Transfert de Connaissances Transfert de connaissances principes de base  Plus efficace si les initiatives sont entrepris localement au lieu de centralisé.

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2 Transfert de Connaissances

3 Transfert de connaissances principes de base  Plus efficace si les initiatives sont entrepris localement au lieu de centralisé  Champions locaux plus crédibles que présentateur d’ailleurs « St-Elsewhere ».  Résultats locaux, identification et résolution des problèmes locaux plus pertinents que ceux de « St- Elsewhere ».  Transdisciplinarité est cruciale

4 Objectif de AMI-IC  Faciliter l’implémentation des traitements innovateurs de IC.  Faciliter le travail transdisciplinaire de IC.  Faciliter les échanges entre les centres AMI-IC et leurs centres référents.

5 Centres participants Centre coordonateur: CUSM  Beauce  Cité de la Santé de Laval  Chicoutimi  Hôtel-Dieu de Québec  St-Jérôme  Ste-Eustache  St-Mary  Thetford Mines  Trois Rivières

6 Budget pour chaque centre ActionsPer Centre Réunion de transfert de connaissance avec collègues et résidents (x2) $2,000 Réunion de transfert de connaissance avec médecins/cliniques référents (x2) $2,000 Assistance pour modification des algorithms, prescription standardisée…. $3,000 Support aux patients $2,000 Total $9,000

7 Contenu de chaque réunion de transfert de connaissance Obligatoire 1.Revue des recommandations insuffisance cardiaque (IC) Canadiennes 2015. 2. Présentation des diapos et outils des traitements innovateurs IC. Optional 3.Revue des recommandations IC Américaines et Européennes 2016.

8 Traitement innovateur pour l’insuffisance cardiaque

9 Défaillance cardiaque au Québec  12,000 hospitalisations en 2003  2.5% de tous les hospitalisations  12% de tous les CV hospitalisations  Durée médiane d’hospitalisation : 7 jours Institut de Santé Publique du Québec, Daigle et al. 2006

10 Terminologie  ENTRESTO MC = LCZ696= Combinaison de Sacubitril & Valsartan  LCZ696 (médicament étudié dans PARADIGM-HF)  Combinaison de Sacubitril & Valsartan Sacubitril = Inhibiteur de Néprilysine (NEP) Valsartan = Bloqueur de récepteur d’angiotensin-1 (ARA) ARNI: (terme anglophone): combinaison of ARB+inhibiteur de Néprilysine

11 Mécanisme d’action d’ENTRESTO MC Réactions pathologique Lésion Récepteur AT 1 Réactions bénéfiques Vasodilatation  tension artérielle  tonus sympathique  taux d’aldostérone Natriurèse Diurèse Effets antifibrotiques Symptômes de l’IC / Évolution Peptides natriurétiques Angiotensine II Vasoconstriction  tension artérielle  tonus sympathique  aldostérone  sodium Fibrose Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; Schrier et al. Kidney Int 2000;57:1418–25 Nathisuwan, Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42. Dégradés par Néprilysine (NEP) ENTRESTO MC : Sacubitril (inhibiteur du NEP) combiné avec Valsartan Sacubitril dégrade NEP

12 Étude PARADIGM-HF Étude PARADIGM-HF McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817–25; McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004.

13 Principal Réduction du délai avant décès CV ou d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Secondaires Amélioration de la qualité de vie Délai de la mortalité toutes causes Délai de l’émergence d’une fibrillation auriculaire Délai dans le déclin de la fonction rénale Principal Réduction du délai avant décès CV ou d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Secondaires Amélioration de la qualité de vie Délai de la mortalité toutes causes Délai de l’émergence d’une fibrillation auriculaire Délai dans le déclin de la fonction rénale PARADIGM-HF : Objectifs principal et secondaires 1.McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73 ; 2.McMurray et al. Lancet 2003;362:767–77; 3. Swedberg et al. Lancet 2010;376:875–88; 4. Zannad et al. N Engl J Med 2011;364:11–2; 5. Cowie et al. Improving care for patients with acute heart failure. Oxford Health policy Forum 2014; 6.Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:e1–90; 7.Yancy et al. Circulation 2013;128:e240–327; 8.Rodriguez-Artalejo et al. Rev Esp Cardiol 2004;57:163–70; 9.Dunlay et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:68–75.

14 Critères d’inclusion McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73  Insuffisance cardiaque (IC) chronique - NYHA II-IV & FEVG ≤ 40 %*  BNP (ou NT-proBNP) ≥ 150 (ou ≥600 pg/mL), ou ≥ 100 (ou ≥ 400 pg/mL) et une hospitalisation pour insuffisance cardiaque <12 mois.  IECA ou un ARA stable ≥ 4 semaines et β-bloqueur.  Si antagoniste d’aldostérone (dose stable pour ≥ 4 semaines). * Le critère d’admissibilité relatif à la fraction d’éjection est passé à ≤ 35 % après un amendement au protocole # Dose équivalente à une dose d’énalapril ≥ 10 mg/jour

15 Répartition aléatoire n = 8442 Méthodologie 2 semaines1-2 semaines2-4 semaines Période de titration Période de traitement à double insu ENTRESTO MC 97.2 /102.8 mg BID. ‡ ENTRESTO MC 48.6 /51.4 mg BID. ‡ Énalapril 10 mg BID.* Énalapril 10 mg BID § ENTRESTO MC 97.2 /102.8 mg BID ‡ Suivi médian de 27 mois

16 PARADIGM-HF : Répartition des patients 10 513 patients «run-in» avec ENALAPRIL 9419 patient «run-in» avec ENTRESTO MC 8442 randomisés à double insu 4187 ENTRESTO MC 4212 ENALAPRIL McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004

17 Caractéristique* ENTRESTO MC (n = 4187) Énalapril (n = 4212) Âge (années)63,8 ± 11,563,8 ± 11,3 Femmes, n (%)879 (21,0)953 (22,6) Maladie coronarienne, n (%)2506 (59,9)2530 (60,1) Fraction d’éjection ventriculaire gauche, % 29,6 ± 6,129,4 ± 6,3 Classe fonctionnelle de la NYHA, n (%) II III 2998 (71,6) 969 (23,1) 2921 (69,3) 1049 (24,9) TAS, mmHg122 ± 15121 ± 15 Fréquence cardiaque, battements/min72 ± 1273 ± 12 NT-pro-BNP, pg/mL (écart interquartile)1631 (885–3154)1594 (886–3305) BNP, pg/mL (écart interquartile)255 (155–474)251 (153–465) Diabète, n (%)1451 (34,7)1456 (34,6) Médicaments, n (%) Diurétiques3363 (80,3)3375 (80,1) Digitalis1223 (29,2)1316 (31,2) β-bloquants3899 (93,1)3912 (92,9) Antagonistes du récepteur de minéralocorticoïde 2271 (54,2)2400 (57,0) Défibrillateur cardiaque623 (14,9)620 (14,7) Resynchronisation cardiaque (TRC)292 (7,0)282 (6,7) Caractéristiques initiales des patients * Moyenne ± écart type, à moins d’un avis contraire McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004

18 Résultat, n % ENTRESTO MC (n = 4187) Énalapril (n = 4212) Rapport des risques instantanés* (IC à 95 %) Valeur de p ‡ Paramètre d’évaluation principal composite Décès CV ou hospitalisation pour IC 914 (21,8)1117 (26,5)0,80 (0,73–0,87)< 0,001 Décès CV558 (13,3)693 (16,5)0,80 (0,71–0,89)< 0,001 Hospitalisation pour IC537 (12,8)658 (15,6)0,79 (0,71–0,89)< 0,001 Paramètre d’évaluation principal McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 *

19 Décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 RRI = 0,80 (IC à 95 % : 0,73–0,87) p < 0,001 RRI = 0,80 (IC à 95 % : 0,73–0,87) p < 0,001 Jours écoulés depuis répartition aléatoire Nbre à risque ENTRESTO MC 418739223663301822571544896249 Énalapril421238833579292221231488853236 Probabilité cumulative 1,0 0,6 0,4 0,2 0 018036054072090010801260 Énalapril ENTRESTO MC Le nombre de patients à traiter pour prévenir un événement important a été évalué au cours de la période de l’essai NNT=patients à traiter pour sauver 1 événement ou «number neaded to treat»; RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» NNT : 21 patients (NNT=Number needed to treat) RRI : 20 % en faveur de ENTRESTO MC

20 Décès Cardiovasculaire McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 RRI = 0,80 (IC à 95 % : 0,71–0,89) p < 0,001 RRI = 0,80 (IC à 95 % : 0,71–0,89) p < 0,001 Jours écoulés depuis répartition aléatoire Nbre à risque ENTRESTO MC 4187405638913282247817161005280 Énalapril421240513860323124101726994279 Probabilité cumulative 1,0 0,6 0,4 0,2 0 018036054072090010801260 Énalapril ENTRESTO MC Le nombre de patients à traiter pour prévenir un décès attribuable à une cause CV a été évalué sur la période de l’essai NNT=patients à traiter pour sauver 1 événement ou «number neaded to treat»; RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» NNT: 32 patients (NNT=Number needed to treat) RRI : 20 % en faveur de ENTRESTO MC

21 Mortalité de toutes causes Mortalité toutes causes ou hospitalisation Mortalité toutes causes ENTRESTO MC (N=4,187) Énalapril (N=4,212) Taux Annualisé (%) RRI= 0.87 (95% CI: 0.82–0.93) p<0.0001 n=711n=835n=1,892n=2,093  16% avec ENTRESTO MC vs énalapril  12.6% avec ENTRESTO MC vs énalapril RRI= 0.84 (95% CI: 0.76–0.93) p=0.0009 CI=intervalle de confiance; IC=insuffisance cardiaque; RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61

22 Visite aux urgences pour aggravation de l’IC Nombre de visites à l’urgence sans hospitalisation 1 Proportion de patients (%) 2≥3 n=15n=27 n=9n=12 p=0.003 n=102n=150n=78 n=111 n=15 n=27 n=9 n=12 RRI= 0.66 (95% IC: 0.52–0.85) p=0.001 Total des patients qui ont visité l’urgence ≥1 fois n=78n=111n=15n=27 n=9 n=12 n=102n=150 ENTRESTO MC (N=4,187) Énalapril (N=4,212 ) CI=intervalle de confiance; IC=insuffisance cardiaque; RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61

23 Détérioration de la classe NYHA 4 mois ENTRESTO MC (n = 4187) Énalapril (n = 4212) 8 mois 12 mois p = 0,113 p = 0,023 Aggravation de l’IC selon la classe fonctionnelle de la NYHA (≥ classe 1) (%) p = 0,004 n = 186n = 218n = 205n = 266n = 225n = 271 Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61

24 Damman et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):545 (3301)  Diminution de DFGe plus lente avec ENTRESTO MC  -1.14 vs. enalapril -1.53 mL/min/1.73 m 2 /year (P=0.005) Fonction rénale

25 Résumé de l’étude PARADIGM-HF Comparé à Enalapril, ENTRESTO MC Diminue les décès CV ou hospitalisation pour IC de 20 %. Diminue la mortalité totale de Diminue les décès CV Diminue les hospitalisations pour IC Moins d’aggravation des symptômes de IC Moins de besoin d’intensification du traitement de IC Comparé à Enalapril, ENTRESTO MC Diminue les décès CV ou hospitalisation pour IC de 20 %. Diminue la mortalité totale de Diminue les décès CV Diminue les hospitalisations pour IC Moins d’aggravation des symptômes de IC Moins de besoin d’intensification du traitement de IC 1. McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004; 2. Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61.

26 Lignes directrices

27 Figure 2 Canadian Journal of Cardiology DOI: (10.1016/j.cjca.2015.06.019) Copyright © 2015 Canadian Cardiovascular Society Recommandations 2015

28 Recommandations Européennes 2016

29 Recommandations Américaines 2016

30 Indication approuvée par Santé Canada Traitement de l’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection réduite (NYHA II ou III) ENTRESTO MC remplace un IECA ou d’un ARA. Monographie d’ Pr ENTRESTO MC, le 2 octobre 2015. ENTRESTO MC n’a été étudiée que chez un petit nombre de sujets âgés de plus de 80 ans. La prudence est de mise chez ces patients.

31 Monographie Santé Canada

32 ENTRESTO MC à 24,3 mg de sacubitril/25,7 mg de valsartan Équivaut à 40 mg de valsartan. ENTRESTO MC à 48,6 mg de sacubitril/51,4 mg de valsartan Équivaut à 80 mg de valsartan. ENTRESTO MC à 97,2 mg de sacubitril/102,8 mg de valsartan Équivaut à une dose de 160 mg de valsartan 1 ENTRESTO MC À conserver à une température ≤ 30 °C, à l’abri de l’humidité

33 ENTRESTO MC Contra-indications à ENTRESTO MC  Hypotension symptômatique  Prise concomitante de IECA  Histoire d’angioedème  Grossesse/allaitement  Prise d’aliskiren chez patients diabétiques ou avec FGR < 60 mL/min/1.73m2  Hypersensitivité à IECA, ARA ou ENTRESTO MC

34 Utilisation déconseillée d’EntrestoMC  DFGe <30 mL/min/1,73 m 2 persistante

35 ENTRESTO MC Précautions à ENTRESTO MC Sténose artérielle rénale

36 Précautions Rajustement des doses de diurétiques, potassium avant d’initier ENTRESTO MC, si le patient a un de ces paramètres suivants  Kaliémie > 5,2 mmol/L  TA systolique < 95 mmHg

37 Initiation de ENTRESTO MC Patients stables (normotensive, kalémie et fonction rénale acceptables). Remplacement des IECA et ARA. Ne pas administrer ENTRESTO MC en Décompensation cardiaque, OU Évènement cardio-cérébrovasculaire ischémique aigue (infarctus du myocarde ou ACV). Monographie d’ Pr ENTRESTO MC, le 2 octobre 2015

38 Initiation de ENTRESTO MC MC Initier ENTRESTO MC 24.3/25.7mg bid si patient a un de ces paramètres  Doses d’IECA, ARA non optimales. (voir tableau suivant)  ≥ 75 ans.  Insuffisance hépatique modéré (Child Pugh B).  Risque d’hypotension symptomatique.  Tension artérielle systolique ≤100-110 mmHg.

39 Doses optimales de IECA/ARA* Si le patient prend déjà IECA/ARB aux doses optimales initier ENTRESTO MC 48.6/51.4mg bid IECA Dose minimale (mg/jour) ARB Dose minimale (mg/jour) Énalapril 20Candésartan32 Captopril 150Valsartan320 Fosinopril 40 Lisinopril 20 Périndopril8 Quinapril 40 Ramipril10 Trandolapril4 *: IECA, ARA à ces doses ont été démontrés optimales pour défaillance cardiaque

40 Titration d’ENTRESTO MC  Suivi q 2-4 semaines, (des électrolytes, tension artérielle et fonction rénale).  Si acceptables, augmenter aux doses suivants 48.6/51.4 mg bid ou 97.2/102.8 mg bid.  Dose cible (97.2/102.8mg) bid.

41 Populations particulières  Insuffisance rénale DFGe > 30 mL/min/1,73 m 2 : Aucune modification de dose DFGe <30 mL/min/1,73 m 2 persistante: ENTRESTO MC déconseillé  Insuffisance hépatique Insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh): Aucune modification de dose. Insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh): la posologie initiale recommandée: ENTRESTO MC 24,3 mg /25,7 mg BID. Insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh): ENTRESTO MC déconseillé.  Personnes âgées Chez le patient âgé >75 ans: dose initiale ENTRESTO MC de 24,3 mg /25,7 mg BID. Monographie d’ Pr ENTRESTO MC, le 2 octobre 2015.

42 Interactions médicamenteuses ClasseEffetPrécautions/Conseils IECA La combinaison de ENTRESTO MC et IECAest contre-indiquée. Intervalle de 36 heures entre la dernière dose de IECA et ENTRESTO MC. Augmente le risque d’angioedème ARA La combinaison de ENTRESTO MC avec ARA est contre-indiquée. Aliskirène Combinaison de ENTRESTO MC avec de l’aliskirène est contre- indiqué en présence de diabète ou d’insuffisance rénale modérée ou grave (DFGe < 60 mL/min/1,73 m 2 ). Augmente les risques d’hypotension, hyperkalémie, et insuffisance rénale. Monographie d’ Pr ENTRESTO MC, le 2 octobre 2015.

43 Interactions médicamenteuses ClasseEffetPrécautions/Conseils StatinesPeut augmenter le le Cmax de simvastatine et atorvastatine. Prudence. Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 Baisse supplémentaire de tension artérielle. Prudence Potassium Diurétiques d’épargne potassique Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes Suppléments de potassium Peuvent augmenter l’hyperkalémie Vérification régulière de K et fonction rénale.

44 Interactions médicamenteuses ClasseEffetConseils AINS et inhibiteurs de COX Risque de détérioration de la fonction rénale chez les patients Âgés Hypovolémiques Diurétiques Fonction rénale diminuée. Surveiller la fonction rénale. À éviter autant que possible l’utilisation concomittante des AINS et inhibiteurs de COX. Lithium La possibilité d’une interaction entre ENTRESTO MC et le lithium n’a pas été étudiée. Surveiller étroitement le taux sérique de lithium. Monographie d’ Pr ENTRESTO MC, le 2 octobre 2015.

45 Interactions médicamenteuses possibles (info aux patients seulements monographie Can)  Furosemide  Warfarin  Metformin  Contraceptives oraux

46 Outils aux professionnels

47 Date Dr Ceci est pour vous informer que M/Mmea débuté ENTRESTO MC. Ce nouveau médicament a été approuvé par Santé Canada pour réduire la mortalité cardiovasculaire et la fréquence d’hospitalisation pour cause d’insuffisance cardiaque chez les patients insuffisants cardiaques à fraction d’éjection réduite. ENTRESTO MC est une combinaison de sacubitril et de valsartan. ENTRESTO MC remplace l’IECAou le ARAque le patient prenait. ENTRESTO MC ne doit pas être combiné avec les IECA/ARA pour la sécurité du patient (risque d’angioedème). ENTRESTO MC doit être commencé seulement 36 heures après la dernière dose de l’IECA (pas de délai nécessaire avec le ARA). Si vous avez besoin d’informations supplémentaires, n’hésitez pas à nous contacter à Drà Infirmier (ère)à Cordialement, Nom du médecin Signature Lettre aux médecins

48 Prescription standardisée Doses pré-remplies.

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51 Cartes pour patients

52 Diapositives supplémentaires

53 Principaux critères d’exclusion de l’étude PARADIGM McMurray et coll. Eur J Heart Fail. 2013;15:1062–73  Antécédents d’angiœdème.  DFGe < 30 mL/min/1,73 m 2.  Kaliémie > 5,2 mmol/L.  Requiert IECA ou ARA.  Hypotension symptomatique, TAS < 100 mmHg à la présélection, ou TAS < 95 mmHg à la randomisation.  Décompensation aigue de insuffisance cardiaque.  Antécédents de maladie pulmonaire grave.  Syndrome coronarien aigu, ACV.  Chirurgie/intervention CV <3 mois.

54 Résultat ENTRESTO MC (n = 4187) Énalapril (n = 4212) Rapport des risques instantanés* ou différence (IC à 95 %) Valeur de p ‡ Mortalité totale, n (%) 711 (17,0)835 19,8)0,84 (0,76–0,93)< 0,001 Variation du score KCCQ après 8 mois, moyenne ± É. T. -2,99 ± 0,36-4,63 ± 0,36 1,64 (0,63–2,65)0,001 Nouveaux cas de fibrillation auriculaire ¶, n (%) 84 (3,1)83 (3,1)0,97 (0,72–1,31)0,83 Détérioration de la fonction rénale §, n (%) 94 (2,2)108 (2,6)0,86 (0,65–1,13)0,28 Paramètres d’évaluation secondaires McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 * ou «hazard ratio» calculés au moyen de modèles à risques proportionnels de Cox stratifiés ‡ Les valeurs de p bilatérales ont été calculées au moyen d’un test de Mantel-Haenszel stratifié sans ajustement pour tenir compte des comparaisons multiples † Les scores KCCQ sont compris entre 0 et 100 – Des scores élevés indiquent un nombre moindre de symptômes et de limites physiques associés à l’IC ¶ 2670 patients dans le groupe EntrestoMC et 2 638 dans le groupe énalapril n’ayant pas présenté de fibrillation auriculaire au moment de la répartition aléatoire ont été évalués § Se définit comme : a) réduction ≥ 50 % du DFGe par rapport au moment de la répartition aléatoire; b) réduction de > 30 mL/min/1,73 m 2 du DFGe par rapport au moment de la répartition aléatoire ou jusqu’à une valeur de < 60 mL/min/1,73 m 2 ; ou c) évolution jusqu’à une néphropathie terminale

55 Taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque RRI : 0,60 (IC à 95 % : 0,38–0,94) p = 0,027 RRI : 0,60 (IC à 95 % : 0,38–0,94) p = 0,027 Jours Nombre de patients à risque ENTRESTO MC 4187417441534140 Énalapril4212419241664143 Taux cumulatif selon l’estimation de Kaplan-Meier 1,5 1,0 0,5 0 0102030 Énalapril (n = 4212) ENTRESTO MC (n = 4187) RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61

56 * Ajout d’un nouveau médicament pour le traitement de l’insuffisance cardiaque, d’un traitement intraveineux ou d’une augmentation de la dose quotidienne des diurétiques pour > 1 mois. Intensification du traitement (%) Packer et al. Circulation. 2015 ;131(1):54-61 Énalapril (N = 4212) ENTRESTO MC (N = 4187) RRI : 0,84 (IC à 95 % : 0,74–0,94) p = 0,003 n = 520n = 604

57 Efficacité de ENTRESTO MC similaire parmi des sous-groupes Énalapril n/N (%) ENTRESTO MC n/N (%) RRI relatif à la mortalité CV* (IC à 95 %) P- Interaction Dose cible d’un bêtabloquant* ≥ 50 % 266/1848 (14,4)249/1919 (13,0)0,89 (0,75; 1,05) 0,49 < 50 % 338/2027 (16,7)266/1948 (13,7)0,81 (0,69; 0,96) Antagoniste de minéralocorticoide Non304/1812 (16,8)243/1916 (12,7)0,75 (0,63; 0,89) 0,32 Oui389/2400 (16,2)315/2271 (13,9)0,84 (0,73; 0,98) Défibrillateur (incluant biventriculaire) Non 609/3592 (17,0)491/3564 (13,8)0,80 (0,71; 0,90) 0,92 Oui 84/620 (13,6)67/623 (10,8)0,76 (0,55; 1,05)

58 Kristensen et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):875(P5031) Efficacité de ENTRESTO MC en fonction de diabète mellitus ENTRESTO MC est supérieur à enalapril pour diminuer l’évènement primaire (mortalité CV ou hospitalisation pour défaillance cardiaque) chez tous les patients avec ou sans diabète mellitus. Nombre de patients et réduction de risque (95% intervalle de confiance) Diabète (n=4013) 0.87 (0.77-0.98) Pré-diabète (n=2103) 0.87 (0.77-0.98) Non-diabétique (n=2158) 0.68 (0.56-0.83) Tous(n=8274) 0.80 (0.73-0.87) En faveur de ENTRESTO MC En faveur de enalapril

59 Damman et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):545 (3301) ENTRESTO MC demeure supérieure à enalapril avec ou sans insuffisance rénale Insuffisance rénale Fonction rénale normale ÉvènementRR (95% IC) P pour interaction Mortalité CV ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque 0.79 (0.69 – 0.90)0.80 (0.71 – 0.90)0.88 Mortalité CV0.77 (0.65 – 0.91)0.82 (0.70 – 0.95)0.62 Hospitalisation pour insuffisance cardiaque 0.80 (0.67 – 0.95)0.79 (0.68 – 0.93)0.95 Mortalité globale0.81 (0.70 – 0.94)0.86 (0.76 – 0.99)0.44 Efficacité de ENTRESTO MC stratifiée par la fonction rénale

60 Effet indésirable McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 Effet indésirable, n (%) ENTRESTO MC (n = 4187) Énalapril n = 4212 Valeur de p Hypotension Symptomatique588 (14,0)388 (9,2)< 0,001 Symptomatique avec TAS < 90 mmHg112 (2,7)59 (1,4)< 0,001 Taux sériques élevés de créatinine ≥ 221 µmol/L139 (3,3)188 (4,5)0,007 ≥ 265 µmol/L63 (1,5)83 (2,0)0,10 Taux sériques élevés de potassium > 5,5 mmol/L674 (16,1)727 (17,3)0,15 > 6,0 mmol/L181 (4,3)236 (5,6)0,007 Toux474 (11,3)601 (14,3)< 0,001 Angioedème (confirmé à l’insu par un comité d’experts) Aucun traitement ou recours à des antihistaminiques seulement 10 (0,2)5 (0,1)0,19 Catécholamines ou glucocorticoïdes sans hospitalisation6 (0,1)4 (0,1)0,52 Hospitalisation sans obstruction des voies respiratoires3 (0,1)1 (< 0,1)0,31 Obstruction des voies respiratoires00---

61 Effets indésirables ayant entraîné l’abandon permanent du traitement à l’étude McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):993–1004 HypotensionInsuffisance rénaleHyperkaliémieTout effet indésirable ENTRESTO MC (n = 4187) Énalapril (n = 4212) 0 5 10 15 p = 0,03 p = 0,38 p = 0,002 p = 0,56 0,7 0,9 1,4 0,7 0,4 0,3 12,3 10,7 Patients ayant interrompu leur traitement (%)