Diabète de type 2 : quelles stratégies thérapeutiques

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1 Diabète de type 2 : quelles stratégies thérapeutiques
Diabète de type 2 : quelles stratégies thérapeutiques ? G Charpentier Centre Hospitalier sud Francilien Milly la Forêt 29 mars 2011

2 Observation n°1 : Mr Phi… Robert
Mr Phi… Robert 45 ans, technicien dans une biscuiterie, une glycosurie a été détectée à la médecine du travail avec une glycémie capillaire (non à jeun) à 1.93 g/l Une GAJ récente confirme : 1.72 g/l, HbA1c = 7.6% Taille 1,74 m. Poids 91 kg IMC = 30 périmètre ombilical = 103 cm Ses autres parametres : LDLc = 1.42 g/l, HDLc = 0.39g/l, TG = 1.78 g/l γGT = 2N. PA = 148/84 mmHg FO normal Créatinine 100 µmol/L (11,4 mg/L) µAlbuminurie = 24 mg/24h ECG normal Diapason gradué = 7 (N>6) monofilament + Que peut-on lui proposer ?

3 Mr Phi… Robert, Quel traitement peut-on lui proposer
Mr Phi… Robert, Quel traitement peut-on lui proposer ? (Plusieurs réponses possibles) 1 Supprimer les sucres 2 Réduire les graisses 3 Supprimer l’alcool 4 Prescrire 1h de sport par jour 5 Metformine 6 Pioglitazone 7 Acarbose 8 Glimépiride 9 Autre

4 Metformine + SU or TZD ou acarbose DPP4 inhib
Traitement du diabete de Type 2 : Une stratégie d’addition dans le temps Insuline basale + ADO Exenatide TZD « Basal + » Basal Bolus Metformine + SU or TZD ou acarbose DPP4 inhib Metformine Regime Exercice 7% 6.5% 6% D’après les Recommandations de l’HAS novembre 2006

5 Les « recos » ADA – EASD (dec 2008)
a: SU other than glibenclamide or chlorpropamide b: insufficient clinical use to be confident regarding safety Nathan D. Diabetologia Jan;52(1):

6 Recommandations Professionnelles HAS nov 2006, p 85
« Lorsque le sujet est en surpoids ou obèse, IMC > à 27 ou 30 kg/m², on vise une perte de 5% du poids corporel dans les 3 premiers mois Si après 3 à 6 mois d’une prise en charge hygiéno-diététique, l’HbA1c reste supérieure à 6 %, le groupe de travail recommande d’instaurer un traitement médicamenteux avant même la valeur seuil de 6,5 %. » Recommandations Professionnelles HAS nov 2006, p 85

7 Les DB2 sont-ils punis par là où ils ont péché ?
Les diabétiques de type 2 mangent-ils plus que ce qu’il est socialement convenu de manger ? Les DB2 sont-ils punis par là où ils ont péché ?

8 APPORTS ENERGETIQUES TOTAUX (AET):
Les diabétiques de type 2 mangent-ils plus que ce qu’il est socialement convenu de manger ? Sélection: patients DT2 ayant < 1 an d’ancienneté de diabète, dits « patients DT2 nouvellement diagnostiqués »: 275 patients inclus (base de donnés Corbeil) : 100 femmes, 48,3 ans en moyenne, IMC moyen= 30,7 kg.m-² 175 hommes, 47,8 ans en moyenne IMC moyen= 28,4 kg.m-² APPORTS ENERGETIQUES TOTAUX (AET): HOMMES FEMMES NOUVEAUX DT2 2517 kcal/j, ET =881, n=175 1766 kcal/j, ET=579, n=100 ENNS 2377kcal/j, ETc=903, n=1000 (soit DT2 = +5,9%) 1683 kcal/j, ETc=592, n=1715 (soit DT2= +4,9%) INCA 2 2500kcal/j, ET=598, n=806 (soit DT2 = +0,7%) 1855 kcal/j, ET=426, n=1112 (soit DT2= - 4,8%) Aucune différence significative dans les apports alimentaires entre DB2 au diagnostic et population française de référence

9 Rimonabant 20 mg vs placebo
Les patients diabétiques avec surpoids maigrissent moins facilement que les obèses non diabétiques RIO North RIO America RIO Europe RIO Lipids Diabetes Obésité simple Obésité simple Obésité simple Obésité + Db2 Rimonabant 20 mg vs placebo -2 Perte de poids (kg) -4 –3.9 –4.7 –4.7 *** -6 *** –5.4 *** *** -2 Overall the results for weight and waist are consistent in the four studies, when examining the placebo-subtracted effect of rimonabant 20 mg. Rimonabant clearly shows a benefit on weight management and treatment of abdominal obesity. Taille (cm) -4 –3.3 –3.6 ***p<0.001 –4.2 *** *** –4.7 -6 *** *** Pi-Sunyer FX et al, 2006; Van Gaal L et al, 2005; Scheen A et al, ADA 2005; Després JP et al, ACC 2004 Van Gaal L. et al Effects of the cannabinoid-1-receptor blocker rimonabant on weight from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389–97. Després JP et al. Weight reducing and metabolic effects of rimonabant in overweight/obese patients with untreated dyslipidaemia: RIO-Lipids trial. Oral late breaking presentation ACC 2004. Pi-Sunyer FX et al. Effects of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients RIO-North America: A randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2006:295: 761–775. Scheen A et al. Rimonabant in patients with type 2 diabetes: results from the RIO-Diabetes Trial. Late breaking clinical trials session, ADA 2005.

10 L'exercice physique a un effet bénéfique sur le contrôle glycémique
18 mois - 76 patients diabétiques de type 2 Exercice physique Exercice Régime + régime physique seul seul HbA1c Absence Absence - 1,48 % d'amélioration d'amélioration Etude Kaplan Kaplan RM. J Gen Intern Med 1987 ; 2 :

11 Mr Phi… Robert, Traitement proposé :
1 Réduire les sucres 2 Réduire les graisses 3 Réduire l’alcool 4 Prescrire de l’activité physique …

12 Mr Phi… Robert, 6 mois plus tard
Sous régime seul, activité physique = 0, pas de médicaments Poids 87kg (- 4kg), IMC = 28.7 Périmètre ombilical = 99 cm (- 4cm) GAJ : 1.42 g/l, HbA1c = 6.4% Ses autres parametres : LDLc = 1.437g/l, HDLc = 0.41g/l, TG = 1.41 g/l γGT = 1.3N. PA = 135/78 mmHg Que peut-on lui proposer ?

13 Mr Phi… Robert, DB2 6 mois plus tard…… Quel traitement proposez-vous
Mr Phi… Robert, DB2 6 mois plus tard…… Quel traitement proposez-vous ? (Plusieurs réponses possibles) 1 Continuer ainsi 2 Renforcer le régime 3 Négocier 2h d’activité physique le WE 4 Metformine 5 Pioglitazone 6 Acarbose 7 Glimépiride 8 Autre

14 Metformine + SU or TZD ou acarbose DPP4 inhib
Traitement du diabete de Type 2 : Une stratégie d’addition dans le temps Insuline basale + ADO GLP1 TZD « Basal + » Basal Bolus Metformine + SU or TZD ou acarbose DPP4 inhib Metformine Regime Exercice 7% 6.5% 6% D’après les Recommandations de l’HAS novembre 2006

15 Metformine si HbA1c > 6% malgré 6 mois de MHD
D Glycémie à Jeun N=289, 53 ans, IMC=29.5 6ans de diabète HbA1c=8.2%, GAJ=2.39 g/l ATCD familiaux de Diabète : 75% D HbA1c Metformine Appétit : /- 1.3 kg, 88 % au détriment de la masse grasse (Yiki jarvinen 1997) Semaines De Fronzo R N Engl J Med 1995;333:541

16 Mr Phi… Robert, DB2 6 mois plus tard…… Traitement proposé :
4 Metformine Sous Metformine 1000mgx3, Régime, activité physique = 2h le WE Poids 86kg , IMC = Périmètre ombilical = 98 cm GAJ : 1.16g/l, HbA1c = 5.9% Ses autres paramètres : LDLc = 1.30g/l, HDLc = 0.44g/l, TG = 1.31 g/l γGT = 1.1N PA = 134/74mmHg

17 Mr Phi… Robert, 49 ans, 4 ans plus tard
Sous Metformine 1000mgx3, Régime, activité physique = 2h le WE Poids 86kg , IMC = Périmètre ombilical = 98 cm GAJ : 1.56g/l, HbA1c = 6.9% Ses autres parametres : LDLc = 1.30g/l, HDLc = 0.40g/l, TG = 1.61 g/l γGT = 1.5N PA = 140/80 mmHg Que peut-on lui proposer ?

18 Mr Phi… Robert, DB2 4 ans plus tard…… Quel traitement proposez-vous
Mr Phi… Robert, DB2 4 ans plus tard…… Quel traitement proposez-vous ? (Plusieurs réponses possibles) 1 Continuer ainsi 2 Renforcer le régime 3 Glimépiride 4 Pioglitazone 5 Acarbose 6 Sitagliptine ou Vildagliptine ou Saxagliptine 6 Autre

19 Evolution de l’HbA1c et de la sécrétion d’insuline lors de l’UKPDS
Diabète de type 2 : une maladie évolutive Chaque année, 5 à 10% des diabétiques deviennent insulinorequérants Evolution de l’HbA1c et de la sécrétion d’insuline lors de l’UKPDS HbA1c Sécrétion d’Insuline 25 50 75 100 1 2 3 4 5 6 sulfonylurée metformine régime années Sensibilité à l’Insuline : 60 % de la Normale à T0, Stable sur 6 ans

20 Évolution des indices de masse corporelle avec l’âge :
1 - dans la population générale, selon INSEE et étude INCA2: Évolution des indices de masse corporelle avec l’âge : 2 - dans une population de 2524 hommes et 2151 femmes DB2 (base de Corbeil)

21 Après échec de la metformine, l’addition de SU permet :
De gagner 1 à 2% d’HbA1c Inconvénients : Hypoglycémies Prise de poids Echappement plus rapide (TZD)

22 Après Échec de la Metformine, Substitution ou addition de SU (Glimépiride)?
225 200 (mg / dl) Glycémie moyenne à jeun 175 HbA1c: % 150 Metformin Glimepiride Metformin + Glimepiride 125 3 6 9 12 20 Titration Maintien Durée du traitement (semaine)

23 Mr Phi… Robert, 52 ans, 4 ans de DB2
Sous Metformine 1000mgx3, Amarel 6mg, Régime, activité physique = 2h le WE Poids 86kg , IMC = Périmètre ombilical = 98 cm GAJ : 1.36g/l, HbA1c = 6.9 Que proposez-vous ? Lever PP Midi Soir Lundi 1.42 0.81 Mardi 1.39 0.89 0.76 1.86 Mercredi 1.34 1.32 0.80 Jeudi 1.52 0.88 1.35 Vendredi 1.36 0.86 1.15 0.68 Samedi 1.29 1.10 0.79 0.75 2.27 Dimanche 1.41 sport 0.64 1.18 1.90

24 Après échec de la metformine, l’addition de TZD (Pioglitazone) permet :
De gagner (lentement) 1 % d’HbA1c D’échapper moins rapidement Inconvénients : Prise de poids LDLc et hypothèque CVx avec la Rosi Rétention hydrosodée et risque d’OAP si myocarde insuffisant

25 PIOGLITAZONE EN ASSOCIATION AVEC LA METFORMINE
Contrôle de l ’HbA1c à 16 semaines 0,4 * 0,19 * * 0,2 Placebo + Metformine (n=160) Évolution moyenne de l’HbA1c (%) -0,2 - 0,83% * † -0,4 0,64 -0,6 * † Pioglitazone 30 mg + Metformine (n=168) * † -0,8 8 12 16 Semaines HbA1c moyenne à J 0 : placebo = 9,75%; pioglitazone = 9,86% *p  0,05 vs J 0 †p  0,05 vs placebo + Metformine (1) Einhorn D, Rendell M, Rosenzweig J et al. Pioglitazone hydrochloride in Combination with Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Placebo-Controlled Study. Clin Therap, 2000,22(12): (2) ACTOS®, Dossier AMM

26 Sensibilité à l’Insuline :
Les enseignements de l’UKPDS : l’apoptose des cellules b Est-il possible d’agir ? HbA1c Fonction ß-insulaire 100 sulfonylurée metformine régime 75 50 ? 25 années 1 2 3 4 5 6 années Sensibilité à l’Insuline : 60% de la Normale à T0 Stable sur 6 ans

27 ADOPT : Incidence cumulée d’échec de la monothérapie (GAJ >1,80 g/l)
Rosiglitazone vs Glibenclamide réduction du risque 63%, P<0.001 Rosiglitazone vs Metformine réduction du risque 32%, P<0.001 40 Glibenclamide 34% 30 % 20 Metformine 21% Rosiglitazone 15% 10 1 2 3 4 5 Années

28 Pioglitazone et Poids : Relation entre diminution de l’HbA1c et augmentation du Poids
La prise de poids est associée à la diminution de l’HbA1c (Régression linéaire : R2=0.1942) (Belcher Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000, 108(suppl2)S267-73)

29 Pioglitazone et Insuffisance cardiaque Etude Proactive
Placebo Insuffisance cardiaque modifiée (non validée par le comité des endpoints) 281 (10,8 %) 198 (7,5 %) Insuff. Cardiaque justifiant une hospitalisation 149 (5,7 %) 108 (4,1 %) Insuff. Cardiaque responsable du décès 25 (0,96 %) 22 (0,84 %) Proactive-results.com

30 TZD et risque Cardio-Vasculaire pas d’effet de classe!
Pioglitazone (PROACTIVE) Infarctus : HR = 0.84, p=0.027 Rosiglitazone : meta-analyse (n=42) Infarctus : OR = 1.43, p=0.03 (86/ v 72/12 283) Muraglitazar : meta-analyse Deces + IDM + AVC : RR = 2.23 p=0.03 (35/2374 v 9/1351) Insuff cardiaque : RR = 7.43 p=0.053 Rôle des lipides ? LDLc : Pio ns, Rosi %, mais % LDL petite et dense

31 Bonne tolérance, pas d’hypoglycémie Inconvénients :
Nouveau Après échec de la metformine, l’addition d’inhibiteurs de la DDP4 permet : De diminuer la GPP d’environ 0.50 g/l et la GAJ d’environ 0.25 g/l et de gagner 0.65 % à 0.8% d’HbA1c Neutralité pondérale Bonne tolérance, pas d’hypoglycémie Inconvénients : Effet hypoglycémiant modeste

32 Le DT2 est une maladie EVOLUTIVE
Quel que soit le traitement, l’hémoglobine A1c augmente avec l’involution de la fonction ß-insulaire, alors que l’insulinorésistance reste stable Fonction ß-insulaire HbA1c sulfonylurée 9 100 metformine régime 8 75 7 50 6 25 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 années 1 2 3 4 5 6 années Conventional Insulin Chlorpropamide Glibenclamide UKPDS 16, Diabetes1995 : UKPDS 33, The Lancet 1998 : 32

33 Le DT2 associe une dysfonction  et  pancréatique
Repas glucidique Non Diabétiques Diabétiques Type 2 120 Insuline (µU/mL) 60 140 Glucagon (pg/mL) 120 DISCUSSION POINTS: This study also examined insulin secretion (beta-cell response) and glucagon secretion (alpha-cell response) to the same carbohydrate meal when ingested by patients with type 2 diabetes. In patients with type 2 diabetes (n = 12), compared to those without diabetes (n = 14), there is: less insulin secretion (less beta-cell response) paradoxically increased glucagon secretion – resulting in greater hepatic glucose output, and hence increased beta-cell workload. Other studies have shown that exogenous insulin does NOT adequately suppress the rise in glucagon. hyperglycemia as a result of decreased beta-cell response and greater beta-cell workload. SLIDE BACKGROUND: The carbohydrate meal consisted of 140 g spaghetti, 256 g corn, 252 g rice, 2 medium-sized potatoes (244 g), all of which were boiled, and 2 slides of white bread (26 g). Together, they contained approximately 200 g of carbohydrate. Mealtime hyperglucagonemia has been observed in individuals with IGT and patients with type 2 diabetes. Only 5 of the 12 subjects with type 2 diabetes are represented in the insulin graph (7 of 12 patients had insulin antibodies, thus precluding insulin assay). 100 360 Repas 300 n = 14 ; moyenne (SEM) Glucose (mg/dL) 240 140 80 -60 60 120 180 240 Temps (min) Mϋller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:

34 Glucose oral Glucose IV Glycémie plasmatique veineuse (mmol/L)
L’effet incrétine : une différence de sécrétion de l’insuline après charge orale ou IV de glucose Glucose oral Glucose IV 11 2.0 * 1.5 Effet incrétine DISCUSSION Malgré des profils glycémiques identiques, il existe des différences significatives dans la réponse des cellules ß après une hyperglycémie provoquée orale ou intraveineuse, comme le montrent les dosages de peptide C. LE CONTEXTE Il s’agit d’une étude en crossover chez des sujets sains. Six sujets jeunes et en bonne santé ont reçu une charge orale de 25, 50, ou 100 g de glucose ou une perfusion intraveineuse de glucose réglée de manière à obtenir le même niveau glycémique. Ces courbes montrent les résultats pour 50 g. Le peptide C serait un meilleur témoin de la sécrétion d’insuline que l’insulinémie dans la mesure où les taux plasmatiques de peptide C ne sont pas modifiés par le passage hépatique de l’insuline. Cette différence de concentration en peptide C après hyperglycémie provoquée orale ou intraveineuse , suggère que la réponse insulinique n’est pas seulement due à l’action du glucose plasmatique mais aussi à d’autres facteurs, appelés les incrétines. 5.5 Peptide C (nmol/L) 1.0 Glycémie plasmatique veineuse (mmol/L) 0.5 0.0 60 120 180 60 120 180 Temps (min) Temps (min) Moyennes ± SE; n = 6; *p .0,05; = Temps de perfusion du glucose. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63: Copyright The Endocrine Society. .

35 L’effet incrétine diminue chez les patients diabétiques de type 2
Glucose intraveineux Glucose oral Sujets contrôles (n=8) 20 40 60 80 30 90 120 150 180 Temps (min) * Diabétiques de type 2 (n=14) 80 60 DISCUSSION La réponse cellulaire ß à l’ingestion de glucose mesurée par l’augmentation de l’insulinémie est diminuée chez les patients diabétiques. Au cours des 180 minutes de la perfusion intraveineuse de glucose, la réponse insulino-sécrétoire des cellules ß est plus importante chez les patients diabétiques que chez les sujets contrôles. LE CONTEXTE Les différences de réponse insulinique entre une charge orale et intraveineuse de glucose sont attribuées à des facteurs autres que le glucose per se et constituent l’effet incrétine.; l’effet incrétine semble réduit chez les patients diabétiques de type 2 lorsqu’on mesure les réponses en insuline et peptide C lors d’une charge orale avec 50 g de glucose et lors d’une perfusion isoglycémique de glucose. On a par ailleurs tenté de corréler l’effet incrétine et la réponse en GIP. Ces courbes montrent les mesures d’insulinémie. Les réponses en termes d’insulinémie ont été étudiées chez 14 patients. Cette étude a été faite chez des sujets diabétiques de type 2 et 8 sujets contrôles ayant un métabolisme normal. Insuline (mU/l) 40 * 20 30 60 90 120 150 180 Temps (min) *P .0,05 comparé à la valeur repective après charge orale. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Reproduit avec l’autorisation de Springer-Verlag © 1986.

36 La réponse du GLP1 au stimulus repas est diminuée chez les DT2
L’effet incrétine est principalement du au GLP1 dont la sécrétion est altérée chez le DT2 repas 20 15 10 5 La réponse du GLP1 au stimulus repas est diminuée chez les DT2 * * * * * * * GLP-1(pmol/L) * *P <0.05, DT2 vs. Normaux Chez le diabétique de type 2, la sécrétion du GLP1 en réponse à un repas est altérée et diminuée comparée aux sujets témoins (mais son action est conservée, cf diapo suivante). Pour mémoire, la sécrétion du GIP est normale, mais son action st altérée, cf diapo suivante) Time (min) DT2 (n=54) Normaux (n=33) ITG (n=15) †Meal started at time zero and finished in the 10- to 15-minute period. Adapted from Toft-Nielsen M-B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: 36

37 GLP-1(7-36 amide) infused at 1.2 pmol/kg/min for 240 min
Les dysfonctions  et  pancréatiques des DT2 sont corrigées par une perfusion de GLP1 (n=10) Glycémie (mg/dL) C-peptide (nmol/L) Glucagon (pmol/L) 50 100 150 200 250 300 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 5 10 15 20 25 30 GLP-1 perfusion GLP-1 perfusion GLP-1 perfusion * * * * Dans cette étude, la perfusion de GLP1 normalise la glycémie plasmatique chez des patients diabétiques de type 2 mal contrôlés. 10 DT2 mal contrôlés, à qui l’on perfuse du GLP1 (7-36) (1.2 pmol/kg/min sur 4 heures) ou placebo. Mesures de la glycémie, insulinémie et glucagon sur 4 heures (240 min). Glycémie. On observe une diminution puis une normalisation de la glycémie. Insulinosécrétion. La sécrétion d’insuline est évaluée par le dosage du C Peptide. On observe une stimulation significative de l’insulinosécrétion avec GLP1. La stimulation est glucose-dépendante, puisque dans les valeurs basses de la glycémie, on remarque un arrêt de la sécrétion d’insuline. Cela veut dire, que la sécrétion d’insuline n’a lieu qu’en présence d’hyperglycémie. En cas d’abaissement glycémique, la sécrétion s’arrête. Ce type de sécrétion appelé « glucose-dépendante » permet d’éviter les hypoglycémies. Glucagon. On observe une inhibition de la sécrétion du glucagon, qui est également glucose-dépendante. La freination du glucagon est très importante car, chez le diabétique, c’est l’inhibition de la sécrétion de glucagon qui diminue la production hépatique de glucose, même en période basale. Message. Le GLP1 permet chez le diabétique de type 2 d’abaisser la glycémie basale, en stimulant la sécrétion d’insuline et en inhibant celle du glucagon, de façon glucose dépendante. Le GLP1 améliore les dysfonctions  et  cellulaires. Reference 1. Nauck MA, Kleine N, Ørskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non–insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36:741–744. * * * * * –30 30 60 90 120 150 180 210 240 –30 30 60 90 120 150 180 210 240 –30 30 60 90 120 150 180 210 240 Temps (min) Temps (min) Temps (min) GLP-1(7-36 amide) infused at 1.2 pmol/kg/min for 240 min *P <.05 GLP-1† Saline Nauck MA, Diabetologia. 1993;36:741.

38 Absence de risque hypoglycémique sous inhibiteur des DPP4 (vildagliptine)
Les inhibiteurs des DPP4 inhibent la sécrétion de glucagon en situation d’hyperglycémie mais n’altèrent pas sa réponse sécrétoire en situation d’hypoglycémie meal 7.5 mM 5.0 mM 2.5 mM 170 dose 150 Glucagon (ng/L) * 130 * * * * Conscious adult male fa/fa rats bearing indwelling atrial catheters received vehicle (n = 12) or LAF237 at a maximally-effective dose (3 mg/kg, n = 7) by oral gavage immediately after baseline (Time = -15 minutes) sample. An oral glucose load (1 gm/kg) was given at Time 0. LAF237 greatly improved oral glucose tolerance. Post-load glucose were signficantly reduced in rats given LAF237 relative to vehicle-treated rats throughout the 90 minute sampling period. * 110 * * Placebo * * Vildagliptin * * * 90 Time (min) -30 30 60 90 120 150 180 210 240 270 Ahren B et al. Vildagliptin Enhances Islet Responsiveness to Both Hyper- and Hypoglycemia in Patients with Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab 94:2009.

39 GLP1 et GIP sont synthétisés par l’intestin en réponse aux nutriments
ProGIP GIP [1-42] Cellule K (jejunum) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] Cellule L (ileum) GLP1 et GIP sont synthétisés et sécrétés par les cellules endocrines de l’épithélium intestinal lors du passage de nutriments (glucose et acides gras essentiellement). Le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) est un peptide de 42 acides aminés produit par les cellules K du duodédum. Le GLP1 (glucagon like peptide -1) est un peptide de 37 aa, produit dans les cellules L du jéjunum et de l’iléon, par un mécanisme de clivage protéolytique différentiel de la molécule de proglucagon. Le GLP 1 subit un clivage sur une base en position 6 générant le GLP1 (7-37) ou le GLP1 (7-36) tous deux actifs. La sécrétion de GLP1 est stimulée principalement par le glucose, grâce à un mécanisme de reconnaissance direct au niveau des cellules L, mais probablement aussi par un mécanisme indirect impliquant le système nerveux entérique. Cela pourrait expliquer la simultanéité de la sécrétion de GIP et de GLP1 après une prise alimentaire, alors que les cellules K et L qui les produisent sont respectivement localisées dans les régions proximales et distales de l’intestin. Ref . Incrétines, sécrétion d’insuline et daibète. Bernard Thorens. Medecine/sciences, n°32, janvier 2005, 3-6. GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 26:

40 GLP1 et GIP sont synthétisés par l’intestin en réponse aux nutriments, mais très rapidement dégradés
ProGIP GIP [1-42] Cellule K (jejunum) GLP-1 [7-36NH2] ACTIVE GLP-1 [9-36NH2] DPP-4 Capillaire Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] Cellule L (ileum) GLP1 et GIP sont synthétisés et sécrétés par les cellules endocrines de l’épithélium intestinal lors du passage de nutriments (glucose et acides gras essentiellement). Le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) est un peptide de 42 acides aminés produit par les cellules K du duodédum. Le GLP1 (glucagon like peptide -1) est un peptide de 37 aa, produit dans les cellules L du jéjunum et de l’iléon, par un mécanisme de clivage protéolytique différentiel de la molécule de proglucagon. Le GLP 1 subit un clivage sur une base en position 6 générant le GLP1 (7-37) ou le GLP1 (7-36) tous deux actifs. La sécrétion de GLP1 est stimulée principalement par le glucose, grâce à un mécanisme de reconnaissance direct au niveau des cellules L, mais probablement aussi par un mécanisme indirect impliquant le système nerveux entérique. Cela pourrait expliquer la simultanéité de la sécrétion de GIP et de GLP1 après une prise alimentaire, alors que les cellules K et L qui les produisent sont respectivement localisées dans les régions proximales et distales de l’intestin. Ref . Incrétines, sécrétion d’insuline et daibète. Bernard Thorens. Medecine/sciences, n°32, janvier 2005, 3-6. Comment faire ? Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) Inactivation > 50 % du GLP-1 en ~ 1 min > 50 % du GIP en ~ 7 min 40

41 GLP1 et GIP sont synthétisés par l’intestin en réponse aux nutriments
ProGIP GIP [1-42] Cellule K (jejunum) GLP-1 [7-36NH2] ACTIVE GLP-1 [9-36NH2] DPP-4 Capillaire Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] Cellule L (ileum) Inhibiteur spécifique (Januvia, Galvus et Onglyza) GLP1 et GIP sont synthétisés et sécrétés par les cellules endocrines de l’épithélium intestinal lors du passage de nutriments (glucose et acides gras essentiellement). Le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) est un peptide de 42 acides aminés produit par les cellules K du duodédum. Le GLP1 (glucagon like peptide -1) est un peptide de 37 aa, produit dans les cellules L du jéjunum et de l’iléon, par un mécanisme de clivage protéolytique différentiel de la molécule de proglucagon. Le GLP 1 subit un clivage sur une base en position 6 générant le GLP1 (7-37) ou le GLP1 (7-36) tous deux actifs. La sécrétion de GLP1 est stimulée principalement par le glucose, grâce à un mécanisme de reconnaissance direct au niveau des cellules L, mais probablement aussi par un mécanisme indirect impliquant le système nerveux entérique. Cela pourrait expliquer la simultanéité de la sécrétion de GIP et de GLP1 après une prise alimentaire, alors que les cellules K et L qui les produisent sont respectivement localisées dans les régions proximales et distales de l’intestin. Ref . Incrétines, sécrétion d’insuline et daibète. Bernard Thorens. Medecine/sciences, n°32, janvier 2005, 3-6. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) - Inactivation > 50 % du GLP-1 en ~ 1 min > 50 % du GIP en ~ 7 min 41

42 GLP1 et GIP sont synthétisés par l’intestin en réponse aux nutriments
ProGIP GIP [1-42] Cellule K (jejunum) GLP-1 [7-36NH2] ACTIVE GLP-1 [9-36NH2] DPP-4 Capillaire Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] Cellule L (ileum) GLP1 résistant aux DPP-4 Exenatide (2 inj/j) Liraglutide(1 inj/j) GLP1 LAR (1 inj/semaine) GLP1 et GIP sont synthétisés et sécrétés par les cellules endocrines de l’épithélium intestinal lors du passage de nutriments (glucose et acides gras essentiellement). Le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) est un peptide de 42 acides aminés produit par les cellules K du duodédum. Le GLP1 (glucagon like peptide -1) est un peptide de 37 aa, produit dans les cellules L du jéjunum et de l’iléon, par un mécanisme de clivage protéolytique différentiel de la molécule de proglucagon. Le GLP 1 subit un clivage sur une base en position 6 générant le GLP1 (7-37) ou le GLP1 (7-36) tous deux actifs. La sécrétion de GLP1 est stimulée principalement par le glucose, grâce à un mécanisme de reconnaissance direct au niveau des cellules L, mais probablement aussi par un mécanisme indirect impliquant le système nerveux entérique. Cela pourrait expliquer la simultanéité de la sécrétion de GIP et de GLP1 après une prise alimentaire, alors que les cellules K et L qui les produisent sont respectivement localisées dans les régions proximales et distales de l’intestin. Ref . Incrétines, sécrétion d’insuline et daibète. Bernard Thorens. Medecine/sciences, n°32, janvier 2005, 3-6. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) Inactivation > 50 % du GLP-1 en ~ 1 min > 50 % du GIP en ~ 7 min 42

43 La voie des inhibiteurs de la DPP4 : (Sitagliptine,Vildagliptine, Saxagliptine) Action principale sur la GPP, plus modeste sur la GAJ 1/Brazg, Slide 9 (n’s) Slide 10 Temps Glucose (mg/dL) 100 120 140 160 180 200 220 240 Petit déjeuner Placebo Sitagliptine Déjeuner Diner 0:00 Day 2 8:00 Jour 1 13:00 19:00 7:30 Dose 1 Dose 2 18:30 Difference in LS means 24 hr WMG = mg/dL p<0.001 1/Brazg, Slide 8, Bullets 2-4, Slide 10 Slides 11,12 Among patients who received sitagliptin during period 1, a substantial carryover effect was seen during placebo treatment in period 2. Because the results from period 1 were not confounded by the carryover effect, these data are presented on the slide.1 As shown, combination therapy with metformin plus sitagliptin produced significantly greater improvements in 24-hour WMG than metformin monotherapy (p<0.001).1 Additionally, combination therapy was associated with significantly greater reductions in mean daily glucose (p=0.046) and FPG (p<0.001) versus metformin alone.1 Importantly, glucose levels were reduced throughout the day during both the postprandial and fasting periods.1 Adapted from Brazg RL et al. Poster presented at the ADA annual meeting; June 10–14, 2005; San Diego, CA. Reference 1. Brazg RL, Thomas K, Zhao P et al. Effect of adding MK-0431 (sitagliptin) to ongoing metformin therapy in type 2 diabetic patients who have inadequate glycemic control on metformin. Poster presented at the 65th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Diego, California, June 10–14, 2005.

44 Profil d’action des Inhibiteurs des DPP4 : Diminution des GPP > GAJ
Diabétiques de type 2, 3 repas standards après 25 jours de traitement 14.0 12.0 placebo (n=11) Vildagliptine 100mg x 2 (n = 9) 10.0 Glucose (mmol/L) 8.0 6.0 Message. Amélioration du profil glycémique chez des patients diabétiques de type 2 après 1 mois de traitement par vildagliptine. But de l’étude. Évaluer l’effet de 1 mois de traitement vildagliptine sur le GLP1, insulinosécrétion, glucagon et profil glycémique chez des diabétiques de type 2 naïfs (30-65 ans, HbA1c 6.5 – 10%, IMC kg/m²) Randomisation vildagliptine 100 mgx2/j (n=9) vs placebo (n=11) Traitement : 28 jours 3 repas standards: PD: 618 kcal, 57%HC, 17% P, 26% L Déjeuner : 692 kcal, 66%HC, 16% P, 18% L Dîner : 697 kcal, 41%HC, 26% P, 32% L Mesure de la glycémie: 0– heures Résultats. L’étude montre que le traitement par vildagliptine pendant 1 mois permet une amélioration du profil glycémique, qui porte sur les glycémies basales et les glycémies prandiales Reference Mari A, et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptiddase-IV inhibitor, improves model-assessed -cell function in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrin Metab 90: , 2005 100 mg 100 mg 4.0 6:00 12:00 18:00 0:00 6:00 Repas Repas Repas Study LAF2208, data on file - Adapted from Mari et al. J Clin Endocrinol Metab. 90(8): , 2005

45 Addition à la metformine  in A1C vs. Placebo* = –0.65% (p<0.001)
La sitagliptine en une prise quotidienne en addition à la metformine diminue significativement l’HbA1c de 0.65% Addition à la metformine  in A1C vs. Placebo* = –0.65% (p<0.001) semaines 6 12 18 24 A1C (%) 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 8.0 8.2 Placebo Sitagliptine 100 mg * Placebo Subtracted Difference in LS Means. Rosenstock J, et al. Protocol 019. Charbonnel B. et al. Protocol 020. Abstracts presented at ADA and EASD

46 Bonne tolérance, pas d’hypoglycémie Inconvénients :
Nouveau Après échec de la metformine, l’addition d’inhibiteurs de la DDP4 permet : De diminuer la GPP d’environ 0.50 g/l et la GAJ d’environ 0.25 g/l et de gagner 0.65 % à 0.8% d’HbA1c Neutralité pondérale Bonne tolérance, pas d’hypoglycémie Inconvénients : Effet hypoglycémiant modeste

47 Mr Phi… Robert, 52 ans, 7 ans de DB2
Sous Metformine 1000mgx3, Amarel 6mg, Régime, activité physique = 2h le WE Poids 86kg , IMC = Périmètre ombilical = 98 cm GAJ : 1.86g/l, HbA1c = 8.6% Le patient a la hantise de l’insuline : «Ça fait grossir, On ne peut plus s’en passer, mon voisin en est mort 2 mois après l’initiation, …etc. » Que peut-on lui proposer ?

48 Mr Phi… Robert, après 7 ans de DB2 …… et en échec de bi-thérapie orale : Quel traitement proposez-vous ? (Plusieurs réponses possibles) 1 J’attends et tente de le persuader de faire un essais avec une injection de Glargine ou de Levemir au coucher qu’il pourra arrêter s’il le souhaite. 2 Je luis dis qu’il n’y a malheureusement pas d’autre solution que l’insuline, c’est ça ou rien 3 Je renforce le régime 4 Je rajoute de la Pioglitazone 5 Je rajoute de l’Acarbose 6 Je rajoute une gliptine 6 J’arrête le Glimépiride et essaie le Glibenclamide 7 Autre

49 Metformine + SU or TZD ou acarbose DPP4 inhib
Traitement du diabete de Type 2 : Une stratégie d’addition dans le temps Insuline basale + ADO Exenatide TZD « Basal + » Basal Bolus Metformine + SU or TZD ou acarbose DPP4 inhib Metformine Regime Exercice 7% 6.5% 6% D’après les Recommandations de l’HAS novembre 2006

50 Traitements Spécifiques de la GPP : Inhibiteurs des α-Glucosidases apres échec de Bithérapie (SU + Met) Effets des inhibiteurs des a-Glucosidases associés aux biguanides + SU : moyenne de 6 études regroupant 374 patients traités jusque là par Biguanides + SU Intéret si Trithérapie initiée tôt cad HbA1C<8% Afin d’obtenir HbA1c<7.0% Chiasson Jl in DeFronzo international text book of diabetes mellitus 2004:904

51 ∆GAJ entre S24 et T0 (mg/dl)
Traitements Spécifiques de la GPP : Inhibiteurs des DPP4 apres échec de Bithérapie (SU + Met) HbA1c Δ -0.9%; p<0.001* Sita + SU ± Met Sita + SU Sita + SU + Met ∆GAJ entre S24 et T0 (mg/dl) 441 DB2 traités par SU (Glimépiride) ± Met, TAS addition Sitagliptine ou Placebo

52 L’addition de Pioglitazone en Trithérapie permet une amélioration moyenne de l’HbA1c de 1.18%
∆ = % (-1.39; -0.97) P<0.001 289 DB2, 60 ans, 12 ans de Db, IMC 29, met + SU, HbA1c 7.5 à 9.0% TAS pioglitazone (30 puis 45) ou placebo

53 % de patient avec HbA1c <7% à M7
L’addition de Pioglitazone en Trithérapie permet une HbA1c < 7.0% chez 44% des patients < 8.5% à T0 La proportion de patients à l’objectif est d’autant plus importante que l’HbA1c initiale est moins élevée 58% Pioglitazone 41% 43% % de patient avec HbA1c <7% à M7 16% Placebo 12% 7% 6% HbA1c de départ Charpentier G, Halime S ALFEDIAM 2007

54 Mr Phi… Robert, 53 ans, 6 mois plus tard
Sous Metformine 1000mgx3, Amarel 6mg, Pioglitazone 45mg/j Régime, activité physique = 2h le WE Poids 90kg (+ 4kg) , IMC = Périmètre ombilical = 100 cm GAJ : 1.41g/l, HbA1c = 7.6% Le patient n’est pas satisfait de sa prise de poids et s’inquiète de ses résultats Ses autres parametres : LDLc = 1.42g/l, HDLc = 0.42g/l, TG = 1.39 g/l γGT = 1.4N PA = 150/87 mmHg ECG effort douteux FO normal µAlbumine = 45mg/24h Diapason = 3 (N 7-8) monofilament +/- Que peut-on lui proposer ?

55 Mr Phi… Robert, 54 ans…… Quel traitement proposez-vous
Mr Phi… Robert, 54 ans…… Quel traitement proposez-vous ? (Plusieurs réponses possibles) Etape 5 version 1 1 Je le persuade de faire un essais d’insuline Glargine au coucher, qu’il pourra arrêter s’il le souhaite. En commençant avec 10u, et en augmentant de 2 en 2u tous les 3 jours jusqu’à obtenir une glycémie au lever vers 0,80 à I,I0g/l 2 Je lui propose de démarrer le traitement avec l’aide transitoire d’une infirmière à domicile en fin de journée s’il n’ose pas démarrer tout seul. 3 J’arrête la Pioglitazone 4 J’arrête le Glimépiride 5 J’arrête la Metformine 6 Je rajoute du Januvia en quadrithérapie 7 Je démarre un traitement avec une injection matin et soir de Byetta 8 Autre

56 Mr Phi… Robert, 54 ans 4 mois apres l’initiation de l’insuline
Sous Lantus 32u au coucher, Metformine 1000mgx3, Amarel 6mg, Régime, activité physique = 2h le WE Ramipril 10 mg/j, pravastatine 20 mg/j Poids 92kg (+ 2 kg) , IMC = Périmètre ombilical = 102 cm HbA1c = 7.3% Lantus Que peut-on lui proposer ?

57 Mr Phi… Robert, 54 ans, 4 mois après l’initiation de l’insuline (Plusieurs réponses possibles)
Etape 6 1 Je lui ré-explique la nécessité d’augmenter de 2 en 2 l’insuline jusqu’à obtenir une GAJ vers 1.0 g/l 2 Je lui propose une IDE à domicile pour l’aider à adapter ses doses 3 Je lui propose de m’appeler toutes les semaine pour adapter ses doses 4 Je le rassure sur le faible risque d’hypoglycémie 5 Je renforce le régime 6 Je rajoute de la Pioglitazone 7 Autre

58 Condition du succes d’un traitement combiné Insuline basale + ADO : Si les objectifs glycémiques sont stricts, cad HbA1c < 7.0%, alors la titration de l’insuline basale doit être augmentée jusqu’à ce que la GAJ soit aux alentours de 1.0 g/l FBG (g/l) HbA1c (%) = (4.78+/-0.49) + (040+/-0.08 X FBG (mmol)) d’apres l’étude LANMET Yki-Jarvinen Diabetologia 2006; 49: 442

59 Mr Phi… Robert, 54 ans…… Quel traitement proposez-vous
Mr Phi… Robert, 54 ans…… Quel traitement proposez-vous ? (Plusieurs réponses possibles) Etape 5 version 2 1 Je le persuade de faire un essais d’insuline Glargine au coucher, qu’il pourra arrêter s’il le souhaite. En commençant avec 10u, et en augmentant de 2 en 2u tous les 3 jours jusqu’à obtenir une glycémie au lever vers 0,80 à I,I0g/l 2 Je lui propose de démarrer le traitement avec l’aide transitoire d’une infirmière à domicile en fin de journée s’il n’ose pas démarrer tout seul. 3 J’arrête la Pioglitazone 4 J’arrête le Glimépiride 5 J’arrête la Metformine 6 Je rajoute du Januvia en quadrithérapie 7 Je démarre un traitement avec une injection matin et soir de Byetta 8 Je démarre un traitement avec une injection de Victoza le matin 0.6 mg 9 Autre

60 GLP1 et GIP sont synthétisés par l’intestin en réponse aux nutriments
ProGIP GIP [1-42] Cellule K (jejunum) GLP-1 [7-36NH2] ACTIVE GLP-1 [9-36NH2] DPP-4 Capillaire Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH2] Cellule L (ileum) GLP1 résistant aux DPP-4 Exenatide (2 inj/j) Liraglutide(1 inj/j) GLP1 LAR (1 inj/semaine) GLP1 et GIP sont synthétisés et sécrétés par les cellules endocrines de l’épithélium intestinal lors du passage de nutriments (glucose et acides gras essentiellement). Le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) est un peptide de 42 acides aminés produit par les cellules K du duodédum. Le GLP1 (glucagon like peptide -1) est un peptide de 37 aa, produit dans les cellules L du jéjunum et de l’iléon, par un mécanisme de clivage protéolytique différentiel de la molécule de proglucagon. Le GLP 1 subit un clivage sur une base en position 6 générant le GLP1 (7-37) ou le GLP1 (7-36) tous deux actifs. La sécrétion de GLP1 est stimulée principalement par le glucose, grâce à un mécanisme de reconnaissance direct au niveau des cellules L, mais probablement aussi par un mécanisme indirect impliquant le système nerveux entérique. Cela pourrait expliquer la simultanéité de la sécrétion de GIP et de GLP1 après une prise alimentaire, alors que les cellules K et L qui les produisent sont respectivement localisées dans les régions proximales et distales de l’intestin. Ref . Incrétines, sécrétion d’insuline et daibète. Bernard Thorens. Medecine/sciences, n°32, janvier 2005, 3-6. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) Inactivation > 50 % du GLP-1 en ~ 1 min > 50 % du GIP en ~ 7 min 60

61 Liraglutide est un analogue GLP-1, en 1 injection par jour
GLP-1 humain natif Liraglutide 7 36 9 Lys His Ala Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Tyr Leu Gln Ile Trp Arg C-16 : acide gras (palmitoyl) His Ala Thr Ser Phe Glu Gly Asp Val Tyr Leu Gln Lys Ile Trp Arg 7 9 36 97% d’homologie avec le GLP-1 humain au niveau des AA; améliore la PK: liaison à l’albumine grâce à l’acylation; auto-association T½=1.5–2.1 min Dégradation enzymatique par la DPP-4 Liraglutide is a once-daily human GLP-1 analogue In creating liraglutide, two modifications to the amino acid sequence of GLP-1 are made: a fatty acid is acylated to lysine at position 26 and the lysine at position 34 is replaced with arginine. These modifications result in increased self-association (which slows absorption from the subcutaneous depot), albumin binding and reduced susceptibility to DPP-IV, which combine to prolong its plasma half-life, protracting its action. Thus, the problem of the short half-life, which is the major clinical drawback of native GLP-1, is overcome. For comparison, the plasma half-life of exenatide is 4 to 6 hours (reviewed in Nauck and Drucker, 2006) Reference Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–69 Absorption ralentie en sous cutané Résiste à l’action du DPP-4 Longue demi-vie plasmatique (T½=13 h) Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94

62 Analogue du GLP1 : L’exénatide
Exénatide (Exendine-4) Version synthétique d’une protéine issue de la salive d’un lézard (Gila monster) Approximativement 50% de similitudes avec le GLP-1 humain Se lie aux récepteurs humains du GLP-1 identifiés sur les cellules  in vitro Résistant à l’inactivation par la DPP-IV DISCUSSION L’exenatide est un incrétino-mimétique développé à partir d’un produit naturel issu de la salive du Gila monster. L’acide aminé en position 2 , site de l’inactivation par la DPP-IV de la molécule du GLP-1, est différent dans l’exenatide, le rendant ainsi résistant à la dégradation enzymatique par la DPP-IV. LE CONTEXTE Après administration sous-cutanée chez des patients diabétiques de type 2, le pic plasmatique d’exenatide est atteint en 2-3 heures. La demi-vie de l’exenatide est de ~2 à 6 heures. L’exenatide possède les effets glucorégulateurs du GLP-1 endogène. Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1 Human H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2 Site d’inactivation par la DPP-IV Adapté de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: Reproduit à partir de Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, avec la permission d’Elsevier.

63 Le GLP-1 module de nombreuses fonctions chez l’homme … à doses pharmacologiques !
GLP-1: secrété après la prise alimentaire Diapositive animée. Après l’ingestion d’aliments, le GLP1 est sécrété à partir des cellules L intestinales. Le GLP1 a plusieurs fonctions : Sur les cellules  cellulaires en augmentant l’insulinosécrétion glucose-dépendante. Sur les cellules  cellulaires en diminuant la sécrétion de glucagon en période post-prandiale, ce qui diminue la production hépatique de glucose en période post-prandiale A un role régulateur sur la vidange gastrique Sur le système nerveux central avec une augmentation de la sensation de satiété et une réduction de la prise alimentaire. Une stimulation de la sécrétion d’insuline Et donc, de part ses actions sur les cellules  et , le GLP1 joue un role important dans l’homéostasie glucidique. Ref.: Effect on Beta-cell: Drucker DJ. Diabetes. 1998; 47: Effect on Alpha cell: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997; 160: Effects on Liver: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997; 160: Effects on Stomach: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996; 39: Effects on CNS: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998; 101: Burcelin et al. JCI, décembre 2005. Estomac : Ralentit la vidange gastrique Data from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Data from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

64 … mais les inhibiteurs des DPP4 sont sans effet.
La perfusion de GLP1 à dose pharmacologique, ralentit la vidange gastrique de façon dose-dependante, mais les Inhibiteurs des DPP4 sont sans effet Nausées Satiété ? Perte de poids ? … mais les inhibiteurs des DPP4 sont sans effet. Meier J J Clin Invest 2003;88:2719 Vella A Diabetes 2007;56:1475

65 Le GLP-1 module de nombreuses fonctions chez l’homme … à doses pharmacologiques !
GLP-1: secrété après la prise alimentaire Induit la satiété et diminue l’appétit Diapositive animée. Après l’ingestion d’aliments, le GLP1 est sécrété à partir des cellules L intestinales. Le GLP1 a plusieurs fonctions : Sur les cellules  cellulaires en augmentant l’insulinosécrétion glucose-dépendante. Sur les cellules  cellulaires en diminuant la sécrétion de glucagon en période post-prandiale, ce qui diminue la production hépatique de glucose en période post-prandiale A un role régulateur sur la vidange gastrique Sur le système nerveux central avec une augmentation de la sensation de satiété et une réduction de la prise alimentaire. Une stimulation de la sécrétion d’insuline Et donc, de part ses actions sur les cellules  et , le GLP1 joue un role important dans l’homéostasie glucidique. Ref.: Effect on Beta-cell: Drucker DJ. Diabetes. 1998; 47: Effect on Alpha cell: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997; 160: Effects on Liver: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997; 160: Effects on Stomach: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996; 39: Effects on CNS: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998; 101: Burcelin et al. JCI, décembre 2005. Data from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Data from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

66 Les gliptines sont sans effets sur le poids
La perfusion s/c continue de GLP1 diminue l’appétit … et entraîne une perte de poids - 1.9Kg Les gliptines sont sans effets sur le poids Zander M Lancet 2002;359:824

67 D’après les Recommandations de l’HAS novembre 2006
Traitement du diabète de type 2 : Une stratégie d’addition dans le temps 1 2 3 4 5 « Basal + » Insuline basale + ADO Trithérapie GLP1 Basal Bolus Metformine + SU ou TZD Inh DDP4 Metformine + Régime Exercice + + 6% 6,5% 7% D’après les Recommandations de l’HAS novembre 2006 67

68 Russel-Jones D Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1472-y
Au stade de l’échec de la Bithérapie Met + SU : GLP1 ou Insuline lente ? LEAD5 : 581 DB2 sous 1 ADO (5%, HbA1c 7.5 à 10%) ou >1ADO (95%, HbA1c 7.0 à 10%)  Met (2g) + Glimepiride (4mg), Si GAJ = 7.5 à 12.8 mmol après 6 semaines : TAS Placebo Liraglutide 0.6  1.8 mg/j Glargine : titration  ≤ 5.5 mmol Comparaison HbA1c après 26 semaines Russel-Jones D Diabetologia DOI /s y

69 LEAD5 : Comparaison de l’addition de Liraglutide ou de Glargine à Met + SU
Placebo : % Glargine 24u : % Liraglutide 1.8 : % ∆ = 0.24% p =

70 LEAD5 : Evolution des GAJ
1 - L’insuline lente (glargine) a-t-elle été correctement titrée ? Placebo Liraglutide 1.8 Glargine 24u * p= v placebo Russel-Jones D Diabetologia DOI /s y

71 LEAD5 : Evolution du poids
- 1.8kg - 0.42kg + 1.6kg ∆ = 3.43 kg en faveur Liraglutide p<0.0001 Russel-Jones D Diabetologia DOI /s y

72 Russel-Jones D Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1472-y
LEAD5 : Comparaison de l’addition de Liraglutide ou de Glargine à Met + SU Hypos mineures (<3.1mmol) : ns liraglutide (27%) et Glargine (29%) mais 6 hypos sévères chez 5 patients dans le groupe liraglutide et 0 dans le groupe glargine Nausées 14%  1.5% après 14 semaines, vomissements 7%, diarrhée 10%  4 arrêts PAS : mmHg v mmHg, ∆ = -4.5 mmHg en faveur du Liraglutide, p = 0.001 Poids : ∆ = 3.43 kg en faveur Liraglutide p<0.0001 Russel-Jones D Diabetologia DOI /s y

73 Traitement du diabète de type 2 : Quel GLP1 choisir le moment venu ?
464 DB2, sous Met, SU ou Met + SU, HbA1c entre 7.0 et 11% TAS : Liraglutide 1.8 mg/j Exenatide 10µg x 2/j Comparaison HbA1c après 26 semaines Buse J Vol 374 July 4, 2009

74 Buse J www.thelancet.com Vol 374 July 4, 2009
Traitement du diabète de type 2 : Quel GLP1 choisir le moment venu ? Impact sur l’HbA1c - 0.79% ∆= -0.33% - 1.12% P< Buse J Vol 374 July 4, 2009

75 Liraglutide et Exenatide : Profil d’action différent
GAJ : L-1.61mmol Ex -0.60mmol ∆=-1.01mmol p<0.0001 GPP : Ex >L Pt Dej : ∆=1.33mmol p<0.0001 Diner : ∆=1.01mmol p<0.0005 Buse J Vol 374 July 4, 2009

76 Tolérance Digestive: Meilleure dans le temps avec Liraglutide
% Patients avec nausées Nausées, Vomissements : Buse J Vol 374 July 4, 2009

77 Après échec des thérapies orales, l’adjonction d’un injection de Liraglutide ou d’analogue lent de l’insuline, permet de ramener environ 1 patient sur 2 dans l’objectif (Hb1C<7.0%) Les Facteurs limitant possibles Pour le Liraglutide, le contrôle insuffisant de La GAJ La GPP Pour l’insuline lente : La titration insuffisante Rationnel pour de nouvelles stratégies thérapeutiques à explorer Russel-Jones D Diabetologia DOI /s y

78 Mr Phi… Robert, 57 ans 3 ans après l’initiation de l’insuline
Sous Lantus 46u au coucher, Metformine 1000mgx3, Amarel 6mg, Régime, activité physique = 2h le WE Ramipril 10 mg/j, pravastatine 2à mg/j Poids 90kg (+) , IMC = Périmètre ombilical = 100 cm HbA1c = 7.8% Que proposez-vous ?

79 Glargine : normalisation de la glycémie basale,
Mr Phi… Robert, 57 ans 3 ans après l’initiation de l’insuline (holter glycémique) Mr Phi…R 57 ans DB2 depuis 12 ans Lantus 46u + Amarel 3mgx2 + Metformine 1000x3 HbA1c = 7.8% Bon contrôle des glycémies basales (moyenne des 10 dernieres GAJ = 1.08 g/l), mais GPP non controlées Glargine : normalisation de la glycémie basale, mais expansion glycémique PP inchangée

80 Mr Phi… Robert, 57 ans 3 ans après l’initiation de l’insuline (Plusieurs réponses possibles)
Etape 7 1 J’augmente la dose de lantus 2 J’arrete la Lantus et je prescris 2 Prémix 3 J’arrete la Lantus et je prescris 2 Byetta ou 1 Victoza 4 Je rajoute une apidra au petit déjeuner 5 Je rajoute une Novorapid avant les 3 repas 6 Je renforce le régime 7 Je rajoute de la Pioglitazone 8 Je rajoute du Januvia 9 Je prends l’avis d’un diabétologue 10 Autre

81 Injection de GLP1 ou d’insuline lente en pratique
GLP1 ou insuline lente insuffisant : HbA1c > 7.0% car GAJ ou GPP ↑ :  prendre avis spécilisé

82 Quand insuline basale + ADO n’obtiennent pas un résultat satisfaisant : Basal – Bolus avec insulinothérapie fonctionnelle ou bolus fixes ? Nb = 273 DB2 IMC = 36.7 HbA1c = 8.2% avec ≥ 2 inj/j Après 24 s : HbA1c : -1.46% v -1.59% Glargine : 102 v 86 * u/j Glulisine : 109 v 89 * u/j D Kg : +3.6 v +2.4* Hypo sévères : 0.89 v 0.67PA ns NS Obtention d’une HbA1c < 7 % chez la majorité des patients sous basal-bolus (73 et 69%) Bergenstal R, Diabetes Care 2008;31:1305–10

83 Traitement non-conventionnel (= hors AMM) : Associer à l’insuline un agoniste du récepteur du GLP-1
Première étude randomisée vs placebo 259 diabétiques de type 2 non contrôlés (A1c 7,1% à 10,5%) par insuline glargine (1 inj/jour) +/- ADO 59 ans 94,4 kg A1c initiale : 8,4% Ancienneté du diabète : 12 ans Dose initiale de glargine : 48u (0,5 u/kg) Randomisation Exenatide 10 µg x 2/jour vs Placebo Dose de glargine réduite de 20% si A1c<8%, puis titration identique dans les 2 groupes (objectif GAJ<5.6 mmol/l) Bergenstal et al. EASD 2010 83

84 Première étude randomisée vs placebo
Traitement non-conventionnel (= hors AMM) : Associer à l’insuline un agoniste du récepteur du GLP-1 Première étude randomisée vs placebo Evolution à 30 semaines + Placebo (n=122) + Exénatide (n=137) HbA1c GAJ Poids Dose totale glargine 1% 8,5%  7,4% 6,6 mmol/l + 1 kg 69u (0,71 u/kg) 1,6%* 8,3%  6,7% 6,5 mmol/l - 1,8 kg* 62u* (0,66 u/kg) Bergenstal et al. EASD 2010 84

85 Traitement non-conventionnel (= hors AMM) : Associer à l’insuline un agoniste du récepteur du GLP-1
Bergenstal et al. EASD 2010

86 Diabète de type 2 : quelle stratégie thérapeutique
Diabète de type 2 : quelle stratégie thérapeutique ? Quelques questions particulières G Charpentier Centre Hospitalier sud Francilien Milly la Forêt 29 mars 2011

87 CAS 2

88 Mme Le G… Marie 77 ans. Ancienne commerçante, est restée très active et autonome. Aucune comorbidité notable. Diabète connu depuis 11 ans, longtemps bien équilibré par ADO. 65 kg pour 1m65. Poids au diagnostic: 63 kg ; a perdu 4 kg depuis 1an. Traitée par : Gliclazide 30 x 4 + Metformine 850 x2 Son bilan biologique : HbA1c 8,4% Glycémie à jeun 1,87g/L Cataracte débutante, FO normal semble-t-il. Créatinine 52 µmol/L (5,9mg/L); Clairance Calculée = 88 ml/min. µAlb. = 26 mg/24h Diapason = 3 (n = 7 à 8) Pas d’artérite, cœur : normal Lipides plasmatiques normaux Que peut-on lui proposer ?

89 Mme Le G… Marie, 77 ans, 11 ans de DB2 (Plusieurs réponses possibles)
Renforcer le régime Rajouter de la Pioglitazone Rajouter de la sitagliptine Rajouter 1 insuline lente Rajouter 2 Prémix Rajouter 1 Liraglutide Arrêter tous les ADO Autre

90 Que proposez-vous ? (réponse)
4. Rajouter 1 insuline lente

91 Objectifs glycémiques chez les diabétiques “âgés”?
Stratégie de “confort” ? GAJ 1,40 à 1,80 g/l HbA1c ~ 8 % OU Stratégie de prévention des complications ? HbA1c ≤ 7% Mais peu ou pas d’hypos

92 Comment choisir ? Survenue des complications
En moyenne après 10 ans d’évolution Stratégie de prévention (HbA1c < 7 ou 6,5%) N’a de sens que si l’espérance de vie est supérieure à 10 ans

93 Une stratégie de prévention des complications pour qui
Une stratégie de prévention des complications pour qui ? Esperance de vie en France

94 L’inertie thérapeutique ….
… et ses conséquences !

95 Charpentier G Diabetes Metab. 2003 Apr;29:152
Relation entre Équilibre Glycémique et Traitement Antidiabétique enquête nationale chez les diabétologues Espoir coronaire : rapport statistique draft 1 (relié) Espoir diabète : rapport statistique draft 1 (relié) Charpentier G Diabetes Metab Apr;29:152

96 L’observance du traitement

97 Observance du Traitement dans le Diabete de type 2
« Non compliance with prescribed regimens is one of the main cause for poor metabolic control in patients with diabetes » Johnson SH, Diabetes Care 1992, 15, 1658

98 Observance du taitement ADO : 1 ou 3 fois par jour ?
OBADE: 201 patients, diabète type 2, randomisés glimepiride 1/j ou glibenclamide x3/j; 10 semaines titration suivies par 14 semaines maintenance Glimepiride Glibenclamide p Observance moyenne (%) 87 ± 16 80 ± 17 <0.0001 Jour avec observance correcte (%) 90 ± 13 76 ± 19 <0.0001 Patients avec observance > 80% (%) 72 56 0.02 HbA1c (%) 6.9 ± 1.2 7.1 ± 1.2 NS Charpentier G Diabetes Metab 2005; 31: 189

99 Evolution dans le temps de l’observance avec 1 ou 3 cp/j de SU
Charpentier G Diabetes Metab 2005; 31: 189

100 Est-ce que les hypoglycémies sont un réel enjeux de santé chez les patients atteints de Diabète de type 2?

101 Mr Phi… Robert, 52 ans, 4 ans de DB2
Sous Metformine 1000mgx3, Amarel 6mg, Régime, activité physique = 2h le WE Poids 86kg , IMC = Périmètre ombilical = 98 cm GAJ : 1.36g/l, HbA1c = 6.9 Que proposez-vous ? Lever PP Midi Soir Lundi 1.42 0.81 Mardi 1.39 0.89 0.76 1.86 Mercredi 1.34 1.32 0.80 Jeudi 1.52 0.88 1.35 Vendredi 1.36 0.86 1.15 0.68 Samedi 1.29 1.10 0.79 0.75 2.27 Dimanche 1.41 sport 0.64 1.18 1.90

102 Intensification si GAJ > 1,0 ou GPP > 1,40 g/L
Etude ACCORD La normalisation de l’HbA1c chez des diabétiques à risque vasculaire réduit-elle le nombre d’événements cardiovasculaires ? 10228 diabétiques de type 2 soit avec antécédents cardiovasculaires, soit à haut risque  Intensification si GAJ > 1,0 ou GPP > 1,40 g/L 77% insuline (55% bolus) 92% glitazone, 87 % sulphonylurée, 94% metformine 7,5% 6,4% The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358:

103

104 Dluhy R.G. et al. N. Engl. J. Med. 2008; 358 : 2630-2633.
L’explication ? « Nineteen of the 41 excess deaths from cardiovascular causes in ACCORD were attributed to “unexpected or presumed cardiovascular disease,” which may plausibly be related to or may have been precipitated by hypoglycemia.» Dix-neuf des 41 décès supplémentaires survenus au cours de l’étude ACCORD et apparemment liés à des causes cardiovasculaires, ont été attribués soit à des cardiopathies présumées, soit à des pathologies cardiovasculaires sous-jacentes méconnues ; il est très plausible que l’hypoglycémie soit le facteur déclenchant, voire le facteur causal de ces décès. Dluhy R.G. et al. N. Engl. J. Med. 2008; 358 :

105 Gill G Diabetologia 2009;52:42-5
Les risques de l’intensification : Conséquences cardiaques des hypoglycémies nocturnes 25 DB1, 36 ± 7 ans, Holter glycémiques et Holter ECG  13 hypos nocturnes (8 <2.2 mmol) QT en hypos = 445 ± 40 v 415 ± 23 ms (p = 0.037) Bradycardie sinusale ESV polymorphes Anomalie onde P Gill G Diabetologia 2009;52:42-5

106 Je suis diabétique et j’aime mes enfants… qu’est ce que je fais pour eux ?
Cas clinique N°3

107 Cas clinique N°1

108 Cas clinique N°3 Mme Meriem L… 34 ans, en France depuis 12 ans, femme de ménage, vient vous consulter pour un certificat d’aptitude au sport (foot …), pour son fils Younés, 12 ans. Younés va bien, n’aucun antécédent pathologique particulier et va bien .. hormis son poids : 68 kg pour 1,56 m, soit un IMC à 28. Le décrochage pondéral est récent, depuis 1.5 ans, la courbe staturo-pondérale était jusque la harmonieuse. Pas de problème pour faire du sport … au contraire ! mais il y a à redire en ce qui concerne l’histoire et l’alimentation familiale 

109 Cas clinique N°3 Les 2 sœurs (aînée et cadette) de Younés présentent déjà un surpoids patent, seul le petit frère parait pour l’instant épargné. La mère a 6 frères et sœurs (voire l’arbre généalogique) : son frère aîné, obèse et diabétique, vient de décéder à 50 ans « du cœur ». Un autre frère et une sœur ont aussi un diabète avec surpoids, surpoids simple chez la jeune sœur. Les parents présentaient tous deux un surpoids, le père, diabétique, est décédé vers 60 ans « du diabète ». La grand -mère paternelle est décédée aveugle….

110 Mme Meriem L… 34 ans

111 Cas clinique N°3 Meriem pèse 80 kg pour 1.60 m, soit un IMC de 31, il s’agit d’une obésité à prédominance abdominale (tour de taille = 95 cm, N< 88 cm) Envisagez-vous un examen de dépistage du diabète, si oui lequel ou lesquels ? Glycémie à jeûn Glycémie post-prandiale HbA1c HGPO Rien

112 Cas clinique N°3 Meriem pèse 80 kg pour 1.60 m, soit un IMC de 31, il s’agit d’une obésité à prédominance abdominale (tour de taille = 95 cm, N< 88 cm) Cette patiente, du fait de son histoire familiale, de son surpoids et de sa morphologie est à haut risque de développer un diabète dans les années à venir (ainsi que, dans un avenir plus lointain, au moins 3 de ses enfants pour les même raisons). Envisagez-vous un examen de dépistage du diabète, si oui lequel ou lesquels ? Glycémie à jeûn Glycémie post-prandiale HbA1c HGPO Rien

113 Cas clinique n°3 N°1 Ces résultats biologiques révèlent :
Un dépistage du diabète est donc indiqué chez cette patiente : le dosage de la glycémie à jeun se révèle à 1.16 g/l. ). Le contrôle fait à distance est à : 1 .18 g/l. Ces résultats biologiques révèlent : Un diabète avéré Une « hyperglycémie modérée à jeun » L’absence de trouble du métabolisme glucidique Intolérance aux hydrates de Carbone

114 Cas clinique N°3 Meriem n’est donc pas diabétique mais présente un « hyperglycémie modérée à jeun » (définie par 1.10 < GAJ < 1.26 g/l) L’ ADA (American Diabetes Association) a abaissé ce seuil à 1.00 g/l L’ « Intolérance au Glucose » est définie par une GPP (ou une glycémie 2 h après test de charge en glucose), comprise entre 1.40 et 2.00 g/l. l’ HbA1c est discrètement élevée : 6.5%, témoignant de la modicité du désordre glycémique, pour l’instant. Triglycérides = 1.76 g/l HDLc = 0.41 g/l LDLc = 1.31 g/l PA = 140/80 mmHg.

115 Cas clinique N°3 La patiente est consciente des possibles problèmes de santé familiaux, surtout depuis le décès de son frère aîné, et est motivée pour changer quelques habitudes alimentaires personnelles mais surtout familiales concernant aussi ses enfants : apports alimentaires strictement limités à 3 repas quotidiens structurés + 1 goûter pour les petits. Suppression totale des apports inter-prandiaux en particulier gâteaux secs, confiseries, sodas (« light » autorisés) Limitation des huiles et graisse aux repas, augmentation des fruits et légumes verts L’ augmentation de l’activité physique chez les enfants est encouragée et souhaitée par les intéressés. Elle n’est par contre guère réaliste chez la mère qui a déjà une profession « physique ».

116 Younes L… 12 ans

117 Cas clinique N°3 Quels risques pour ses enfants ?
Qu’envisagez-vous pour eux ?

118 Cas clinique N°3 les sujets originaires
Le diabète de type 2 résulte de l’interaction chez un individu, de son patrimoine génétique et de son environnement : à environnement équivalent, les sujets originaires d’Afrique du nord ou de la Méditerranée orientale, ont une prévalence du diabète environ triple de celle de sujets « caucasiens ».

119 Cas clinique N°3 Des études de prévention menées chez des sujets intolérants au glucose ont montré que la réduction des apports lipido-caloriques associée à l’augmentation de l’activité physique, permettait de réduire d’environ de moitié la survenue de diabète dans les 6 ans qui suivent. Toutefois ces mesures interviennent sans doute trop tard, à un stade où les anomalies métaboliques apparentes sont encore modestes mais ou l’insulinoresistance est déjà bien installée et les capacités sécrétoires insuliniques du pancréas déjà réduites. Pour Meriem, il est possible de retarder le processus mais probablement pas de l’inverser ; un traitement médicamenteux sera sans doute nécessaire dans les années ultérieures. Il faudra alors le démarrer sans plus attendre dès que les objectifs glycémiques seront dépassés. L’impact d’une telle stratégie préventive est probablement plus efficace encore chez les enfants, mais il n’a pour l’instant pas pu être mesuré.

120 Soit :