La rage Dr Jacques Morvan.

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1 La rage Dr Jacques Morvan

2 Importance de la rage Zoonose virale largement répartie dans le monde
Rage humaine déclarée est toujours mortelle décès / an (1 personne toutes les 10 mn) Par la vaccination, la rage est entièrement évitée > 10 millions de traitements post-exposition / an Cout de la prévention USA 300 M US$ / an L'utilisation méthodique des techniques prouvées peut mener à l’élimination mondiale des sources de la rage humaine les plus importantes

3 Une des plus anciennes maladies connues
Code d’Eshunna à Babylone 3ème millénaire avant JC « Si le fait qu’un chien soit fou est porté à la connaissance de son propriétaire, si le chien n’est pas gardé à la maison et mord quelqu’un et cause sa mort, le propriétaire devra payer 40 pièces d’argent. S’il mord un esclave et cause sa mort il devra payer 15 pièces d’argent. » Premières descriptions cliniques Aristote (322 av JC) et Celsus (100 av JC) 1804 George Gottfrid Zinke: Démonstration du rôle de la salive dans la transmission de la rage

4 Louis Pasteur 6 juillet 1885 Deux alsaciens mordus par un chien se présentent à son laboratoire, rue d’Ulm à Paris ; après en avoir débattu le jour même à l’Académie des Sciences et avoir demandé l’avis de deux médecins sur le risque encouru par ces personnes, Louis PASTEUR décide d’inoculer son vaccin à Joseph MEISTER, âgé de 9 ans.

5 Définition 1. la rage est une zoonose virale très largement répandue dans le monde : tous les mammifères y sont sensibles. 2. la rage est une encéphalomyélite qui se transmet accidentellement à l'homme par la salive des animaux. 3. la rage humaine déclarée est toujours mortelle . Cependant, elle comporte une incubation en général suffisamment longue pour qu'on ait le temps de faire une sérovaccination du sujet et de le protéger de la maladie avant que le virus n'ait atteint le cerveau.

6 Répartition géographique
Cosmopolite. Enzootique sur tous les continents Seuls quelques pays sont préservés par leur insularité et des mesures sanitaires draconiennes à leurs frontières : Grande-Bretagne, Japon, Australie, Îles du Pacifique. décès et 30–50% des cas de rage chez < 15 ans

7 Situation en Asie cas humains / an en Asie du Sud-Est (~ 80% des cas mondiaux). chiens (85%) loups

8 Situation en Afrique Mangouste Chiens (50%)
Ruminants domestiques (26%) Félins

9 Situation en Amérique du Nord
skuns raton-laveur chauves-souris ruminants

10 Situation en Amérique latine (1)
continent américain déclare ~ 40% des cas de rage animale chauves-souris, chiens ruminants domestiques Programme de vaccination en Amérique latine impact rage canine rage humaine (~ 100 cas / an)

11 Situation en Amérique latine (2)
Ito et al. Journal of Clinical Virology (2003) deux cycles épidémiologiques  cycle terrestre le chien souches DRRV chiens errants +++ cycle aérien les chiroptères souches VRRV transmission aux bovins domestiques et à l’homme

12 Situation en Europe 2008 Renards (50%) Ruminants (18%)
Chiens (13%) Chats (10%) Animaux domestiques 2318 cas Faune sauvage 3355 cas Hommes 5 cas Chauves souris 14 cas

13 France indemne depuis mai 2001
Dernier cas de rage humaine autochtone en France 1924 Plus de cas autochtones animaux domestiques depuis 1998 Les risques en France métropolitaine Voyage en zone d’enzootie rabique Importation illégale d’animaux La rage des chauves souris ….Alertes du Ministère de la santé Aout 2004: alerte Rage dans le Sud-Ouest : Seine et Marne, 2 chiens contaminés dans le Gers par un chien provenant du Maroc : Var, chienne provenant de Gambie : en Isère chien provenant d’Espagne

14 Cas particulier de la Guyane seul DOM atteint par la rage.
Officiellement département non infecté, mais …. de 1984 à 2003 déclaration de 13 animaux infectés bovins 10 chiens 2 chats 1 Lyssavirus de génotype 1 réservoir Desmodus rotundus mai 2008 un cas humain, rage desmodine circulation d’animaux en provenance de pays infectés

15 Le virus de la rage (virus prototype)
Ordre Mononegavirales Famille Rhabdoviridae Genre Lyssavirus Virus ARN (-) enveloppé 12 Kb hélice virion en forme d’obus 180 nm / 75 nm Enveloppe avec glycoprotéines Ribonucléoprotéine hélicoïdale Génome code 5 protéines: N nucléoprotéine, P phosphoprotéine, M protéine de matrice, G glycoprotéine et L polymérase

16 C’est un virus enveloppé fragile
Détruit par chaleur (15mn à 50°C), lumière, UV. Inactivé par solvants des lipides, ammonium quaternaire, savonnage précoce Neurotropisme marqué on le retrouve plus particulièrement dans certaines zones du système nerveux (corne d’Ammon). Grande malléabilité génétique Le virus rabique est extrêmement fragile, ne survit pas dans le milieu extérieur et c'est son mode de transmission transcutané par morsure qui lui permet de remédier à cette fragilité

17 Virus de la rage et virus apparentés
génotype virus géographie vecteur génotype 1 virus rabique monde carnivores - CS génotype2 virus Lagos Bat Afrique CS frugivores génotype 3 virus Mokola mammifères génotype 4 virus Duvenhage CS insectivores génotype 5 EBL 1 European Bat Lyssavirus Europe génotype 6 EBL 2 génotype 7 ABL Australian Bat Lyssavirus Australie CS frugivores et insectivores Génotype ? Virus Aravan, Khujand, Irkut, West causasian bat Asie centrale

18 Tous les génotypes peuvent être responsables de la même maladie d’évolution mortelle chez les mammifères terrestres ou volants Les génotypes et la vaccination Globalement, plus la parenté génétique est grande entre la séquence codant la glycoprotéine d’enveloppe des souches de génotype 1 et celle des autres isolats, plus la probabilité de protection conférée par le vaccin est grande. Les vaccins utilisés sont très efficaces vis à vis des souches canines de la rage classique, mais la protection croisée est moindre vis-à-vis des souches de virus de chauves-souris de génotypes 6 et surtout 5, et vis-à-vis des souches africaines de génotypes 2 et 3.

19 Epidémiologie La rage est une zoonose, maladie animale qui peut être transmise à l'homme : tous les animaux à sang chaud sont réceptifs à la rage. Les réservoirs de virus: mammifères sauvages hébergent le virus pendant une très longue durée Les vecteurs de la rage - primaires : les réservoirs du virus excréteurs de virus dans la salive le transmettent par morsure - secondaires : animaux domestiques mordus par les animaux sauvages excréteurs : chiens, chats, bovins, chevaux L’homme infecté accidentellement par inoculation de la salive virulente d'un animal enragé par morsure ou griffure .

20 Ecologie de la rage animale
Les virus de la rage se perpétuent dans deux grands cycles naturels la rage sauvage a. la rage des carnassiers sauvages (rage selvatique) Présente sur tous les continents.  Les vecteurs du virus, varient selon les pays Vecteurs aux USA Renard roux. Europe Mangouste. Afrique

21 b. la rage des Chiroptères hématophages, frugivores et insectivores
Présente dans la majeure partie du globe, y compris dans les pays indemnes de la rage des carnivores terrestres tels que la Grande-Bretagne et l'Australie. Tous les génotypes ont été retrouvés chez CS Europe: rage CS 2 Lyssavirus EBL1 et EBL2 CS serotines et pipistrelles insectivores génotypes 5 et 6 étroitement adaptés à l’hôte évolution indépendante de rage vulpine (génotype 1) Amérique latine: rage CS due à génotype 1 CS hématophages risque ++ possibilité de vol 50 km dans la nuit CS insectivores apparemment risque plus réduit faible % d’animaux infectés mais comportement atypique si enragé

22 La rage urbaine ou « rage des rues »
Les chiens constituent le réservoir et le vecteur principal du virus dans le monde. L'OMS estime que la rage des rues est responsable de plus de 99 % des cas de rage humaine et d'au moins décès chaque année. Les chiens errants sont les intermédiaires entre la rage sauvage et la rage urbaine La rage canine sévit sous forme d'enzooties dans les zones économiquement défavorisées d'Afrique, d'Asie et d'Amérique du Sud.

23 dissémination du virus
Tous les mammifères hébergent le virus pendant une longue période d’incubation intraspécifique migration réservoir Août Rage en Aquitaine interspécifique

24 contamination humaine
virus fragile: transmission nécessite contact direct la peau saine est une barrière infranchissable pour le virus rabique Voie cutanée (99%) Transmission par la salive infectée de l’hôte Nécessite rupture du revêtement cutané Morsure, griffure Lèchage sur peau excoriée Le risque de transmission du virus par morsures est évalué de 10 à 70 % pour le visage, de 5 à 20 % pour les mains, de 3 à 10 % pour les membres. Virus peut traverser muqueuses Lèchage ou projection de salive sur yeux, nez, bouche… Voie aérienne exceptionnelle Transmission par aérosol Greffe

25 Pathogénie Pénétration au point d’inoculation
multiplication dans les cellules du muscle strié ou directement dans cellule nerveuse fixation glycoprotéine – récepteur cellulaire et pénétration par endocytose (terminaisons nerveuses et jonction neuro-musculaire) au niveau de la morsure, la multiplication virale ne produit pas d'effet cytopathogène susceptible de présenter les antigènes viraux au système immunitaire. Diffusion centripète vers SNC transport rétrograde dans axone vitesse 8-22 mm/jour = incubation variable de 6 jours à un an ou plus (jusqu'à 5 ans) (!) d'autant plus brève que la morsure siège plus près du cerveau (à la face), ou dans une zone richement innervée (doigts, organes génitaux), ou que l'inoculum est massif, par morsures multiples ou profondes. après s'être introduit dans le système nerveux le virus échappe à la surveillance immunitaire de l'hôte.

26 atteinte du cerveau Réplication dans le SNC avec altération du métabolisme des neurotransmetteurs lésions cellulaires très discrètes: l'examen histologique ne révèle pas de lésions importantes. la multiplication du virus dans le cerveau, en particulier dans le système limbique (qui contrôle les émotions et le comportement), rend l'hôte agressif : condition indispensable de sa transmission à un nouvel hôte diffusion centrifuge vers SN périphérique et glandes salivaires où la concentration virale est intense dans les glandes salivaires, les virions sont présents en phase préclinique Le virus peut ainsi être transmis avant que son hôte ne meure...

27 Symptomes chez animal (1)
Le chien incubation 15 à 60 jours virulence présymptomatique de la salive : < 8 jours comportement inhabituel: aboiement bitonal, forme furieuse agressive risque pour l’homme +++ fureur, paralysie pharynx et langue, salivation forme paralytique risque pour l’homme ~ parésie, prostration mort en 3 à 6 j

28 Symptomes chez animal (2)
Le chat Forme agressive Se cache, ptyalisme, paralysie progressive Les bovins incubation longue (un à 3 mois) arrêt de rumination, beuglements paralysie pharynx, hyper sialorrhée parésie, déséquilibre, prostration, mort Chez l'animal sauvage perte de l'instinct de conservation, l'animal approche l'homme sans crainte.

29 Symptomes chez l’homme
Incubation asymptomatique 10 jours à > 1 an, en moyenne 3 à 8 semaines Profondeur morsure et proximité région du cou et tête, raccourcissent le temps d’incubation. Durée raccourcie en cas de morsures profondes ou multiples de la face et des mains Chez l'enfant, la durée d'incubation significativement plus courte mise à profit pour la sérovaccination (il importe d’aller plus vite que le virus) Prodromes insomnie, anxiété, hyperesthésie généralisée : le sujet ne supporte pas le contact de ses vêtements 

30 La rage furieuse ou spastique (90%)
Troubles neuro-moteurs non-spécifiques modification du comportement spasme pharyngo-laryngé à déglutition liquides gène à déglutition, fausses routes, hypersalivation évolution: s’installe à la vue d’un verre (signe du verre d’eau) L'encéphalite proprement dite est plus tardive. troubles de l’équilibre excitabilité, irritabilité, La rage paralytique (10%) Paralysie ascendante évoquant la poliomyélite ou le syndrome de Guillain-Barré Aggravation progressive 100% des cas Evolution progressive vers paralysie complète et coma, décès dans les 5 jours

31 Les centres de diagnostic en France
Épidémiosurveillance AFSSA Nancy Malzéville Institut Pasteur Paris Institut d’hygiène de Strasbourg Suspects de contamination humaine

32 Les prélèvements Chez l’homme vivant
cellules du frottis conjonctival ou nasal salive +++ biopsie cutanée. Chez l’homme décédé salive liquide céphalorachidien biopsie cérébrale +++ urine Chez l’animal cerveau biopsie cérébrale

33 antinucléoprotéine conjuguée
Diagnostic présomptif rapide Détection d ’Ag rabique par immunofluorescence sur apposition de cerveau antinucléoprotéine conjuguée à la fluoresceine

34 Diagnostic présomptif rapide (2)
Détection d ’Ag rabique par ELISA sur cerveau RT-PCR sur salive

35 Diagnostic de confirmation obligatoire
Inoculation souris Souris paralysée Identification par IFD sur apposition de cerveau de souris Inoculation culture cellules N2a Identification par IFD

36 Diagnostic anapath Prélèvement La zone anatomique : Corne d’Ammon
(corps cérébral, en zone postero-ventrale) Examen après coloration Mise en évidence des Corps de Négri Hemalun-éosine Coloration de Sellers Immunoperoxydase (RREID)

37 Que faire ? Contrôler le réservoir Réservoir de rage Protéger l’homme
Protéger les animaux domestiques

38 traitement post-exposition
1. Protéger l’homme la rage déclarée est une encéphalomyélite d’évolution toujours mortelle, la seule arme est soit la vaccination préventive, en pré-exposition, des voyageurs et des personnes exposées, soit la vaccination curative en post-exposition (ou traitement post-exposition), associée ou non à l’injection de gammaglobulines. traitement post-exposition Louis PASTEUR et son premier traitement post-exposition le 6 juillet 1885, sur Joseph MEISTER, jeune berger mordu par un chien enragé

39 Traitement non spécifique de la rage +++
Traitement local de la plaie (élimination mécanique et chimique du virus) Lavage abondant à l’eau savonneuse puis rincer à l’eau pure , enfin désinfection par un antiseptique (povidone iodée, chlorhexidine, Dakin) Pas de suture +++ Vérification de la prophylaxie antitétanique Antibioprophylaxie association amoxicilline-acide clavulanique pendant 5 à 14 jours. En cas d’allergie aux bêta-lactamines ou en cas de griffure ou morsure de chat : doxycycline

40 Vaccination dans un centre antirabique
La décision de traitement est laissée à l’appréciation du centre antirabique, seul juge après évaluation de la blessure et des circonstances et qui seul détient les produits. Ce traitement après exposition est efficace à condition d’être pratiqué sans délai Vérifier le statut de l’animal chien connu chien errant animal sauvage surveillance vétérinaire 3 visites J0, J7, J14 positif négatif Vaccin rabique Pasteur protocole 2.1.1

41 le statut de la blessure
Risque CAT Délai Contact Lèchage sur peau saine Lèchage muqueuse + * Griffure ++ vaccin Morsure superficielle Morsure profonde +++ vaccin + gG * Nombre de blessures Localisation Tête et OGE Main Membres +/++ Tronc * à discuter

42 La vaccination post-exposition
Conduite à tenir Animal domestique disparu ou mammifère sauvage Vaccination complète Animal connu Blessure grave: vaccination + immunoglobulines Blessure à risque vaccination 2 doses J0 consultation vétérinaire si négatif arrêt vaccin à J7 ou J21 Risque faible consultation vétérinaire Si examen positif mettre en route vaccination complète Schéma 2 doses en IM à J0 1 dose à J7 1 dose à J21

43 2. Protéger les animaux domestiques
But: créer une barrière entre homme et animaux

44 créer une barrière entre homme et animaux
contrôle de l’importation de chiens et chats provenant de pays extérieurs à l’Union Européenne: identification (tatouage ou micropuce) vaccination antirabique en cours de validité (primo-vaccination et/ou rappels) titrage satisfaisant anticorps (> 0,5UI/mL) dans labo agréé (sérum > 30 jours après vaccin et > 3 mois avant importation) certificat sanitaire original (ou passeport pour animaux originaire de l’Union Européenne) importation illégale = 5 ans de prison € d’amende vacciner les animaux domestiques vaccination des carnivores domestiques vaccination gratuite des bovins < 1 an vacciner les animaux sauvages

45 Information du risque La rage humaine en France est une maladie des voyages services « conseils aux voyageurs » des CHU ou le site du CNR à Paris Il faut rappeler et informer la population que 1. le chiot inconnu, sympathique et inoffensif en apparence, peut être un animal en incubation de rage, 2. le léchage simple peut suffire à contaminer une personne (un enfant), 3. l’importation sauvage du chiot est strictement prohibée, 4. la maladie est mortelle.

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47 vaccination préventive avant exposition
Professions exposées Voyages « à risque » séjour prolongé ou aventureux et en situation d’isolement dans un pays à haut risque (surtout Asie et notamment en Inde), en particulier chez les jeunes enfants dès l’âge de la marche, 3 injections à J0, J7, J21 ou J28, rappel un an plus tard ; durée de protection: cinq ans. La vaccination préventive ne dispense pas d’un traitement curatif qui doit être mis en œuvre le plus tôt possible en cas d’exposition avérée ou suspectée »

48 La lutte contre les vecteurs
lutte contre les chiens errants ++++ mesures légales mise en fourrière, euthanasie si enragé en France la rage canine est maîtrisée (aucun cas autochtone depuis 1924), les seuls cas humains sont des cas importés (20 depuis 1970) destruction systématique inapplicable lutte contre les chauves-souris « bat proofing » vaccination inenvisageable

49 L’actualité récente montre qu’elle est réelle et régulière
lutte contre l’importation illégale d’animaux +++ La rage animale est présente dans de nombreux pays du monde. Ce risque de rage animale en France est actuellement bien connu : l’importation illégale d’animaux non répertoriés, non vaccinés. L’actualité récente montre qu’elle est réelle et régulière