Contraintes Biologiques au cours de l'pissage alternatif. Application au virus HIV ARC-CPB 3/06/2002.

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1 Contraintes Biologiques au cours de l'pissage alternatif. Application au virus HIV ARC-CPB 3/06/2002

2 Protine ADN ARN prmessager ARN messager Epissage

3 L ’ pissage exons (« exprim ») introns (« intrus ») • Les ARN prmessagers contiennent des squences codantes appeles exons (« exprim ») et des squences non codantes appeles introns (« intrus »). pissage • Ces ARN prmessagers subissent un processus de maturation appel pissage au cours duquel les introns sont limins et les exons sont joints les uns aux autres.

4 La raction d ’ pissage ARN prmessager Exon 2 Intron ARN messager Exon 1Exon 2 Exon 1 Exon 2Exon 1 Intron en lasso + Intermdiaires

5 Les signaux d ’ pissage Exon 2 Exon 1 Site donneur (SD) Site accepteur (SA) BP Exon 2Exon 1 BP Exon 2 + BP

6 Les signaux d ’ pissage Des complexes forms d ’ ARN et de protines se fixent sur les signaux d ’ pissage et rapprochent les deux exons. SDSABPSDSA BP spliceosome SA SD SD SA

7 L ’ pissage alternatif Certains ARN prmessagers contiennent plusieurs exons qui peuvent tre inclus ou exclus lors de la raction d ’ pissage :

8 L ’ pissage alternatif Exon 2Exon 1 Exon 3Exon 4 SD 1 SD 2 SD 3 SD 4 SA 2 SA 3 SA 1 SA 4 Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4 Exon 1 Exon 3 Exon 4 Exon 1 Exon 4 Exon 1 Exon 3 Exon 4 Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4... ARN messagers

9 L ’ pissage alternatif L ’ ARN du virus HIV-1 L ’ ARN du virus HIV-1 est galement piss de mani re alternative. Il poss de 4 sites donneurs et 8 sites accepteurs qui peuvent tre utiliss en combinaisons multiples pour produire une quarantaine d ’ ARN messagers. Comment se fait le choix des sites d ’ pissage ?

10 L ’ pissage alternatif du virus HIV-1 Les sites accepteurs de l ’ ARN prmessager du virus HIV-1 sont peu efficaces en pissage. Intervention de protines qui vont rguler le choix des sites d ’ pissage en se fixant sur l ’ ARN prmessager. SDSA BP SDSA Squence rgulatrice

11 L ’ pissage alternatif du virus HIV-1SDSABPSDSA SDSA SDSA BP Epissage Fixation de protines activatrices SR SASDSA BP SD Pas d ’ pissage Fixation de protines inhibitrices hnRNP

12 L ’ pissage alternatif du virus HIV-1 Le ratio des quantits de protines SR et hnRNP va moduler le choix des sites d ’ pissage. SDSA SDSA BP Epissage SASDSA BP SD Pas d ’ pissage SRhnRNP

13 L ’ pissage alternatif du virus HIV-1 La squence activatrice d ’ pissage (« ESE ») est parfois juxtapose à la squence inhibitrice (« ESS »). SDSASDSABP SR hnRNP ESEESS La fixation de protines SR sur l ’ ESE emp che la fixation de protines hnRNP sur l ’ ESS et vice- versa. Là encore, le ratio des quantits de protines SR et hnRNP va moduler le choix des sites d ’ pissage.

14 L ’ pissage alternatif du virus HIV-1 Cas d ’ une squence rgulatrice situe dans l ’ intron : SASDSABPSD Pas d ’ pissage ISS SASDSDSABP ESE ESE

15 Vers la modlisation du phnom ne Importance des zones d ’ activation d ’ pissage (ESE) Active les signaux d ’ pissage Importance des zones d ’ inhibition d ’ pissage (ESS) Dsactive les signaux d ’ pissage Comptition entre ESE et ESS

16 Des protines rgulatrices d ’ pissage •Les protines SR activent le site ESE •Les protines hnRNP activent le site ESS Épissage est fonction de : La quantit de protines rgulatrices La prsence de sites de rgulation (ESE et ESS)

17 SR hnRNP Rgulation ESE ESS excision Modulationlinaire SD SA Signaux d ’ pissage activs Schma conceptuel

18 Modulation de l ’ activation La modulation peut aussi tre dpendante d ’ un crit re fonctionnel: exemple l ’ espace Activation plus forte proche en aval du site d ’ pissage Inhibition plus forte proche en aval du site d ’ pissage Rôle invers en amont du site d ’ pissage

19 Modulation de l ’ activation de ESE Puissance d ’ activation Puissance d ’ inhibition Distance fonctionnelle Site d ’ pissage 5’5’ 3’3’

20 Modulation de l ’ activation de ESS Puissance d ’ activation Puissance d ’ inhibition Distance fonctionnelle Site d ’ pissage 5’5’ 3’3’

21 Perspectives en ?-calcul Succession de signaux d ’ activation • Modulation de la distance par la proprit du canal Intgration de mod le qualitatif d ’ chelles sous- jacentes Approche possible pour tudier le probl me de contrainte spatiale (probl me de transfert d ’ chelles en biologie)

22 Concr tement … •Donnes bibliographiques •Donnes exprimentales •Application aux sites A2 et A3 de HIV

23 Sites A2 et A3 5’5’ 3’3’ ESS ESE Sites A2 • Pour SR et hnRNP donnes • Rsultats connus Site A3