Activité prophylactique du peramivir intramusculaire chez les souris infectées par le virus saisonnier influenza A/WSN/33 (H1N1) résistant à l’oseltamivir.

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1 Activité prophylactique du peramivir intramusculaire chez les souris infectées par le virus saisonnier influenza A/WSN/33 (H1N1) résistant à l’oseltamivir. Yacine Abed, Philippe Simon & Guy Boivin Centre de Recherche en Infectiologie, CHUQ-CHUL, Québec, Canada.

2 Introduction-I Les virus influenza représentent un problème majeur de santé publique. Chaque année, ces virus sont responsables de 5 millions de cas d’infections, 50 000 hospitalisations, 5 000 décès et 1.5 million de journées d’absentéisme au Canada (Stiver, CMAJ, 2003). Les virus influenza de type A peuvent causer des pandémies avec un impact encore plus important en terme de mortalité et de morbidité.

3 Introduction-II L’efficacité de la vaccination annuelle pourrait être réduite dans certaines situations (mismatch et réponse immunitaire sous-optimale). Il existe un délai (3-6 mois) pour la fabrication. Les inhibiteurs de la neuraminidase (INAs) empêchent la libération des virions de la cellule et leur propagation. Deux INAs  oseltamivir (Tamiflu, voie orale) et zanamivir (Relenza, inhalation)] sont déjà commercialisés dans le monde. ► Le développement et la dissémination de la résistance menacent la longévité de ces INAs. La majorité des souches A/H1N1 des saisons 2007-09 étaient résistantes à l’oseltamivir à cause de la mutation NA H274Y.

4 Introduction-III Des variants H274Y résistants à l’oseltamivir (↑ de la CI50 de 430 x) et au peramivir (50 x) ont aussi été identifiés chez des patients infectés par le virus aviaire (A/H5N1) ou par le virus pandémique (pH1N1). ► Il est nécessaire d’investiguer de nouvelles options thérapeutiques. Le peramivir (BioCryst) et le composé A-315675 (Abbott) sont des INAs en cours d’évaluation. Les essais cliniques ont révélé que le peramivir "oral" avait une faible biodisponibilité ( Barroso et coll. 2005; Antivir Ther ) contrairement aux voies IV ou IM ( Bantia et coll. 2006; Antivir Res ).

5 Objectif Évaluation de l’activité prophylactique du peramivir intramusculaire chez les souris infectées par un virus d’influenza A/H1N1 contenant la mutation de résistance à l’oseltamivir (H274Y).

6 Matériels & Méthodes-I Des souris Balb/C (12 par goupe) ont reçu du peramivir par voie IM, 4 heures avant l’infection: ►Une dose de 45 mg/kg (Groupe 1) ► Une dose de 90 mg/kg (Groupe 2) ► Cinq doses de 45 mg/kg (une fois/jour pendant 5 jours) (Groupe 3) ►Des souris non-traitées et infectées (Contrôle 1) ►Des souris traitées ( 5 x 45 mg/kg) et non-infectées (Contrôle 2)

7 Matériels & Méthodes-II Infection IN avec 8 x 10 3 PFUs du virus recombinant influenza A/WSN/33 (H1N1) sauvage (WT) ou le variant (H274Y). Pesée quotidienne des souris jusqu’à 14 jours PI. Détermination du taux de mortalité au jour 14 PI. Prélèvement des poumons au jour 4 PI (4 souris/groupe) et détermination du titre viral pulmonaire (TVP) par le test de réduction des plaque sur cellules MDBK.

8 Résultats-I: Mortalité ◘ Pour le WT (A), 100% de mortalité (8/8) chez les souris non traitées vs 0% chez les souris traitées avec le PER-IM. ◘ Pour le mutant H274Y (B), 87.5% de mortalité (7/8) chez les souris non traitées, 0% chez les souris traitées avec (90 mg/kg ou 5 x 45 mg/kg) et 12.5% (1/8) dans le groupe traité avec 1 x 45 mg/kg.

9 Résultats-II: Perte de poids ◘ Pour le WT (A), une perte de poids significative a été observée chez les souris non traitées, contrairement aux souris traitées avec PER-IM. ◘ Pour le mutant H274Y (B), une perte de poids importante a été observée chez les souris non traitées et celles du groupe traité avec 1 x 45 mg/kg. Pas de perte de poids dans les groupes traités avec 1 x 90 mg/kg ou 5 x 45 mg/kg.

10 Résultats- III: Titres viraux pulmonaires ◘ Pour le WT, le traitement avec le PER-IM a été associé avec une réduction significative des TVPs. ◘ Pour le mutant H274Y, seul le traitement avec 5 x 45 mg/kg a causé une réduction des TVPs.

11 Conclusions Le PER-IM à 90 mg/kg (1 fois) ou 45 mg/kg (5 fois) a démontré un effet protecteur contre l’infection par le virus A/H1N1 mutant (H274Y) Cet effet pourrait être attribué aux fortes concentrations du PER pulmonaires (la [c] dans le plasma > 4000 x la CI50). ► Il est intéressant de faire des études complémentaires (utilisant d’autres souches virales et d’autres modèles animaux) pour confirmer ces résultats. ► Il est également important d’évaluer l’activité du PER- IM en traitement (après l’infection). ► Même si le peramivir pourrait constituer une alternative pour contrer les infections par des virus H1N1 résistants à l’oseltamivir, le développement de nouvelles stratégies antivirales reste une priorité clinique.