Cours 2: généralités.

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1 Cours 2: généralités

2 Mode d’action des toxiques
Le rein excrète aussi bien les substances endogènes qu ’exogènes l ’unité fonctionnelle est le néphron la formation d ’urine s effectue par trois mécanismes la filtration glomérulaire la sécrétion tubulaire la réabsorption tubulaire Artère rénale veine papilles zone médullaire uretère bassinets calices Zone corticale : glomérules

3 Mode d’action des toxiques
glomérule Artère rénale tubules Capsule de Bowman Urine primitive Vaisseau sanguin capillaire

4 Les sites de métabolisation
Muqueuse intestinale Poumons Foie Objectif de la métabolisation : transformation d’une substance en produits plus hydrosolubles et plus facilement éliminables Les métabolites peuvent avoir une toxicité très différente de la substance qui les a générés

5 Mode d’action des toxiques
Résumé: 2 phases de biotransformation Absorption excrétion Phase I Phase II Métabolite inactif conjugué inactif S’1 S1 Métabolite à activité modifiée Conjugué à activité modifiée Faire apparaître groupements OH, SH, NH2 coupler groupements très polaires

6 Mode d’action des toxiques
Les enzymes de la phase I Phase I hydrogènases Estérases Oxydases N-oxydases déméthylases époxidases Époxyde hydrolases S-oxydases désaminases hydroxylases

7 Mode d’action des toxiques
Les enzymes de la phase II Métabolites de phase I Sulfo transférase Gluthatione tranférase Glucuronyl

8 Les cibles Les bases des acides nucléiques O-Alkylation C-Alkylation
N-Alkylation C-Alkylation

9 Toxicité basée sur une liaison irréversible
par liaison irréversible Espèces chimiques réactives biotransformation Biomolécules cibles Réaction chimique Nature des effets mutagénèse cancérogénèse tératogénèse sensibilisation allergique nécroses cellulaires Persistance des effets persistance une fois le produit excrété accumulation des dommages synthèse

10 Mode d’action des toxiques
Génération du superoxyde (vieillissement prématuré des denrées alimentaires) = O2-. O2 Xanthine oxydase Aldéhyde Hydrolases Leucocytes génération contrôlés Dérivés nitrés Herbicides : PS1 génération non contrôlés

11 Les différentes espèces réactives
Métabolites réactifs Agents alkylants (électrophiles) Dérivés N-nitrosés Radicaux libres Complexants des cytochromes Les ions superoxydes

12 Modulation des effets toxiques
Différences en fonction de l’espèce pour la durée d’action et le métabolisme de l’hexobarbital (dose chez le chien 50 mg/kg, 100 mg/kg pour les autres espèces), Quinn et coll (Biochemical Pharmacology, 1958) Espèces animales Durée d’action (minutes) Demi-vie plasmatique (minutes) Activité enzymatique [(µg/g)/h] Concentration plasmatique au réveil (µg/ml) Souris 12 19 598 89 Lapin 49 60 196 57 Rat 90 140 135 64 Chien 315 260 36

13 Modulation des effets toxiques
Synergie Interaction moléculaire + Potentialisation Molécule Molécule - enzymes de métabolisation Antagonisme fonctionnel pH site de liaison Antagonisme compétitif Antagonisme non compétitif inhibition activation