variation moyenne des valeurs de l’intervalle QTc par rapport aux valeurs de départ était de : 4,3 ms à 10 mg/jour 10,7 ms à 30 mg/jour La dose maximale recommandée de 20 mg/jour n’a pas été formellement testée dans cette étude. Toutefois, la FDA a estimé ce qui suit : l’allongement de l’intervalle QT était en moyenne de 6,6 ms la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % était de 7,9 ms

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12 Explication du tableau comparatif
Celexa à 60 mg : Allongement QTc de 18,5 ms Bienfait clinique additionnel limité au-delà de 40 mg Par conséquent, l’évaluation du rapport bienfait-risque de la dose de 60 mg n’est plus positive Cipralex 10 mg passe sous le seuil de 5 ms la dose de 20 mg se situe à 6,6 ms. Concernant l’allongement du QTc, même la dose maximale recommandée de Cipralex (20mg) se situe en deçà de la dose minimale de Celexa (20mg). la dose de 30mg de Cipralex donne des valeurs de QTc inférieures à 40mg de Celexa

13 Dans la base de données de pharmacovigilance mondiale, dans laquelle l’exposition à l’escitalopram est évaluée à plus de 265 millions de patients, rien ne permet de conclure que l’escitalopram est associé à des effets indésirables cardiaques.

14 Recommandations de Santé Canada concernant Cipralex
La posologie du Cipralex a été réduite à 10mg/jour: chez patients âgés (65 ans et plus), Chez insuffisants hépatiques Chez patients prenant cimétidine (Tagamet) ou oméprazole (Losec) qui augmentent la concentration plasm. du Cipralex Contre-indications : présence d'un allongement connu de l'intervalle QT ou d'un syndrome du QT long congénital Emploi découragé: chez patients qui prennent d’autres médicaments qui augmentent le QT, ou qui diminuent le niveau d’électrolytes dans l’organisme (diurétiques, laxatifs) La dose de 20mg/jour est encore la dose maximale recommandée pour la plupart des patients Santé Canada, 7 mai 2012 NB: pour le moment la FDA ne s’est pas prononcée sur des réductions de doses avec Cipralex

15 Conclusion Le risque d’allongement de l’intervalle QTc semble plus lié au r-citalopram Le escitalopram (Cipralex) aux doses recommandées présente moins de risques d’allongement du QTc que le citalopram (Celexa) Une substitution du citalopram pour l’escitalopram pourrait donc être envisagée si la dose de citalopram doit dépasser 40mg/jour ou doit être réduite à 20mg chez les personnes âgées ou les populations particulières.

16 Médicaments à risque d’ intervalle QT
Selon Université d’Arizona (AZCERT): il existe 3 catégories de médicaments qui pourraient augmenter l’intervalle QTc 1)Avec risque de Torsades de Pointes, 2) avec risques potentiels de TP et 3) avec risques conditionnels de TP Principaux médicaments les plus à risques de causer des torsades de pointes: (avec évidences substantielles) Anti-infectieux: Azythromycine, Clarithromycine, Erythromycine, Moxifloxacin, Chloroquine, Pentamidine, Halofantrine Antiarythmiques: Amiodarone, Procainamide, Quinidine, Sotalol, Dysopyramide, Ibutilide Antipsychotiques: Halopéridol, Dropéridol, Pimozide, Chlorpromazine Méthadone Dompéridone Citalopram