Généralités Apoptose 2008.

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0 APOPTOSE Aspects moléculaires et cellulaires
BICH 4943 Thèmes choisis APOPTOSE Aspects moléculaires et cellulaires

1 Généralités Apoptose 2008

2 Importance physiologique
Développement Formation des membres Neurones du systèmes nerveux Contrôle des populations cellulaires Nombre Types Elimination de cellules trop endommagées Radiations ionisantes Produits toxiques Infection virale Apoptose 2008

3 Apoptose vs nécrose Apoptose Nécrose Processus Controlé "spontané"
Relargage des enzymes Détruites ou inactives intactes Dommages + Inflammation Non (vésicules avec membranes) Oui (relargage direct) Apoptose 2008

4 Description générale Affaiblissement des membranes
Rétrécissement du cytoplasme Bris du cytosquelette Condensation du noyau et fragmentation de l'ADN Dégradation des protéines structurales et autres: caspases (protéases à cys lysant à des résidus asp) Bullage des membranes ("blebbing") Détachement de vésicules (corps apoptotiques) Etape finale: phagocytose des vésicules Apoptose 2008

5 Phases cellulaires de l'apoptose
2008

6 Bullage Apoptose 2008

7 Fragmentation de l'ADN Non fragmenté Etalons Apoptose 2008

8 Stage final: phagocytose
Phosphatidylsérine à la surface externe des membranes des vésicules Pas d'inflammation Apoptose 2008

9 Régulation moléculaire: généralités
Phénomène très régulé et complexe Effecteurs pro-apoptotiques Effecteurs anti-apoptotiques Caspases: protéases à cys qui agissent en cascade régulatoire et de dégradation Régulation Intrinsèque: signaux internes (voie mitochondriale) Extrinsèque: signaux externes (transduction directe ou voie signalétique) Induite par AIF (sans caspase) Apoptose 2008

10 Principe de base Normalement équilibre entre facteurs
Anti-apoptotiques (Bcl-2 et Bcl-xL) Homodimères (surface des mitochondries) Membrane mitochondriale stable Pro-apoptotiques (BAD, BAX, BID, BAK) si homodimères => membrane miochondriale externe est instable et se perfore => fuite de protéines de EIM Surplus d'anti => pro ne se dimérisent pas Apoptose 2008

11 Induction de l'apoptose
Stress Voies de régulation de l'apoptose Stress Facteurs trophiques Facteurs pro-apoptotiques (BAD, BAX, caspases) Facteurs anti-apoptotiques (Bcl-2, IAPS) Apoptose Apoptose 2008

12 Voie mitochondriale Cellule normale: Bcl-2
Famille de facteurs pro/anti-apoptique Normalement présente transmembranaire de la membrane mitochondriale externe inhibe apoptose Normalement surplus de facteurs anti-apop => dimères Déficit de facteurs pro-apop => monomères Apoptose 2008

13 Voie mitochondriale: déclenchement
Dommage interne à la cellule: Bad et Bax Choc thermique Stress oxydatif Etc Migrent à la surface mitochondrie Lient Bcl2: perd son effet protecteur Causent des perforations à la surface de la mitochondrie: protéines de l'EIM -> cytoplasme Cyt C SMAC Apoptose 2008

14 Voie mitochondriale: apoptosome
Cyt C se lie sur Apaf-1 ("apoptotic protease activating factor-1") Complexes Cyt C- Apaf-1 forment des aggrégats structurés (avec dATP) de 7 unités = apoptosomes activent procaspase 9-> caspase-9 Apoptose 2008

15 Apoptose 2008

16 Voie mitochondriale: caspases
Apoptosomes procaspase-9 (inactive)=> caspase-9 (active) Caspase-9 hydrolyse et activent caspase-3 et -7 Caspases -3 et 7: protéines "exécutrices" hydrolysent protéines Cascade d'activités protéolytiques (caspases et autres) Dégradation du csq + autres structures cellulaires Nucléolyse (fragmentation ADN) Apoptose 2008

17 Voie mitochondriale: SMAC
SMACs: "second mitochondria-derived activator of caspases") Normalement mitochondriale (EIM) Diffusent dans cytoplasme par pores (MAC) Lient IAPs ("inhibitor of apoptosis proteins") IAPs => inactives Cesse d'inhiber caspase-9,-7 et -3 Apoptose 2008

18 Voie signalétique Récepteurs TNFR à la surface des cellules
TNFR ("tumour necrosis factor receptor") Lient TNF (cytokine, libérée par macrophages) Signal externe (facteur Récepteurs FAS à la surface des cellules FAS Lient FASL (FAS ligand) Apoptose 2008

19 Voie signalétique TNFR
Apoptose 2008

20 Voie signalétique TNF TNF lie TNFR1 Complexe TNF-TNFR1 active TRADD
TRADD active FADD FADD active pro-caspase-8 -> caspase 8 Caspase 8 active les protéassses apoptotiques Apoptose 2008

21 Voie signalétique FAS Apoptose 2008

22 Voie signalétique FAS FASL lie FAS FAS active FADD
FADD active caspase-8 Caspase-8 induit la cascade protéolytique de l'apoptose Apoptose 2008

23 Voie sans caspase AIF ("Apoptosis incuding factor")
Normalement espace intermembranaire mitochondries Signal de déclenchement d'apoptose AIF libéré dans le cytoplasme -> noyau -> lie ADN Induit la destruction de l'ADN (et mort cellulaire) Surtout neurones Apoptose 2008

24 Pathologie et dérèglements physiologiques
Cancer Autoimmunité Infections virales (SIDA) Apoptose 2008

25 Liens Apoptose 2008