« Lantus, au delà de l’équilibre glycémique»

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1 « Lantus, au delà de l’équilibre glycémique»
Guillaume Charpentier Centre Hospitalier Sud Francilien 7° FMED Tunis

2 Traitemet du Diabète de type 2 : une stratégie d’addition dans le temps
« Basal + » Basal Bolus 1 basale + ADO 2 injs GLP1 TZD Metformine + SU ou TZD ou acarbose DPP4 inhib Liraglutide Metformine Regime Exercice 7% 6.5% 6% D’après les Recommandations de l’HAS novembre 2006

3 Recommandations ADA – EASD 2008
HbA1c < 7% HbA1c < 7% a : SU autres que glibenclamide oruchlorpropamide b : Données cliniques sur la sécurité de l’usage à long terme insuffisantes Nathan D. Diabetes Care 2008.

4 Diabète de type 2, après insuffisance des ADO : traitement de la Glycémie Basale
Glycémie prandiale 3,00 g Insuline Lente 2,00 g Glycémie basale 1,00 g Repas Repas Repas 8 h 12 h 20 h 24 h

5 Diabète de type 2, après insuffisance des ADO : traitement de la Glycémie Basale
Quelle insuline lente choisir : NPH? Glargine (Lantus) ? Detemir (Levemir) ?

6 Insulines Basales : Caractéristiques Pharmacodynamiques
N=20, type 1, cross-over, Insuline : 0.3 U/kg, clamp euglycémique (7,2 mmol/l) L’insuline Lantus démontre un effet hypoglycémiant stable et prolongé sur 24h, sans pic. Lepore,Diabetes 2000,49,2142

7 Insulines Basales : Caractéristiques Pharmacodynamiques
N=20, type 1, cross-over, Insuline : 0.3 U/kg, clamp euglycémique (7,2 mmol/l) Une injection s/c d’insuline Lantus délivre sur 24h une insulinémie constante et régulière comparable à celle apportée par une pompe Lepore,Diabetes 2000,49,2142

8 detemir glargine glargine detemir
Pharmacodynamie comparée des insulines detemir et glargine s.c. detemir glargine glargine detemir N=14 T1DM subjects

9 Apres échecs des ADO, quelle insuline choisir ?
NPH ? Glargine ? ou Levemir ?

10 Apres échec des ADO, traitement mixte avec NPH ou Lantus ?
Etude 4002 (Riddle) n= 756 , type 2, 56 ans, IMC = 32, durée diabète 9ans, sous ADO (3/4 SU + Met), HbA1c 7.5 à 10%, GAJ <1.41 g/l Insuline glargine au coucher + ADO TAS NPH au coucher + ADO Phase de titration Phase de maintenance Temps (semaines) 12 24 Screening Semaines 1–4      Phase de traitement Riddle Orlando 2002

11 Adaptation de la dose d’Insuline
Objectif GAJ < 1.0g/l, HbA1c < 7.0% Dose initiale 10 IU/j, augmentée toutes les semaine (sauf si hypoglycémies ou GAJ < 0.72 g/l, en utilisant la moyenne de s 2 ou 3 dernières GAJ : si GAJ : augmenter la dose de :  IU  140 mais < IU  120 mais < IU > 100 mais < IU Un comité de Titration surveille l’application des regles d’adaptation

12 Moyenne des GAJ pendant l’étude
1.97 g/l 1.94 g/l 1.20 g/l 1.17 g/l

13 Dose moyenne Insuline glargine: 47 IU NPH: 42 IU
L’Insuline glargine + ADO permet le controle glycémique avec un moindre risque d’hypoglycemie NPH Insulin glargine Dose moyenne Insuline glargine: 47 IU NPH: 42 IU p<0.027 Evenements par patient-année HbA1c (%) p<0.005 *glycémie 4 mmol/L (72 mg/dL) Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:

14 Horaires des Hypoglycemies Evenements ( 56 mg/dL, 3
Horaires des Hypoglycemies Evenements ( 56 mg/dL, 3.1 mM) par patients et par années * * injection d’insuline * * * B L D Riddle, Orlando 2002

15 A HbA1c égale, il y a plus de 2 fois moins d’hypoglycémies nocturnes avec la Lantus qu’avec la NPH
Yki-jarvinen, D Care 2000,23,1130

16 Insuline Lantus ou NPH ? relation HbA1c/hypoglycémies
Yki-Jarvinen H et al. Diabetes; 2003; A149

17 Apres echec des ADO, faut-il choisir NPH ou Lantus ? L’etude LANMET
Les glycémies sont significativement plus basses avant et apres le diner avec Lantus NPH + metformin Insulin glargine + metformin 288 216 144 72 16 12 8 4 Baseline Plasma glucose (mmol/l) (mg/dl) p=0.0047 p=0.07 p=0.0003 Weeks 25−36 Use as a back-up or additional slide Effective titration of basal insulin reduced FBG and PPBG over the entire 24 hours. Significantly lower plasma glucose levels before and after dinner were achieved with insulin glargine versus NPH. Reference Yki-Järvinen H, et al. Diabetologia 2006;49:442–451. BB AB BL AL BD AD Time of day BB=before breakfast; AB=after breakfast; BL=before lunch; AL=after lunch; BD=before dinner; AD=after dinner. Yki-Järvinen H. et al. Diabetologia 2006;49:442–51.

18 Suivi de Cohorte : meilleure HbA1c et moins d’hypos apres switch pour Glargine comparé aux patients poursuivant sous NPH Retrospective registry study in several countries comparing blood glucose control in patients with TD2M who switched from NPH to Insulin Glargine versus patients with T2DM who continued NPH Analysis was performed 4–9 months after the switch Description Several randomized controlled trials have shown that Insulin Glargine treatment in patients achieved similar glycaemic control as NPH treatment, but with significantly reduced risk of hypoglycaemia. However, data from randomized controlled trials may not always reflect the reality of day-to-day management of a diverse patient population The LAUREL study is a European and Russian programme comprising of several independent national trials, which aimed to evaluate Insulin Glargine and NPH utilization in a real-life setting. The LAUREL study in Russia included 1192 patients with T2DM, who switched from NPH to Insulin Glargine (n=796) or who continued NPH treatment (n=396), in a clinical practice setting Both Insulin Glargine and NPH groups showed significant reductions after 4–9 months of treatment in HbA1c levels (–1.8 ± 1.4 and –0.7 ± 1.1%, respectively; both p<0.001) and FBG (–53 ± 41 and –21 ± 38 mg/dL, respectively; both p<0.001) Significantly more patients treated with Insulin Glargine than with NPH achieved HbA1c <7% (23.0 vs 3.5%; p<0.001) and FBG <100 mg/dL (18.3 vs 4.3; p<0.001) Compared with NPH, treatment with Insulin Glargine was associated with fewer total (0.5 ± 1.0 vs 1.7 ± 2.1), symptomatic (0.1 ± 0.5 vs 0.4 ± 1.0), nocturnal (0.1 ± 0.5 vs 0.7 ± 1.1) and severe (0.01 ± 0.1 vs 0.04 ± 0.3) hypoglycaemic episodes per patient per month In this retrospective analysis conducted in a real-life setting, Russian patients who were switched from NPH to Insulin Glargine had better glycaemic control with less hypoglycaemia than those who remained on NPH Study summary Aim: To evaluate Insulin Glargine and NPH utilization in a real-life setting Study design: Retrospective registry study performed in several European countries and Russia; open-label, retrospective, multicentre, parallel-group, cross-sectional, single-visit study Outcomes Primary: Change in HbA1c between index visit and 4–9 months before the switch in patients who switched to Insulin Glargine or who continued NPH Population: Patients with T2DM LAUREL Russia1: Switched to Insulin Glargine (n=396), NPH continuation (n=796) LAUREL Spain2: Switched to Insulin Glargine (n=506), NPH continuation (n=976) Treatment received: Patients either switched to Insulin Glargine or continued prior NPH for 4–9 months References Shestakova MV and Glinkina IV. Insulin Glargine (GLAR) and NPH Insulin (NPH) in Real Life in Russia in Patients with Type 2 Diabetes (T2D). ADA 2009 Shestakova MV and Glinkina IV. ADA 2009, abstract accepted

19 Injection de Lantus : Matin ? Diner ? Coucher ?
HbA1c identique dans les 3 groupes, mais profils glycémiques légerement différents :   Injection de Lantus  Les points 8h et 23h sont significativement différents

20 v2.2 Relation entre traitement par Glargine Versus NPH et Risque d’Infarctus du Myocarde chez les Patients ayant un Diabètes de Type 2 Suivi de Cohorte : 20,191 patients avec un diabète type 2 : Récemment initiés a l’insuline glargine (n=14,730) ou la NPH (n=5461) entre Mars 2001 et Février 2005 En échec de ttt oral (sous ADO pendant 6 mois) Ont eu un suivi médical régulier au moins de 6 mois avant, et 12 mois après l’initiation a l’insuline Additional exclusions were younger than 30 years and MI reported by sources other than primary discharge cardiologist/internist/pathologist Mikhail Kosiborod

21 Survival Distribution
Résultats: Les patients traités par Glargine presentent significativement moins d’IM que ceux traités par NPH 1.00 0.98 0.96 0.94 0.92 0.90 0.88 0.86 0.84 0.82 0.00 Glargine NPH Survival Distribution Log-rank test: P < Mois 10 20 30 40 50 60

22 Incidence d’IM selon l’âge
P<0.0001 P<0.0001 P<0.0001 P=0.0289 P=0.6933

23 Hazard Ratio pour la frequence des IM sous Glargine vs NPH après ajustements multiples
Model* NPH (reference) Insulin glargine 95% CI Unadjusted 1.00 0.640 0.539, 0.761 + Age + Year of Initiation 0.687 0.570, 0.827 + Hypoglycemia + Prior MI 0.717 0.595, 0.864 + Comorbidities / baseline BP, lipid Meds 0.732 0.607, 0.884 Final Model** 0.602, 0.891 * Results presented as Hazard Ratios *All models were stratified by gender. ** Includes all above covariates +  CCI, CABG, CHF, diuretics, PVD, stroke, PCI, neuropathy, retinopathy, beta-blocker, statin, TZD, number ER visits, antiplatelet, nitrate, number of hospitalizations, total inpatients days, hospital insulin initiation, access to endocrinologist, post RAI, post premix, post exenatide, post statin, post access to endocrinologist, post TZD, post regular insulin, MPR25, MPR50, MPR75, POS, PPO, indemnity, census region, copayment

24 Apres échec des ADO, quelle insuline choisir ?
NPH ? Glargine ? ou Levemir ?

25 Glargine et Detemir bien titrées permettent d’obtenir un même bon contrôle glycémique moyen …
… Mais 55% des patients sous Detemir réclament une 2° injection Rosenstock J et al. A Diabetologia 2008; 51: 25

26 Apres échec des ADO, Detemir ou Lantus ?
HbA1c % +90 mn Diner +90 mn +90 mn Petit Déjeuner Dejeuner Coucher 02h00 04h00 Petit Déjeuner Rosenstock J Diabetologia 2008;51:408

27 Détémir , Glargine et ∆Poids :
moindre prise de poids vs glargine si 1 seule injection Prise de poids identique si 2 injections p<0,001 ns 4.5 4.0 +3.9 3.5 +3.7 3.0 2.5 Variation du poids (kg) 2.0 +2.25 1.5 1.0 0.5 détémir 1x/j détémir 2x/j glargine 1x/j 52 semaines d’injection d’insuline une ou deux fois par jour Rosenstock J et al.. Diabetologia 2008; 51: 27

28 Détémir , Glargine et ∆Poids
Méta-analyse : études > 4 s : 20 avec Glargine et 4 avec Détémir Dailey G Diabetologia 2009,52 (suppl 1) S381

29 Détémir , Glargine et ∆Poids
Méta-analyse : études > 4 s : 20 avec Glargine et 4 avec Détémir Dailey G Diabetologia 2009,52 (suppl 1) S381

30 Plus de problemes de tolérance aux sites d’injections avec Détemir v Glargine
1.4% 4.5% 1 2 3 4 5 Réactions aux sites d’injection (%) Lantus Detemir +31% Les réactions allergiques et cutanées étaient les plus fréquentes dans le groupe detemir.

31 Le traitement par une seule injection d’insuline lente est maintenu plus longtemps sous Glargine comparativement à la NPH ou Détémir Retrospective analysis from a UK database comparing the efficacy of initiating Insulin Glargine, NPH or detemir in patients with TD2M Description Gordon et al used data from a UK general practitioner database to determine the persistence to basal insulin therapy in insulin-naïve patients with T2DM; patients started on Insulin Glargine (n=2197), detemir (n=357) or NPH (n=1463) Persistence on Insulin Glargine was significantly better than with NPH (p<0.001) and detemir (p=0.014) After 1 year of treatment, HbA1c change from baseline was –1.2 ± 1.7, –1.0 ± 2.0 and –0.9 ± 1.6% for Insulin Glargine, detemir and NPH, respectively (p=0.007 for difference between groups); the change in HbA1c was significantly better with Insulin Glargine than with NPH (p=0.002) Study summary Aim: To evaluate persistence to the first prescribed basal insulin in patients with T2DM over 36 months Study design: Retrospective analysis using data from the THIN UK general practitioner database Outcomes Primary: Persistence to the first prescribed insulin and survival analysis Population: Insulin-naïve patients with T2DM Treatment received: Once-daily Insulin Glargine, detemir or NPH References Gordon J, McEwan P, Home P. Persistence of the Use of Initially Prescribed Basal Insulin Therapies by People with Type 2 Diabetes (T2DM). ADA 2009, abstract accepted Gordon J, et al. ADA 2009, abstract accepted

32 Est-il possible de jeûner sans risque quand
on est traité par Lantus et ADO? Mean Glucose mg/dL N=349 DB2, BMI 25-40, Lantus + OAD

33 Fréquence des hypoglycémies avant, pendant et apres le Ramadan
Number of Hypoglycaemias Pre Ramadan Ramadan Post Ramadan Asymptomatic 0.26±1.13 (0-14) 0.32±1.21 (0-11) 0.22±0.82 (0-8) Symptomatic 0.19±0.70 (0-6) 0.61±2.15 (0-21) 0.21±0.88 (0-7) Severe 0±0.04 0±0.05 Nocturnal 0.05±0.46 0.01±0.09 All 0.45±1.37 0.99±2.78 (0-29) 0.44±1.25 (0-10)

34 Facteurs prédictifs des Hypoglycémies pendant le Ramadan
Multivariate analysis Variables OR [95% CI] Country of origin 3.26[1.70 – 6.25] FBG < 120 mg/dl 2.08[1.85 – 5.89] Weight (< 70 kg) 2.05[1.04 – 4.05] Waist circumference (< 90 cm) 2.88 [1.34 – 6.19]

35 Apres échec des ADO, ajout d’une insuline “basale” Est-ce que ça marche toujours?
8.61% 8.56% 6.97% 6.96% % HbA1c < 7.0% : 58% (Lantus), 57% (NPH)

36 % patients avec hbA1c >7%
Apres échec des ADO, ajout d’une insuline “basale” Est-ce que ça marche dans les études cliniques ? Dose U/kg/j Prise de poids HbA1c moyenne % patients avec hbA1c >7% Treat to target – Glargine 0,48 3 7,0% 42 Treat to target - Detemir 1,2 6,8% 30 Initiate – Glargine 0,40 7,4% 60 4 T Study: bras 1 analogue lent 0,49 1,9 7,6% 72 Comparaison glargine / detemir 0,44/0,78 3,9/3 7,1% 48

37 Effectif estimé en France
Apres échec des ADO, ajout d’une insuline “basale” Est-ce que ça marche en pratique courante ? Diabète de type 2 (n=2 232) – ENTRED 2007 Traitement actuel Recommandation HAS/Afssaps % dans Entred Effectif estimé en France (sur 2,2 Millions) Metformine seule et HbA1c ≤ 6,5% Continuer metformine 12 % N = et HbA1c > 6,5% Bithérapie 11 % N = 1 ADO hors metformine et HbA1c ≤ 6,5% Metformine Metformine ou bithérapie 10 % N = et HbA1c > 6,5% 12 % N = 2 ADO seuls et HbA1c ≤ 7% Continuer bithérapie 15 % N = et HbA1c > 7% Trithérapie 22 % ont au moins 2 ADO 3-4 ADO seuls et HbA1c ≤ 8% Continuer trithérapie 6% N = et HbA1c > 8% Insulinothérapie 2 % N = Insuline +/- ADO et HbA1c ≤ 8% Continuer insuline 11 % N = et HbA1c > 8% Intensification ? 6 % N = 35% TOTAL Objectif glycémique Atteint Non atteint 54 % N = 1,2 M 46 % N = 1,0 M Données pondérées : questionnaire médecin-soignant - France métropolitaine

38 La titration de l’insuline est insuffisante
Apres échec des ADO, l’ajout d’une insuline “basale” peut donner des résultats insuffisant pour plusieurs raisons : La titration de l’insuline est insuffisante La titration de l’insuline permet d’obtenir la normalisation de la glycémie à jeun, mais l’HbA1c reste > 7.0%

39 Diabète de type 2 : traitement de la Glycémie Basale après échec des ADO
Glycémie prandiale Insuline Lente 2,00 g Glycémie basale 1,00 g Repas Repas Repas 8 h 12 h 20 h 24 h

40 Pour obtenir une HbA1c < 7%, la titration de l’insuline basale (glargine) doit être augmentée jusqu’à obtenir une GAJ < 1.0 g/l GAJ (g/l) HbA1c (%) = (4.78+/-0.49) + (040+/-0.08 X GAJ (mmol)) D’apres l’étude LANMET Yki-Jarvinen Diabetologia 2006; 49: 442

41 La titration de l’insuline est insuffisante
Apres échec des ADO, l’ajout d’une insuline “basale” peut donner des résultats insuffisant pour plusieurs raisons : La titration de l’insuline est insuffisante La titration de l’insuline permet d’obtenir la normalisation de la glycémie à jeun, mais l’HbA1c reste > 7.0%

42 Glargine : normalisation de la glycémie basale, mais GPP inchangée
63 ans,durée du diabète 11 ans,metformine + glimépiride + glargine 56u le soir : glycémie à jeun moyenne : 0.97 g/l HbA1c = 7.2%

43 Quand le basal + 1(ou +2) ne suffit plus : traitement de la Glycémie Basale - Prandiale
Glycémie prandiale 3,00 g Insuline Lente Insuline Rapide Insuline Rapide Insuline Rapide 2,00 g Glycémie basale 1,00 g Repas Repas Repas 8 h 12 h 20 h 24 h

44 Dans le diabète de type 2, quand le traitement des repas par de l’insuline rapide devient nécessaire, comment choisir entre IO ou analogue rapide ? Et entre analogues rapides : lispro, aspart ou glulisine ?

45 Le probleme de la diffusion de l’insuline dans le tissu sous cutané
En solution, l’ insuline humaine est fortement associée en dimères, hexamères et complexes plus larges.  La vitesse de diffusion est fonction du poids moleculaire  La destabilisation des hexamères dans les analogues rapides accélération de la vitesse d’absorption Monomere = 1.2 nm Hexamere = 2.3 nm Capillary pore = 1 nm

46 3BLys-29BGlu-insuline Humaine
L’Insuline d’action ultra-rapide Glulisine: Substitutions sur la chaine B Insuline glulisine: Remplacement de l‘asparagine B3 par une lysine et de la lysine B29 par de l‘acide glutamique Chaine A Gly S 1 S 20 Ala Gln Cys Glu Lys 5 Phe Thr Gln Asn S Ile S Lys 1 Pro 30 10 15 S Chaine B His Insulin glulisine differs from endogenous human insulin by only 2 amino acid substitutions: —asparagine in position B3 replaced with lysine —lysine at position B29 replaced with glutamic acid. These 2 B-chain substitutions reduce dimer and hexamer formation and retain monomers. Monomer retention favours more rapid absorption compared with regular human insulin. S Phe Lispro Asparte 5 25 Gly His 10 Leu 20 15 = substitution 3BLys-29BGlu-insuline Humaine

47 Débit de perfusion du glucose (mg.kg-1.min-1
Consequence Pharmacocinetique et dynamique : La GLULISINE a une action plus rapide que l ’insuline humaine et la LISPRO chez les patients obeses Insuline Glulisine Insuline Lispro Insuline Humaine Insulinémie Débit de perfusion de Glucose * ** Débit de perfusion du glucose (mg.kg-1.min-1 Insulinémie (µU.m -1) Temps (Heure) Temps (Heure) BMI moyen 34,7 kg/m2 (30 ;40) Becker et al Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:

48 PD: GIR AUC (0-1) high dose (0,4 IU/kg)
Consequences Pharmacodynamiques : la GLULISINE a une action plus rapide que la LISPRO chez les patients minces ou obeses n = 80, mince ou obese PD: GIR AUC (0-1) high dose (0,4 IU/kg) Heise T ADA 2005

49 des expansions glycémiques
Apidra reduit plus la Glycémie post prandiale que la Lispro dans le DB2 n = 18, IMC = 37 (33 à 47), HbA1c = 7.8% (6.0 to 10.9) 0.15 u/kg insuline avant 3 repas standards(500 kcal) cross-over Glulisine/lispro Glycémie post-prandiale (mmol/l) P=ns P=ns P<0.01 Réduction globale de 12% des expansions glycémiques post prandiales comparé à la Lipro p = 0.007 Dosage = 0.15 U/kg before each meal Luzio et al. Diabetologia 2005; 48 (suppl1), abs 844

50 La Glulisine a un début d’action plus rapide que l’Aspart
Etude de clamp euglycémique chez 12 volontaires sains Heise T Diabetologia 2009, 52 (Suppl 1) S349

51 La montée glycémique la 1°h et le pic glycémique sont moindre apres un repas traité par Glulisine comparativement à lAspart 37 Diabetiques type 2, BMI = 33.7, 2 repas test : Diabetologia 2009,52(Suppl 1),S381

52 La montée glycémique la 1°h et le pic glycémique sont moindre après un repas traité par Glulisine comparativement à l’Aspart 37 Diabetiques type 2, BMI = 33.7, 2 repas test : Diabetologia 2009,52(Suppl 1),S381

53 Stratégie étape par étape : Basal +
3dinjection analogue rapide Basal-bolus 2d injection analogue rapide 1rst injection analogue rapide Basal plus 1 ADO + basale SI GAJ <1g/l et HbA1c>7% ADO INSULINE BASALE SI HbA1c>8% Monnier el al. Diabetes Metab 2006; 32:32-7

54 Profiles glycémiques post-prandiaux (3h) (ajustés) chez des patients traités avec une Glargine bien titrée au coucher et des ADO avec une HbA1c entre 7.0 et 8.0% : montée glycémique post ptandiale maximum (maxPPG) 0h h h h 0h h h h 0h h h h Breakfast Lunch Diner Franc S Diabetes Metab 2009

55 Petit dejeuner : ∆maxPPG = 65 CHO/kg + 73 (mg/dl) Dejeuner : la moitié
Relation simplifiée entre pic glycémique post ptandial et et quantité de glucides ingérés Petit dejeuner : ∆maxPPG = 65 CHO/kg + 73 (mg/dl) Dejeuner : la moitié Diner : 2/3 Franc S Diabetes Metab 2009

56 Traitement du repas le plus hyperglycémiant Opal : injection d’Apidra avant le petit dejeuner (repas le plus hyperglycémiant) 200 11.1 † † 180 † 10.0 injection * 160 * 8.9 Glycémie (mmol/L) † Glycémie (mg/dL) 140 7.8 120 6.7 Baseline Endpoint 100 † 5.6 3:00 am Fasting 2h-post breakfast Pre-lunch 2h-post lunch Pre-dinner 2h-post dinner Bedtime Calculated for the per-protocol analysis set (N=316); data are mean; *p<0.05; †p<0.0001 Lankisch M, et al. Diabetes 2007;56(suppl 1):Abstract 0198-OR.

57 Opal : injection d’Apidra avant le dejeuner (repas le plus hyperglycémiant)
11.1 injection 180 10.0 160 8.9 Blood glucose (mg/dL) 140 Blood glucose (mmol/L) 7.8 120 6.7 Baseline Endpoint 100 5.6 3:00 a.m. Fasting 2h-post breakfast Pre-lunch 2h-post lunch Pre-dinner 2h-post dinner Bedtime Calculated for the per-protocol analysis set (N=316); data are mean

58 Opal : injection d’Apidra avant le diner (repas le plus hyperglycémiant)
11.1 injection 180 10.0 160 8.9 Blood glucose (mg/dL) Blood glucose (mmol/L) 140 7.8 120 6.7 Baseline Endpoint 100 5.6 3:00 a.m. Fasting 2h-post breakfast Pre-lunch 2h-post lunch Pre-dinner 2h-post dinner Bedtime Calculated for the per-protocol analysis set (N=316); data are mean

59 Stratégie étape par étape : Basal +
3dinjection analogue rapide Basal-bolus 2d injection analogue rapide 1rst injection analogue rapide Basal plus 1 ADO + basale SI GAJ <1g/l et HbA1c>7% ADO INSULINE BASALE SI HbA1c>8% Monnier el al. Diabetes Metab 2006; 32:32-7

60 Quand le basal + 1(ou +2) ne suffit plus : traitement de la Glycémie Basale - Prandiale
Glycémie prandiale 3,00 g Insuline Lente Insuline Rapide Insuline Rapide Insuline Rapide 2,00 g Glycémie basale 1,00 g Repas Repas Repas 8 h 12 h 20 h 24 h

61 Basal bolus : bolus fixe vs bolus variable
Etude multicentrique, randomisée, en ouvert, comparant l’administration de glulisine selon un bolus fixe vs bolus variable chez des adultes diabétiques de type 2 sous glargine (insuline basale) Bergenstal R et al. Diabetes 2006;55 (suppl):Abstract 441-P

62 Basal bolus : bolus fixe vs bolus variable
Nb = 273 DB2 IMC = 36.7 HbA1c = 8.2% avec >= 2 inj/j Après 24 s : HbA2c : -1.46% v -1.59% Dose : 110 v 94 u/j D Kg : +3.7 v +2.4* Hypo : 4.9 v 8.0 /PA* NS Obtention d’une HbA1c < 7 % chez la majorité des patients sous basal-bolus Bergenstal R et al. Diabetes 2006;55 (suppl):Abstract 441-P

63 L’Insulinothérapie fonctionnelle
Liberté alimentaire complète Quantité insuline prandiale adaptée à la quantité de glucides souhaitée Gestion séparée des besoins en insuline de base et prandiaux + un programme structuré d’enseignement...

64 Le décompte des glucides : Gastronomie Française
Fromage blanc coulis de framboise 1 portion Salade de pommes et fenouil 0,75 portion (100g pomme 50g fenouil) riz pain 1 portion (100g) 1,5 portion (60g) Petits pois Total portions = 5.25 1 portion (150g)

65 Le décompte des glucides : Gastronomie d’Afrique du Nord
Semoule 200 g semoule blé cuite = 2 portions de 20g Soupe - Harira 300 ml = 1,5 portion Légumes 200 g légumes cuits = 3/4 portion de 20g Mouchabak X 1 = 1,5 portion de 20g Dattes (fourrées) x 2= 1 portion Total = 6,75 portions

66 Les patients modifient-ils leurs apports glucidiques?
5500 repas Franc S Diabetes Metab Dec;35(6):463-8

67 Les « unités par portion » : est-ce que ça marche, même avec des repas très « sucrés » ?
1,49 g/l Franc S Diabetes Metab Dec;35(6):463-8 67

68 La compensation : ça marche… en moyenne
3780 triplets : 1780 sans Comp ; 1990 avec Comp 68

69 IF : Résultats métaboliques
10 DID, formés à l’IF, carnet electronique (PDA-Phone + internet) pendant 3 mois, objectif postprandial (2h) < 1.40 g/l 3,0 2,5 2,0 Blood glucose level (g/l) 1,5 1,0 0,5 Breakfast Lunch Dinner 0,0 Fasting BG Postprandial Fasting BG Postprandial Fasting BG Postprandial Nocturnal BG BG BG BG (n=771) (n=450) (n=738) (n=447) (n=746) (n=497) (n=139) Franc S Diabetes Metab Dec;35(6):463-8

70 Profil glycémique comparable, que l’injection soit faite avant ou à la fin du repas
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71 Quel intérêt pour les tests de jeûne glucidique de 24-h?
Franc S Diabetes Metab Dec;35(6):463-8

72 Importance de l’apport en protéines?
Influence sur la GAJ du lendemain :  glucagonémie nocturne? * * Correction Howarka : 0,45U/100kcal protéines ou graisse x K Franc S Diabetes Metab Dec;35(6):463-8

73 Conclusion (1) Du fait de la déchéance progressive de la fonction béta-insulaire, le diabète de type 2 réclame une escalade thérapeutique qui ne doit pas souffrir de retard Au stade de l’échec secondaire des ADO, le traitement de l’hyperglycémie basale avec une injection de GLARGINE permet un bon résultat à condition d’augmenter la dose jusqu’à normalisation de la glycémie à jeun. Il est possible de jeuner avec ce traitement sans risque accru d’hypoglycémie à condition de régler la GAJ > 1.20 g/l

74 Conclusion (2) Si L’HBA1c reste > 7.0%, alors que la GAJ est normalisée, 100% de l’exces d’ HbA1c est du à l’hyperglycémie post-prandiale. Si le renforcement du régime ne regle pas le problème, il faut alors rajouter un analogue rapide en commençant par le repas le plus hyperglycémiant. L’évolution peut ensuite se faire vers un schéma  basal-bolus, si c’est nécessaire, en adaptant la dose de rapide aux glucides ingérés La prévention des hypoglycémies reste une préoccupation constante chez ces patients « fragiles »

75 Efficacy & safety of once-daily insulin glargine vs
Efficacy & safety of once-daily insulin glargine vs. twice-daily insulin detemir Insulin glargine QD + OADs 964 insulin naive T2D for >1 year, HbA1c 7%-10.5% BMI < 40 kg/m2 Age years 24 weeks Insulin detemir BID + OADs Study objective: non-inferiority of insulin glargine (QD) to insulin detemir (BID) combined end-point (HbA1c, hypos) Trial design: international, multicentre, parallel, open-label, randomised

76 Insulin glargine QD vs. insulin detemir BID: significantly lower insulin doses to achieve good glycaemic control HbA1c change from baseline to endpoint Insulin dose from baseline to endpoint 6.5 7 7.5 8 8.5 9 8.7 Insulin glargine QD Insulin detemir BID 78.1 64.7 HbA1c (%) Insulin doses (U) 36.7 7.3 7.2 44.0 40.5 16.7 29.8 7.1 16.4 Baseline Week 12 Week 24 Baseline Week 4 Week 12 Week 24

77 Discontinuations mainly due to Adverse Events such as skin reactions
4.5% Adverse events (%) 1.5% Insulin glargine QD Insulin detemir BID

78 Insulin glargine QD vs. insulin detemir BID: fewer daytime hypoglycaemic events
Rate of hypoglycaemia per patient-year with PG ≤ 56 mg/dl (3.1 mmol/L) p=0.298 2.55 p=0.046 2.1 p=0.889 1.64 Hypoglycaemic events 1.06 1.02 0.9 All symptomatic hypoglycaemia Day-time symptomatic hypoglycaemia Nocturnal symptomatic hypoglycaemia Insulin glargine QD Insulin detemir BID