Journées DES Rouen Vendredi 1er avril 2016

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1 Journées DES Rouen Vendredi 1er avril 2016
Réaction immune au processus tumoral colique et perspectives thérapeutiques Journées DES Rouen Vendredi 1er avril 2016 Marie DUTHERAGE

2 PLAN Introduction I. Réponse immunitaire anti tumorale
A. Immunité innée B. Immunité adaptative II. Echappement à la réponse anti tumorale A. Lié à la tumeur B. Lié au micro environnement tumoral C. Lié au système immunitaire III. Perspectives thérapeutiques Immunothérapie Chimiothérapie

3 Introduction Arguments pour une réponse immune dans le cancer colique:
Ag immunogènes connus Altération de la réponse immune démontrée Corrélation entre infiltration lymphocytaire tumorale et pronostic mise en évidence Lire la diapo

4 I. Réponse immunitaire anti tumorale

5 A. Réponse immunitaire innée
1) Cellules NK Recepteur NKG2D Cellule tumorale + ULBP Cellule NK Les cellules NK sont responsables d’une immunité non spécifique, non CMH restreinte et sans réponse mémoire. Il y a 2 types de récepteurs à la surface des cellules NK : Les récepteurs NKG2D = ACTIVATEURS Reconnait des molécules à la surface des tumeurs : MIC, ULBP Les récepteurs KIR = INHIBITEURS Reconnait les molécules du CMH1 Etat d’équilibre en dehors des agressions = pas d’activation des cellules NK Facteur majeur d’activation des cellules NK = perte des molécules du CMH (intéressant car c’est un facteur d’échappement à la réponse lymphocytaire T) qui inhibe les récepteurs KIR inhibiteurs et donc conduit à l’activation des cellules NK MIC - CMH I Recepteur KIR

6 + PRO APOPTOTIQUE CYTOTOXIQUE A. Réponse immunitaire innée
1) Cellules NK PRO APOPTOTIQUE FAS FAS-L Cellule tumorale + TRAIL Cellule NK Une fois activées il y deux mécanismes de lyse tumorale: PRO APOPTOTIQUE avec une lyse directe via les couples récepteurs/ligands FAS/FASL et TRAIL/TRAIL-R; CYTOTOXIQUE avec une lyse via l’exocytose de granules contenant des substances cytotoxiques (granzymes/perforines). TRAIL-R Perforines/Granzymes Exocytose CYTOTOXIQUE

7 SECRETION CYTOKINIQUE
A. Réponse immunitaire innée 1) Cellules NK Cellule dendritique SECRETION CYTOKINIQUE IFN γ TNF α GM-CSF IFN γ Cellule tumorale Ac CD16 Cellule NK 3ème possibilité de destruction des cellules tumorales : ADCC = réaction cytotoxique dépendante d’anticorps NON SPECIFIQUE par libération de granules cytotoxiques (granzymes/perforines) après reconnaissance de l’Ac via le récepteur CD16 qui lie leur fragment constant. Fonction sécrétrice de cytokines qui agissent sur : - Les cellules tumorales : IFN gamma et TNF alpha= action anti tumorale directe, GM-CSF - Les cellules dendritiques : IFN gamma = renforce les capacités phagocytaires et l’expression des molécules de classe CMHI et II Perforines/Granzymes ADCC

8 DERIVES REACTIFS DE L’OXYGENE ET DE L’AZOTE
A. Réponse immunitaire innée 2) Monocytes/Macrophages Macrophage M1 + Recepteur NKG2D Rôle destructeur des cellules tumorales via ADCC (Cytotoxicité dépendant d’anticorps) comme les cellules NK (cf. diapo précédente) Activation des macrophages : Par l’IFN gamma (favorise la différentiation des monocytes en macrophage) synthétisé par les cellules NK activés Par leur récepteur NKG2D (cf. cellules NK) Une fois activés ils lysent les cellules tumorales via la synthèse TNF alpha et dérivés de l’oxygène et azote Cette diapo concerne les macrophages de type M1. Les M2 sont délétères dans la réponse anti tumorale via la synthèse d’IL-10 (cytokine inhibitrice de la production d'IFN-γ par les cellules Th1 donc réponse de type Th2, inhibe l'expression du CMH de classe II et des molécules de co-stimulation donc diminution de la réponse immunitaire spécifique) ULBP TNF α DERIVES REACTIFS DE L’OXYGENE ET DE L’AZOTE MIC IFN γ Cellule tumorale Cellule NK

9 + + A. Réponse immunitaire innée 3) Lc T non conventionnels Lc T γδ
Lc TCD8+ Cellules NK + CD3 Ag tumoral + Ce sont des Lymphocytes T gamma delta, double négatif, ni CD4 ni CD8 Ils comportent un récepteur antigénique = TCR associé à la molécule CD3 Ils ont une action anti tumorale surtout INDIRECTE, sur les cellules immunitaires, par une sécrétion de cytokines et chimiokines = TNF alpha, INF gamma, IL-2 (principal facteur de croissance des cellules T) et IL-4 et GM-CSF qui permettront ensuite une réponse immunitaire Ils ont aussi des caractéristiques parallèles à celles des cellules NK : cytotoxicité et reconnaissance de molécules apparentés au CMH de type I Ils sont surtout présents dans l’épithélium intestinal et cutané Récepteur antigénique GM-CSF IFN γ IL 4 IL 2 TNF α Cellule tumorale Cellule dendritique

10 B. Réponse immunitaire adaptative
La réponse immunitaire adaptative humorale ne sera pas détaillée elle joue un rôle mineur dans la réponse anti tumorale HUMORALE CELLULAIRE Lc B qui se transforment en plasmocytes et sécrètent des Ac Rôle mineur dans la réponse anti tumorale Lc T CD8+ et Lc T CD4+

11 Présentation antigénique
B. Réponse immunitaire adaptative 1) Lc T CD8+ et CD B7 ++ Ag extracellulaire = exogène CMHI Les Lc T CD8+ cytotoxique 3 signaux nécessaires pour une activation complète : 1) Reconnaissance des Ag intra cellulaires et des Ag extra cellulaires (présentation CROISEE) présenté par une cellule présentatrice d’antigène (la plus puissante est la cellule dendritique) après apprêtement de l’antigène en formant un complexe peptidique associé aux molécule du CMH de type I CD 28 Ag intracellulaire = endogène 1 Présentation antigénique Lc T CD8+ Cellule tumorale

12 Signaux de co-stimulation Présentation antigénique
B. Réponse immunitaire adaptative 1) Lc T CD8+ et CD Signaux de co-stimulation ICAM1 LFA3 DCSIGN 2 B7 ++ CD40L CD80L Molécules d’adhésion Molécules de co-stimulation LFA1 CD2 ICAM3 Ag extracellulaire = exogène CMHI CD 28 Les Lc T CD8+ cytotoxique 3 signaux nécessaires pour une activation complète : 2) Signaux de co-stimulation via des molécules accessoires : Molécules d’adhésion Molécules de co-stimulation CD40 CD80 Ag intracellulaire = endogène 1 Présentation antigénique Lc T CD8+ Cellule tumorale

13 3 2 1 B. Réponse immunitaire adaptative 1) Lc T CD8+ et CD
Signaux de co-stimulation 2 IL 1 IL2 IL6 IL12 IFN γ Production de cytokines B7 ++ Molécules d’adhésion Molécules de co-stimulation Ag extracellulaire = exogène CMHI Les Lc T CD8+ cytotoxique 3 signaux nécessaires pour une activation complète : 3) Sécrétion cytokinique = signal de différentiation CD 28 Ag intracellulaire = endogène 1 Présentation antigénique Lc T CD8+ Cellule tumorale

14 + 2 3 1 B. Réponse immunitaire adaptative 1) Lc T CD8+ et CD
Cellule dendritique Signaux de co-stimulation 2 Production de cytokines 3 Lc T CD8+ Ag extracellulaire = exogène Conduit à l’activation complète du TCR du LcT CD8+ cytotoxique CMHI + Ag intracellulaire = endogène 1 Présentation antigénique Cellule tumorale

15 + B. Réponse immunitaire adaptative 1) Lc T CD8+ et CD CYTOTOXIQUE
Cellule dendritique CMHI Lc T CD8+ Ag extracellulaire = exogène + Ensuite lyse des cellules tumorales par : Induction de l’apoptose par la voie FAS/FASL Cytotoxicité  CYTOTOXIQUE Ag intracellulaire = endogène Exocytose Perforines/Granzymes FASL FAS PRO APOPTOTIQUE Cellule tumorale

16 + + B. Réponse immunitaire adaptative 2) Lc T CD4+ et CD
Cellule dendritique Ag extracellulaire = exogène Lc T CD4+ auxiliaires Activation des LcT CD4+ auxiliaires par reconnaissance via leur TCR des Ag extracellulaires présenté par une CPA après formation d’un complexe CMH de type II + peptide antigénique. Lyse de la cellule tumorale indirecte via la sécrétion de cytokines qui vont activer différentes TIL (= lymphocytes infiltrant la tumeur) qui vont eux entrainer une lyse tumorale Les LcT CD4+ Th1 jouent un rôle positif dans l’immunosurveillance anti tumorale. Il existe d’autres profils : Th2 qui est délétère Les LcT régulateurs = rôle dans l’échappement à la réponse anti tumorale (ils seront vus dans la 2nd partie) Les Th17 qui jouent un rôle dans l’inflammation et l’auto immunité. CMHII + Ag intracellulaire = endogène TCR Lc T CD8+ IFN γ IL-2 + Cellule tumorale Cellules NK

17 B. Réponse immunitaire adaptative
3) Ag tumoraux 5 grands groupes d’Ag pouvant être reconnus par le système immunitaire: Ag du groupe cancer testis Prot MAGE 3 Prot NY ESO 1 b) Ag spécifiques des cellules tumorales - TP 53: induit une réponse Lt4 TH1 KRAS TGFßR2 5 grands types connus d’antigènes anti tumoraux Les 3 premiers sont intéressants dans le cancer colique Lire rapidement la diapo c) Ag normaux surexprimés dans les CCR ACE Her2/Neu, Ep-Cam : LcT spécifique contre ces Ag P56lck, MUC-1, Survivine d) Ag de différentiation e) Ag viraux

18 II. Echappement à la réponse immunitaire anti tumorale

19 A. Lié aux cellules tumorales
1) Perte d’expression du CMH de classe I α2 α1 CMH I α3 ß2 microglobuline • Mutation décalant le cadre de lecture de la ß2 microglobuline dans les tumeurs MMR + • Perte d’allèles du gène de la ß2 microglobuline dans les tumeurs MMR+ • Diminution de certains allèles du CMH de type I • Diminution de l’expression des protéines présentant les antigènes Perte d’expression du CMH et donc pas de présentation antigénique par les CPA au TIL donc pas de réponse immunitaire spécifique. Plusieurs mécanismes possible Mutation décalant le cadre de lecture de la B2 microglobuline dans les tumeurs MMR+ Perte d’allèles du gène de la B2 microglobuline dans les tumeurs MMR+ B2 microglobuline : protéine qui forme la chaine légère des molécules du CMH associé à 3 sous unités alpha Tumeurs MMR+ = instabilité micro satellitaire (MSI) Diminution de certains allèles du CMH de type I Diminution de l’expression des protéines présentant les antigènes

20 A. Lié aux cellules tumorales
2) Résistance à la lyse • Inhibition de la voie Perforine/Granzyme • Perte d’expression membranaire de FAS • Inhibition de la voie FAS/FASL • Mutation TP53 • Mutation du gène des caspases Resistance à la lyse: - Par perte d’expression membranaire de FAS ou inhibition de la voie FAS/FASL - Par inhibition de la voie perforine granzyme et donc de l’activité cytotoxique - Par résistance à l’apoptose par mutation TP53 ou du gène des caspases

21 Signaux de co-stimulation Présentation antigénique
A. Lié aux cellules tumorales 3) Perte des molécules de co-stimulation • Perte de molécules de co stimulation nécessaires à l’activation complète du TCR (notamment B7) • Synthèse par la cellule tumorale de molécule inhibant la co-stimulation : B7-H1 et PD1-L Signaux de co-stimulation 2 - B7 ++ B7-H1 Molécules d’adhésion Molécules de co-stimulation 1 Présentation antigénique Perte des molécules de co-stimulation (notamment B7 qui est essentielle) Synthèse par la cellule tumorale de molécules inhibant la co-stimulation : B7-H1, PD1-L, CTLA4-L Le PD-1 est exprimé à la surface des Lc T activés, la liaison avec son ligand (PDL-1) entraine un blocage de la réponse immunitaire Conséquence : défaut d’activation lymphocytaire => anergie ou apoptose PD1-L CD 28 - PD1 ANERGIE ou APOPTOSE LYMPHOCYTAIRE Lc T CD8+

22 IDO B. Lié au micro environnement tumoral INITIALEMENT
Matrice extra cellulaire INITIALEMENT Lc T CD4+ TH1 Active la réponse immune anti tumorale en stimulant les LcTCD8 Surexpression de facteurs immunosuppresseurs: -COX2 -Histamine -TGF ß IL-10 FAS-L soluble IDO VEGD Lc T CD4+ Lors du développement tumoral l’environnement joue un rôle important dans la réponse anti tumorale notamment via le profil de sécrétion cytokinique Th1. Puis commutation vers un profil Th2 délétère avec perte d’efficacité de réponse immunitaire cytotoxique anti tumorale. Provient de la surexpression de facteurs immunosuppresseurs : Notamment l’IDO => enzyme exprimée par les cellules dendritiques qui induit des molécules pro apoptotiques visant les LcT et NK ; l’expression de cette enzyme a été corrélée à une augmentation de la fréquence des métastases et à une diminution de la survie globale Lc T CD4+ TH2 Délétère pour la réponse anti tumorale PUIS COMMUTATION

23 B. Lié au micro environnement tumoral
Fibroblaste Macrophage M2 Neutrophile Synthèse de métallo protéases: Cytokines TGF ß, IL 10 Chimiokines CXCL8, CCL2 EGF, VEGF, PDGF Les autres cellules du micro environnement tumoral (fibroblaste, neutrophiles, macrophages) vont synthétiser des métalloprotéases qui vont : Inhiber la reponse LtCD4 Th1 Dégrader la matrice extra cellulaire et permettre la croissance et la migration tumorale Une infiltration importante de la tumeur par ces cellules => mauvais pronostic Lc T CD4+ TH1 Matrice extra cellulaire

24 Tolérance périphérique
C. Lié au système immunitaire Tolérance périphérique Tolérance périphérique par : Présentation d’Ag par des cellules dendritiques immatures donc présentation Antigénique incorrecte Absence de signal de co-stimulation Induction de la voie FAS/FASL par les cellules tumorale sur le récepteur FAS des lymphocytes ou relargage de micro vésicules à FAS-L Conséquence AICD = mort lymphocytaire induite par l’activation de la voie FAS/FASL et anergie ou apoptose lymphocytaire par absence de co-stimulation Perte des TIL effectrices majeures Vésicule à FAS-L Cellule dendritique immature Absence de signal de co-stimulation Induction de la voie FAS/FASL via le récepteur FAS lymphocytaire

25 Lc T CD4+ Régulateurs Fox P3+
C. Lié au système immunitaire Cytokines Immunosuppressives: TGF ß IL-10 Lc T CD Régulateurs Fox P3+ Rôle dans l’échappement à la réponse immunitaire anti tumoral car suppresseur de celle-ci Molécules de surface: -CTLA-4 -PD1 LcT régulateurs CD4+ FOxP3+ (sous type de LcT CD4+) = délétère pour la réponse immunitaire anti tumorale Sécrète des molécules de surface et des cytokines immunosuppressives qui vont inhiber la prolifération les LcT CD4+ auxiliaires Th1 et des LcT CD8+ cytotoxiques Inhibe la réponse cytotoxique des cellules NK sur les cellules tumorales Inhibe la maturation des cellules dendritiques Il existe des LcT CD8+ aux propriétés similaires Les Macrophages M2 dont on a parlé avant jouent un rôle dans l’échappement tumoral Les MDSC ou cellules myéloïdes suppressives inhibent les LcT CD8+ cytotoxiques et sécrètent des cytokines immunosupressives Il existe aussi des altérations des fonctions effectrices des cellules immunitaires, ex : perte de transmission du signal T Lc T CD4+ auxiliaires Lc T CD8+ cytotoxiques

26 III. Perspectives thérapeutiques

27 Diapo d’introduction sur les différents types d’immunothérapie
Immunothérapie passive par administration d’Ac monoclonaux Immunothérapie active non spécifique avec administration de molécules stimulant la réponse immunitaire ou inhibant les molécules inhibant la réponse immunitaire Immunothérapie active spécifique par administration de cellules tumorales ou d’Ag tumoraux dans le but d’obtenir une réponse immunitaire spécifique Immunothérapie adoptive par administration de cellules immunitaires (principalement Lc et cellules dendritique) autologues rendus ex-vivo immunocompétents Tougeron D, Fauqembergue E, Latouche JB. Stratégies d’immunothérapie dans les cancers colo rectaux. Bull Cancer 2013; 100:

28 3 1 4 2 + A. Immunothérapie 1) Passive
Administration d’anticorps monoclonaux Cible des Ag tumoraux : VEGF (Bévacizumab), EGFR (Cetuximab, Panitumumab) 3 1 OPSONISATION ADCC Immunothérapie passive Administration d’Ac monoclonaux au patient, cible d’Ag spécifique En pratique utilisation d’Ac anti EGFR = Cetuximab, Panitumumab et anti VEGF = Bévacizumab dans le cancer colique métastatique. 4 2 EGFR Ac anti EGFR-R Complément Signaux induisant l’apoptose Ac anti VEGF + VEGF

29 TRIFONCTIONNELS A. Immunothérapie
1) Passive Recherches sur les Ac chimériques bispécifiques: Perspective d’utilisation Ac chimériques bispécifiques 2 sites de liaisons: -1 pour Les Ag tumoraux -1 pour les molécules de surface des cellules immunologiques Ils sont donc trifonctionnels avec: -Une action sur les cellules tumorales (cf. diapo précédente) -Une action activatrice sur les LcT CD4+ auxiliaires et LcT CD8+ cytotoxiques Ou Lc T CD4+ auxiliaire TRIFONCTIONNELS

30 A. Immunothérapie 2) Active, non spécifique Administration de molécules immunostimulatrices ou inhibitrices des molécules immunodépressives produites ex vivo. Ex: Cancer de la vessie, injection de BCG GM-CSF IL-2 Cytokines:  IL-2 , IL-12, l'IFN-α Facteurs de croissance des CPA et des LcT : CD40L, GM-CSF, IL-15, IL-7 Facteurs inhibiteurs des cellules IMS: IL-10 + Administration de molécules immunostimulatrices ou inhibiteur des molécules immunosuppressives Ex: BCG dans les tumeurs vésicales Plusieurs cibles: Etudes dans le CCR Chimio immunothérapie à base de GM-CSF qui augmente la présentation antigénique et IL-2 qui active la prolifération des LcT spécifiques effecteurs Chimio-immunothérapie: Gemcitabine + FOLFOX + GM-CSF + IL-2 Essai GOLFIG-1 Phase II Cancer colique métastatique +

31 Immune check points = Signaux de co-stimulation
A. Immunothérapie 2) Active, non spécifique Ac anti check-point: Ac anti PD-1 (Pembrolizumab, Nivolumab) Essais de phase II et Ac anti CTLA-4 (Ipilumab) Essai de phase I Dans les cancers coliques MMR mutés métastatiques Immune check points = Signaux de co-stimulation Tumeur de phénotype MSI Mutation x10 à x50 Emergence de néo antigène immunogènes 5 immune check point : PD-1, PDL-1, CTLA-1, LAG-3 et IDO Autre cible en cours d’étude dans le cancer colique: Les « immune check point » c’est-à-dire les signaux essentiels pour l’étape 2 de l’activation des LcT CD8+ = La co-stimulation Ce sont des points clés de la réponse immunitaire capable de l’inhiber s’ils sont mis en jeu Ils sont surtout intéressant dans les tumeurs avec instabilité micro satellitaire (MSI) par déficience du système mismatch repair (MMR). On observe pour ces tumeurs des taux de mutation x10 à x50 par rapport aux tumeurs non MSI. Ces néo immutations conduisent à la formation de néo antigènes immunogènes. Plusieurs immune check point exprimés par ces tumeurs sont la cible dans des essais en cours dans le cancer colique: -Ac anti PD-1; le PD-1 est exprimé à la surface des Lc T activés, la liaison avec son ligand (PDL-1) entraine un blocage de la réponse immunitaire -Ac anti CTLA-4; le CTLA-4 est une molécule présente à la surface des lymphocytes T, capable d’inhiber l’activation complète des TCR lymphocytaires en bloquant l’étape 2 (signal de co-stimulation) par liaison à son ligand PD-1 L - PD-1 CTLA-4 CTLA-4 L Lc T CD8+ PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. Dung T. N Engl J Med 2015

32 Cellules tumorales autologues ou allogéniques irradiées
A. Immunothérapie 3) Active, spécifique Administration de cellules tumorales Limité: Nécessite l’utilisation de tissu tumoral frais Faible immunogénicité et mécanismes d’échappement But: obtention d’une réponse immunitaire LcT CD8+ cytotoxique Cellules tumorales autologues ou allogéniques irradiées Immunothérapie active et spécifique Dans le but d’obtenir une réponse immunitaire LcT CD8+ cytotoxique spécifique Possible de 3 manières D’abord par injection de cellules tumorales allogéniques ou autologues irradiées plus ou moins conjuguées à un adjuvant Ex: études en cours (phase III) concernant l’Oncovax® (cellules tumorales autologues + BCG en adjuvant) pour les patients ayant un cancer colique de stade II Difficile à mettre en place car: -Nécessité d’utiliser du tissu tumoral frais -Faible immunogénicité des cellules tumorale et mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire liés à ces même cellules tumorales Ex: OncoVax ® (BCG+cellules tumorales autologues) Essai phase III

33 A. Immunothérapie 3) Active, spécifique
Administration d’antigènes tumoraux Objectif: obtenir une réponse LcT CD8+ cytotoxique et une réponse LcT CD4 de type TH1 Ag entiers Peptides dérivés des Ag tumoraux Vecteurs viraux recombinants + Adjuvants 2ème manière : administration d’Ag tumoraux Soit sous forme d’Ag entiers, soit de peptides dérivés des Ag tumoraux ou de vecteurs viraux recombinants Associé à des adjuvants Dans le but d’obtenir une réponse immunitaire efficace Lct CD8+ cytotoxique et Lct CD4 de type Th1 Essais peu concluants en utilisant l’ACE, mais essais en cours avec un peptide immunocompétent dérivant de l’ACE = CAP-1 Plusieurs essais en utilisant l’ACE sans résultats concluants, essais en cours avec un peptide immunocompétent dérivant de l’ACE = CAP-1

34 But: apporter des cellules immunitaires autologues compétentes
A. Immunothérapie 4) Adoptive Lymphocytes But: apporter des cellules immunitaires autologues compétentes Facteurs de croissance TCR LcT αß (LcT CD8 ou CD4) LcT αß (LcT CD8 ou CD4) B) CPA = cellules dendritiques La réponse immunitaire Adoptive Principe: prélever des cellules immunitaire (directement dans le tumeur ou dans le sang périphérique) chez le patient, les modifier pour les rendre immunocompétentes puis les ré-administrer au patient Cas des lymphocytes : Concerne le plus souvent les Lc T alpha-béta c’est-à-dire CD4+ et CD8+ Actions possibles: Réinjection au patient après stimulation par des facteurs de croissance Réinjection après introduction du recteur contre l’Ag tumoral ) = TCR par la technique du chimeric antigen receptor T (CART) Limites: -Nécessite dans certain cas d’avoir directement accès à la tumeur du patient -Expansion in vivo nécessaire dans un second temps -Nécessité d’atteindre le site tumoral puis des cellules dendritiques: Soit: Chargées d’un peptide antigénique (ACE, CPA-1) Transduites avec un ARN codant l’Ag Puis expansion in vitro et réinjection au patient ARN codant un Ag tumoral Ag tumoral Peptide antigénique Transduction

35 B. Chimiothérapie Certaines chimiothérapies utilisées dans le cancer colique ont des effets immunologiques: 5FU Oxaliplatine Rôle de certaines chimiothérapies utilisées dans le cancer colique Cytotoxique mais également immunogènes donc stimulent la réponse immunitaire anti tumorale Par exemple: 5FU et Oxaliplatine favorisent l’expression par la cellule tumoral au cours de la lyse de signaux de danger, ils favorisent également la captation antigénique par les cellules dendritiques 5FU favorise l’expression des signaux de costimulation L’oxaliplatine favorise également l’activité LcT CD8+ Irinotécan: Active l’expression de protéines suppressives de tumeur Favorise l’expression des ligands des récepteurs NKG2D Aspect prometteur de la chimio-immunothérapie + 5FU

36 Conclusion La réponse immunitaire semble être un facteur important dans la progression tumorale colique et influencer le pronostic de celui-ci. De nombreuses thérapeutiques sont actuellement à l’essai basées sur l’immunothérapie. L’immunothérapie semble devenir le 3ème traitement des cancers coliques après la chirurgie et la chimiothérapie. L’association chimio-immunothérapie semble prometteuse.

37 Sources Tougeron D, Fauqembergue E, Latouche JB. Réponse immunitaire et cancers colorectaux. Bull Cancer 2013; 100: Tougeron D, Fauqembergue E, Latouche JB. Stratégies d’immunothérapie dans les cancers colo rectaux. Bull Cancer 2013; 100: Immunologie. 4ème édition Immunotherapy for colorectal cancer. World J Gastroenterol Dec 14; 19(46): 8531–8542. Statuts MMR et BRAF dans les cancers colorectaux : intérêts pour la prise en charge thérapeutique ? Bulletin du Cancer Volume 102, numéro 6S1 pages 72-81 (juin 2015) Fridman WH.. Historique de l’immunothérapie. Changement de paradigme ? Bull Cancer (2016) PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. Dung T. N Engl J Med 2015