1 Interruptions de cART chez les enfants infectés par le VIH-1 : Fréquence, contexte et devenir immuno-virologique dans la cohorte ANRS EPF Mlle Camille.

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1 1 Interruptions de cART chez les enfants infectés par le VIH-1 : Fréquence, contexte et devenir immuno-virologique dans la cohorte ANRS EPF Mlle Camille Aupiais, ASSEMBLEE GENERALE - EPF / PRIMEVA / COVERTE Vendredi 11 Mai 2012

2 2 Contexte scientifique 1500 enfants infectés par voie périnatale suivis en France. ARV Depuis 1996 : cART Objectif charge virale indétectable durablement Formes précoces et sévères non prévisibles chez les nourrissons intérêt du traitement précoce systématique (Faye. Clin Inf Disease, 2004 / Violari. N Engl J Med, 2008) Traitement précoce continu jusquà lâge adulte … mais difficultés en pratique quotidiennes

3 3 Essai SMART, un essai marquant chez les adultes Excès de pathologies opportunistes ou décès toutes causes dans le groupe traitement discontinu SMART Study, N Engl J Med, 2006. Adultes CD4 > 350 /mm3 Interruptions thérapeutiques non recommandées ….. chez ladulte comme chez lenfant

4 4 Essai Penta 11: conséquences à moyen terme des IT chez enfants Essai randomisé Traitement continu N = 51 Statut CD4 et CV significativement inférieur à 12 mois dans le groupe IT …mais pas à 24 mois IT planifiées N = 50

5 5 Objectifs et population détude 1. Décrire la première interruption thérapeutique dune multithérapie (cART) chez les enfants infectés inclus dans EPF 2. Comparer lévolution clinique et immuno-virologique après interruption, par rapport à un traitement continu. Critères dinclusion pour lanalyse actuelle : Enfants infectés par le VIH-1 France Métropolitaine Traités par cART (hors prophylaxie post-natale courte) EPF (ANRS-CO10)

6 6 Evènement Interruption thérapeutique : interruption de tous les traitements antirétroviraux, durée 15 jours, survenant après lâge de 3 mois de vie, proposée par le médecin ou décidée par le patient, planifiée ou non.

7 7 Contexte de la 1 ère interruption

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9 9 Risque de survenue dune interruption de cART, estimé par méthode de Kaplan-Meier. Age à linitiation cART Selon âge et période à linitiation cART Globalement : à 1 ans de linitiation cART : 11.4 % [8.8-14.6] à 3 ans : 27.1 % [23.3-31.5] à 5 ans : 38.5 % [3.9-43.4] < ART débuté avant 6 mois

10 10 HR (IC 95 %)p Période calendaire dobservation 1996-1999 2000-2004 2005-2010 1.72 1.91 1 [0.90 -3.30] [1.15 -3.17] 0.04 Age à linitiation du cART 6 mois > 6 mois 2.01 1 [1.33 -3.02]< 0.001 Mode dinclusion dans la cohorte Incident (mère incluse EPF) Prévalent 3.24 1 [1.21-8.64]0.02 Origine maternelle Afrique sub-saharienne Caraïbes et Guyane France métropolitaine Autres 1 2.18 1.08 0.81 [1.21 -3.91] [0.75 -1.54] [0.51 -1.27] 0.03 Survenue stade C Oui Non 1 1.92[1.22 -3.00] < 0.01 ARN viral plasmatique < 50 (copies / mL) 50 - 500 500 - 30 000 > 30 000 1 2.04 3.45 5.19 [1.17 -3.57] [2.13 -5.56] [3.02 -8.93] < 0.001 Modèle multivarié N = 433 Facteurs associés avec la survenue dune première interruption thérapeutique

11 11 Période calendaire au moment de linterruption (IT) 1996-19992000-20042005-2010 Raisons indiquées Toxicité +/- autres raisons23.7%21.5%13.5% Echec virologique +/- autres raisons39%30.1%10.8% Autres raisons37.3%48.4%75.7% CD4% > 25 % au moment IT42.2%64.7%82.0% CV < 500 copies / mL au moment TI10.9%31.4%46.2% Durée médiane de la première interruption : 7.1 mois [5.5-9.7] Caractéristiques des enfants au moment de linterruption, selon période calendaire.

12 12 Conclusion 1 : évolution des interruptions au cours du temps 1 - Principal facteur de risque dinterruption, quelle que soit la période = Jeune âge à linitiation de cART (difficultés dadministration, et maintien durable) 2 - Diminution majeure du risque après 2005 « Effet SMART » Evolution traitement / galéniques … Risque non négligeable après 2005: 18 % à 5 ans [IC95 8.1-37.2]. 3 – Mais évolution du contexte dinterruption Avant 2005 : échec virologique, contexte clinique et immuno-virologique moins favorable, Depuis 2005 : demande de famille/patient, contexte clinique et immuno-virologique favorable

13 13 Conséquences cliniques et immuno- virologiques après une 1 ère interruption

14 14 483 enfants Traités par cART > 1 interruption (IT) N = 205 Groupe IT N = 130 Traitement continu N = 278 Groupe contrôle N = 130 Appariement sur - Age initiation cART - Période initiation cART t0 :Age IT Age similaire pour son contrôle

15 15 Survie sans immunosuppression sévère chez des enfants initialement CD4% > 25% Probabilité CD4 < 15% t0 = âge IT pour chaque paire HR ajusté = 3.71 [1.18-11.68] p = 0.025 années

16 16 Comparaison immunovirologique 4 ans après interruption Interruption Traitement continu RR ajustésp % nN % nN Tous54.0 54100 73.9 6892 0.5 [0.32-0.76] 0.001 ART réintroduit > 6 mois54.6 3666 69.8 3753 0.5 [0.30-0.91] 0.021 ART réintroduit > 6 mois et CD4 nadir > 15% à t0 71.0 2231 84.6 2226 0.4 [ 0.16-1.00] 0.04 Tous39.6 40101 65.5 6193 0.6 [0.38-1.01] 0.05 ART réintroduit > 6 mois55.9 3868 62.5 3556 1.1 [0.60-2.00] 0.76 ART réintroduit > 6 mois et CD4 nadir > 15% à t0 62.5 2032 74.1 2027 1.4 [0.54-3.52] 0.50 CD4 > 25% à 4 ans CV < 500 cp/mL à 4 ans

17 17 Conclusion 2 : conséquences des interruptions En intention de traiter, comparé à un traitement continu, une interruption thérapeutique est associée à un plus grand risque dimmunodépression à 4 ans: y compris chez des enfants ayant un bon niveau de CD4 initial malgré une reprise du traitement indépendemment dun contrôle de la charge virale

18 18 Conclusion générale Enfants traités de plus en plus jeunes Exposition cumulée : enfant > adulte Balance bénéfice/risque différente toxicité à long terme résistances. Risque dinterruption plus élevé si traitement initié avant 6 mois Interruption associée à un statut immunitaire moins satisfaisant à moyen terme, indépendamment de la charge virale Des sous-groupes denfants susceptibles de bénéficier dune interruption planifiée à faible risque restent à identifier