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Publié parTiphaine Joly Modifié depuis plus de 8 années
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Antibiothérapie en perfusion continue en réanimation Jean-François Timsit Clinique de réanimation médicale INSERM U 823 Grenoble SRLF – Paris 18 Janvier 2007
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CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation Perfusion continue pour qui, pourquoi? Données cliniques
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CMI
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Number of organisms MIC (µg/mL) SIR Bacterial population S = Susceptible I = Intermediate R = Resistant Distribution of in vitro antimicrobial potency
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Ne pas confondre CMI et souches sensibles+++ Staphylocoques dorés CMI vanco: 0,1mg/l S CMI vanco: 4 mg/lS Pneumocoques CMI céfotaxime 0.001mg/mlS CMI céfotaxime 0.125 mg/mlS CMI c é fotaxime 2 mg/mlR Enterobacter sp CMI c é fotaxime: 0,01mg/lS CMI c é fotaxime: 3 mg/LS
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Ne pas confondre CMI et souches sensibles Enterobacter sp CMI c é fotaxime: 0,01mg/lS CMI c é fotaxime: 3 mg/LS 5 µg/ml d’antibiotiques actif = 500 fois la CMI de la première souche = 1,66 fois la CMI de la seconde
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CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation Perfusion continue pour qui, pourquoi? Données cliniques
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Param è tres pharmacodynamiques ASC C max Cmin CMI T > CMI (h) temps concentrations QI = Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI]
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Bêtalactamines Param è tres d ’ efficacit é antibact é rienne Log 10 cfu per lung at 24 hours 5 6 7 10 8 9 020406080100 Time above MIC (%) Pneumonie K. pneumoniae Souris neutropénique Cefotaxime Craig, CID 1998;26:1-12
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Bêtalactamines Paramètre d’efficacité antibactérienne (II) Mortality after 4 days of therapy 0 2020 4040 10 0 60 80 020406080100 Time above MIC (%) experimental pneumonia S. pneumoniae penicillins cephalosporins Craig, CID 1998; 26: 1-12 (%)
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Craig – Clin Infect Dis 1998; 26:1-12 P. Aeruginosa (American type culture collection) 27853
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Amoxicilline Oxacilline Cefazoline Cefuroxime Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime Cefepim Pipera/Tazobactam Imipenem/cilastatine Vancomycine ½ vie (h) 1-1.5 0.5-1 1.8-2.2 1.1-1.3 0.7-1.3 8 1.7-1.8 1.8-2.2 0.83 (Pip) 0.78(Taz) 1 4-6 Fixation proteique (%) 17 93 74-86 33-50 35-40 85-95 17 16-19 50 (Pip), 23 (Taz) 20 (Imi) 55
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Concentration (mg/L) CMI Temps (H) Discontinue T>CMI = 100% Perfusion continue C plateau CMP Prévention des mutations
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Effet post antibiotique vis à vis des Gram négatifs Absence de recroissance après exposition à l’AB Quasi constant pour les CGP Majoré en présence de leucocytes Pour les BGN Aminosides ++ Fluoroquinolones Tetracyclines, macrolides, rifampicine Pas les B-lactamines (sauf carbapenems)
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Joukhadar et al - Crit Care Med 2001; 29:385–391 6 volontaires 6 Chocs sept. Muscle Graisse pipéracilline 4 g en 10 min. APACHE [36-66] microdialyse : muscle - tissu adipeux SC AUC interst/AUC plasma libre : 55% vs 19%
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Clinical scoring system for the prediction of target site penetration of antimicrobials in patients with sepsis. Zeitlinger BSZeitlinger BS et al - Clin Pharmacokinet. 2007;46(1):75-83. Tissue penetration is correlated to SAPS 3 r=-0.33, p=0.006 APACHE IIIr=-0.27, p=0.03 SOFAr=-0.32, p=0.01 TPP score (lactate/ norepinephrine dose/SpO2) r=-0.52, p<0.0001
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(2g IV puis 4 g PSE) Diffusion pulmonaire de la ceftazidime (2g IV puis 4 g PSE) Boselli et al – Intens care med 2004; 30:989 CAZ (serum) CAZ (ELF) Breakpoint=8µg/ml
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DIFFUSION PULMONAIRE VANCOMYCINE Concentration sérum24 +/- 10 Concentration FA (mg/L)4,5 +/- 2,3 % diffusion15-20 % Lamer – AAC 1991 CMI=4
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x=observed, y=predicted (based on SC and Fup)
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CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation Perfusion continue pour qui, pourquoi? Données cliniques
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Perf continue Antibiotiques temps dépendants ½ vie courte (CMP basse) Effet post-antibiotique faible Concentration libre tissulaire / CMI faible CMI élevée ou limite Site difficile d’accès
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In vivo efficacy of continuous infusion versus intermittent dosing of ceftazidime alone or in combination with amikacin relative to human kinetic profiles in a P. aeruginosa rabbit endocarditis model. Robaux MA et al - J Antimicrob Chemother. 2001 May;47(5):617-22 PA1: CTZ 1, AMK 2 PA2: CTZ8, AMK 32 (oxacillinase) PA3:CTZ 4, AMK 4 (penicillinase TEM2) PA4: CTZ 8, AMK 4 (cephalosporinase)
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Concentration (mg/L) CMI Temps (H) Dose de charge T>CMI = 100% Perfusion continue C plateau CMP DOSE de charge +++
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Administration continue: autres éléments Pour délivrance optimale économie de temps infirmier meilleur respect des horaires d’administration Contre risque d’instabilité du produit à température ambiante Risque de favoriser les interactions médicamenteuses…, incompatibilité dans les cathéters Micro-organismes ou sites « à risque »
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CMI et souches sensibles Notion de base de PK/PD Problèmes de pharmacocinétique chez le malade de réanimation Perfusion continue pour qui, pourquoi? Données cliniques
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Moins cherPas d’acquisition de résistance Quid de l’efficacité?
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Lancet infect dis 2005; 5:581 Efficacy Mortality
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Pharmacoeconomic analysis Level 1 cost ($) Level 2 cost ($) Continuous infusion 291 ± 218 399 ± 407 Intermittent infusion 371 ± 325 523 ± 526 p-value Days to afebrile1.2 ± 0.8 (n=17) 2.4 ± 1.5 (n=13) 0.012 Days to normalisation of WBCs 2.8 ± 2.4 (n=18) 3.9 ± 2.2 (n=13) 0.065 Clinical success94%82%0.081 Microbiological success91%75%0.0920.054 0.028 Grant et al. Pharmacotherapy 2002;22:471–483 Piperacillin/tazobactam intermittent vs continuous infusion: clinical and economic outcomes APACHE II Respiratory UTI 12.2 ± 7.3 30%17% 11.5 ± 5.5 29%2%0.90.960.019
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Ceftazidime Nosocomial Pneumonia ( 3g en continu 24h versus 2gX3) Success (%) N=17N=18 Nicolau et al., IJAA 2001:17(6);497-504
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Lorente et al – Ann Pharmacother 2006; 40:219 Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator- associated pneumonia due to gram-negative bacilli. Continuous (n=42) Intermittent (n=47) P value Age57.256.50.8 APACHE II15.315.20.88 Cl Creat1011020.81 SOFA (VAP)8.648.520.88 MICs0.540.48 Cure rate90.5%59.6%<0.0001 Cure rate (P. aeruginosa) 84.6%40%<0.0001 Cure rate if MIC> 0.5 81%29.4%<0.001 But retrospective, mortality not reported, dosage not performed 1 g X 4 vs 4 g continuous + tobramycin 7mg/kg/d (both groups)
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Voie continue et diffusion Diffusion tissulaire = f(concentration) Intérêt pharmacocinétique d’un pic
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Solution intermédiaire… Perfusion discontinue prolongé…
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Use a long infusion: P. aeruginosa Drusano. Clin Infect Dis 2003;36 (Suppl. 1):S42–50 1009080706050403020100 2 h infusion 0.5 h infusion 3 h infusion 1 h infusion % kill MIC (mg/L) 0.01 0.010.1110100
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Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63 * (*) probability of achieving concentration in excess of the MIC for 50% of the dosing interval Zone cible
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Clinical Infectious Diseases 2007; 44:357–63 * Included if: non neutropenic, TAZ > 2 days, isolation of sensitive P aeruginosa No dif between groups for age, chronic diseases, APACHEII, use of AG(24%), duration of therapy (8 dys) TAZ 3.375g X 4 30 mn vs 4 hours infusions Retrospective
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