Alberts • Johnson • Lewis • Morgan • Raff • Roberts • Walter

Alberts • Johnson • Lewis • Morgan • Raff • Roberts • Walter
Molecular Biology of the Cell Sixth Edition Chapter 17 The Cell Cycle Copyright © Garland Science 2015

Le cycle cellulaire Vue d'ensemble du cycle cellulaire
Le système de contrôle du cycle cellulaire La phase S La mitose La cytocinèse Méiose Contrôle de la division et de la croissance cellulaire

Questions Un œuf fécondé de souris et un œuf fécondé humain ont la même taille, pourtant ils produisent des animaux de tailles très différentes Quels sont les facteurs, dans le contrôle du comportement cellulaire chez l'homme et chez la souris, responsables de ces différences de tailles ? On peut se poser cette même question fondamentale pour chaque organe et tissu dans un corps animal Quels sont les facteurs qui, dans le contrôle du comportement cellulaire, expliquent la longueur de la trompe d'un éléphant ou la taille de son cerveau ou de son foie ? Ces questions sont largement sans réponse mais il est néanmoins possible de dire quels sont les ingrédients dont doit être composée la réponse

De quoi dépend la taille d'un organe ou d'un organisme ?
Surtout de sa masse cellulaire totale, qui dépend à la fois du nombre total de cellules et de leur taille Le nombre de cellules à son tour dépend du nombre de divisions cellulaires et de la mort des cellules

Les trois processus fondamentaux qui déterminent la taille d'un organe et d'un organisme
La croissance cellulaire La division cellulaire La mort cellulaire

Contrôle des trois processus fondamentaux qui déterminent la taille d'un organe et d'un organisme
Programmes intracellulaires Signaux moléculaires extracellulaires qui contrôlent ces programmes

Molécules de signalisation extracellulaire qui contrôlent la taille, le nombre et la mort des cellules Sont généralement des protéines sécrétées solubles des protéines liées à la surface des cellules des composantes de la matrice extracellulaire

Les trois classes principales de molécules de signalisation extracellulaire qui contrôlent la taille, le nombre et la mort des cellules Les mitogènes, qui stimulent la division cellulaire, principalement en déclenchant une vague d'activité G1/S-Cdk, qui libère la cellule des contrôles intracellulaires négatifs qui autrement bloquent la progression du cycle cellulaire Les facteurs de croissance, qui stimulent la croissance cellulaire (une augmentation de la masse cellulaire) en initiant la synthèse de protéines et autres macromolécules tout en inhibant leur dégradation. Les facteurs de survie, qui encouragent la survie cellulaire en supprimant la forme de mort cellulaire programmée appelée apoptose

Précision de vocabulaire
De nombreuses molécules de signalisation extracellulaires encouragent l'ensemble de ces processus, alors que d'autres n'en encouragent qu'un ou deux Le terme de facteur de croissance est en effet souvent utilisé de façon inappropriée pour décrire un facteur qui a n'importe laquelle de ces activités Pire, même, le terme de croissance cellulaire est souvent utilisé pour indiquer une augmentation du nombre de cellules à la place de prolifération cellulaire

Autres molécules de signalisation extracellulaires
En plus de ces trois classes de signaux stimulants, existent des molécules de signalisation extracellulaires qui suppriment la prolifération cellulaire, la croissance cellulaire ou les deux En général on connaît moins de choses à leur sujet. Il existe aussi des molécules de signalisation extracellulaires qui activent l'apoptose

Présentation du chapitre
Nous nous concentrerons d'abord sur la façon dont les agents mitogènes et d'autres facteurs, comme les dommages de l'ADN, contrôlent la vitesse de la division cellulaire Nous verrons ensuite un problème important et mal compris : comment une cellule proliférative coordonne croissance et division cellulaire afin de maintenir une taille cellulaire appropriée Nous discuterons du contrôle de la survie et de la mort cellulaire par apoptose dans un chapitre spécifique (chap. 18)

Contrôle de la division et de la croissance cellulaire
Les agents mitogènes stimulent la division cellulaire Les cellules peuvent retarder leur division en entrant dans un état spécialisé de non-division Les mitogènes stimulent les activités des complexes G1-Cdk et G1/S-Cdk Un dommage de l'ADN bloque la division cellulaire : la réponse aux dommages de l'ADN De nombreuses cellules humaines ont une limitation interne du nombre de divisions cellulaires qu'elles peuvent subir Des signaux de prolifération anormaux entraînent l'arrêt du cycle ou l'apoptose, excepté dans les cellules cancéreuses La croissance cellulaire accompagne prolifération cellulaire Les cellules qui prolifèrent coordonnent généralement leur croissance et leur division

Les agents mitogènes stimulent la division cellulaire
Les organismes unicellulaires tendent à grossir et se diviser aussi vite qu'ils le peuvent et leur vitesse de croissance dépend largement de la disponibilité des nutriments dans l'environnement Les cellules d'un organisme multicellulaire, cependant, se divisent seulement quand l'organisme a besoin de plus de cellules  ainsi, pour qu'une cellule animale prolifère, elle doit recevoir des signaux extracellulaires stimulants, en provenance d'autres cellules, habituellement ses voisines, sous la forme de mitogènes Les mitogènes surmontent les mécanismes de freinage intracellulaires qui bloquent la progression du cycle cellulaire

PDGF, platelet derived growth factor
Un des premiers mitogènes à avoir été identifié Du même type que beaucoup d'autres découverts depuis Son isolement a suivi l'observation que des fibroblastes en culture prolifèrent lorsqu'on les supplémente en sérum, mais pas en présence de plasma Le plasma est préparé en enlevant les cellules du sang sans permettre à la coagulation de se faire Le sérum, lui, est préparé après coagulation du sang, en prenant le liquide surnageant, dépourvu de cellules, qui reste. Quand le sang coagule, les plaquettes incorporées dans le caillot sont stimulées et libèrent le contenu de leurs vésicules sécrétrices

Une plaquette Les plaquettes sont des cellules miniatures, sans noyau.
Elles circulent dans le sang et aident à stimuler la coagulation sanguine aux endroits où les tissus sont endommagés, empêchant ainsi un saignement excessif Elles libèrent aussi différents facteurs qui stimulent la cicatrisation La plaquette montrée ici a été coupée en deux afin de montrer ses vésicules sécrétoires, dont certaines contiennent un facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) Figure 17–60 A platelet. Platelets are miniature cells without a nucleus. They circulate in the blood and help stimulate blood clotting at sites of tissue damage, thereby preventing excessive bleeding. They also release various factors that stimulate wound healing. The platelet shown here has been cut in half to show its secretory vesicles, some of which contain platelet-derived growth factor (PDGF). Figure Une plaquette. Les plaquettes sont des cellules miniatures, sans noyau. Elles circulent dans le sang et aident à stimuler la coagulation sanguine aux endroits où les tissus sont endommagés, empêchant ainsi un saignement excessif. Elles libèrent aussi différents facteurs qui stimulent la cicatrisation. La plaquette montrée ici a été coupée en deux afin de montrer ses vésicules sécrétoires, dont certaines contiennent un facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF).

Le PDGF La capacité supérieure du sérum (à celle du plasma) à soutenir la prolifération cellulaire suggérait que les plaquettes contenaient un ou plusieurs mitogènes  Cette hypothèse confirmée lorsque l'on a montré que des extraits de plaquettes, avaient les mêmes effets que le sérum sur la prolifération des fibroblastes en culture Le facteur crucial dans ces extraits est une protéine, qui a été ensuite purifiée et appelée PDGF Dans le corps, PDGF libérée à partir des caillots sanguins, aide à stimuler la division cellulaire pendant la guérison d'une blessure

Platelet-Derived Growth Factor
Mitogenic peptide growth hormone carried in the alpha-granules of platelets It is released when platelets adhere to traumatized tissues Connective tissue cells near the traumatized region respond by initiating the process of replication Year introduced: 1984

Autres facteurs mitogènes
PDGF n'est qu'une, sur une cinquantaine de protéines animales connues pour leurs effets mitogènes. La plupart ont une spécificité large PDGF, par exemple, peut stimuler de nombreux types cellulaires Fibroblastes Cellules musculaires lisses Cellules neurogliales EGF, érythropoïétine, TGF

Le facteur de croissance épidermique (EGF, epidermal growth factor)
Agit non seulement sur les cellules de l'épiderme, mais aussi sur beaucoup d'autres types cellulaires, épithéliaux ou non

Érythropoïétine Certains mitogènes, cependant, ont une spécificité très étroite ; l'érythropoïétine, par exemple N'induit la prolifération que des précurseurs cellulaires des globules rouges

Autres mitogènes Beaucoup de mitogènes, y compris PDGF, ont aussi d'autres effets, en plus de leurs effets sur la division cellulaire : ils peuvent stimuler la croissance cellulaire, la survie, la différenciation ou la migration selon les circonstances et le type cellulaire

Régulateurs inhibiteurs
Dans certains tissus, des protéines de signalisation inhibitrices extracellulaires, s'opposent aux régulateurs positifs et inhibent la croissance des organes Le signal protéique inhibiteur le mieux connu est TGF (facteur de croissance transformant, transforming growth factor) et des protéines de la même famille TGF inhibe la prolifération de plusieurs types cellulaires, principalement en bloquant la progression du cycle cellulaire en G1

Transforming Growth Factor beta
A factor synthesized in a wide variety of tissues. It acts synergistically with TGF-alpha in inducing phenotypic transformation and can also act as a negative autocrine growth factor. TGF-beta has a potential role in embryonal development, cellular differentiation, hormone secretion, and immune function. TGF-beta is found mostly as homodimer forms of separate gene products TGF-beta1, TGF-beta2 or TGF-beta3. Heterodimers composed of TGF-beta1 and 2 (TGF-beta1.2) or of TGF-beta2 and 3 (TGF-beta2.3) have been isolated. The TGF-beta proteins are synthesized as precursor proteins. Year introduced: 1991

Les cellules peuvent retarder leur division en entrant dans un état spécialisé de non-division
En l'absence d'un signal mitogène induisant la prolifération, l'inhibition de Cdk en G1 est maintenue par de multiples mécanismes (cf. supra) et la progression vers un nouveau cycle cellulaire est bloquée Dans certains cas, les cellules démontent partiellement leur système de contrôle du cycle cellulaire et sortent de ce cycle pour aller vers un état spécialisé de non division appelé G0

Exemples de cellules en phase G0
La plupart des cellules de notre corps sont en Go, mais les bases moléculaires et la réversibilité de cet état varient dans les différents types cellulaires La plupart de nos neurones et de nos cellules musculaires squelettiques, par exemple, sont à un stade G0 de différenciation terminale, dans lequel le système de contrôle de leur cycle cellulaire a été complètement démonté : l'expression des gènes codant divers Cdk et cyclines est arrêtée en permanence et des divisions cellulaires n'ont lieu que très rarement D'autres types cellulaires se retirent du cycle cellulaire temporairement, mais conservent leur capacité à rassembler leur système de contrôle du cycle cellulaire rapidement pour rentrer à nouveau dans le cycle

Hépatocytes Par exemple, la plupart des hépatocytes sont en G0 mais peuvent être stimulés pour se diviser si le foie est endommagé

Fibroblastes et certains lymphocytes
Sortent et entrent dans le cycle cellulaire de façon répétée tout au long de leur vie Presque toutes les variations de longueur du cycle cellulaire dans un corps d'adulte sont dues au temps que la cellule passe en G1 ou en G0 Au contraire, le temps que passe la cellule pour progresser du début de la phase S jusqu'à la fin de la mitose est habituellement bref (12 à 24 h habituellement chez un mammifère) et relativement constant, quel que soit l'intervalle d'une division à l'autre

Les mitogènes stimulent les activités des complexes G1-Cdk et G1/S-Cdk
Dans la vaste majorité des cellules animales, les mitogènes contrôlent la vitesse de la division cellulaire en agissant sur la phase G1 du cycle cellulaire De multiples mécanismes agissent au cours de G1 pour supprimer l'activité Cdk Les mitogènes lèvent ces freins sur l'activité Cdk, permettant ainsi l’entrée dans un nouveau cycle cellulaire

Intervention de MAP kinase
Les mitogènes interagissent avec les récepteurs situés à la surface de la cellule et déclenchent de nombreuses voies de signalisation Une voie majeure agit via la petite GTPase monomérique Ras, ce qui conduit à l'activation de la cascade des MAP kinases (Mitogen-Activated Protein kinase)

Figure 15-49 Légende à insérer

Intervention de Myc Il s'ensuit une augmentation de la production de protéines régulatrices de transcription, dont Myc On pense que Myc déclenche l'entrée dans un nouveau cycle cellulaire par différents mécanismes, dont l'augmentation de l'expression des gènes codant les cyclines de la phase G1 (cyclines D), ce qui augmente l'activité G1-Cdk (cycline D-Cdk4) Myc a aussi un rôle majeur parce qu'il stimule la transcription des gènes qui augmentent la taille de la cellule

Intervention des protéines E2F
La fonction clé des complexes G1-Cdk dans les cellules animales est d'activer un groupe de facteurs de régulation des gènes appelé protéines E2F, qui se lient à des séquences particulières d'ADN au niveau des promoteurs d'une grande variété de gènes codant les protéines nécessaires à l'entrée en phase S, y compris les cyclines G1/S et S, et les protéines impliquées dans la synthèse de l'ADN et la réplication des chromosomes

Intervention de Rb En l'absence de stimulation mitogène, l'expression des gènes dépendants de E2F est inhibée par une interaction entre E2F et des membres de la famille des protéines du rétinoblastome (Rb) Quand les cellules sont stimulées pour se diviser par des mitogènes, il y a accumulation de complexes actifs G1-Cdk qui phosphorylent des membres de la famille de Rb, ce qui réduit leur liaison à E2F Les protéines E2F ainsi libérées activent alors l'expression de leurs gènes cibles (Figure 17-61).

Stimulation mitogénique de l’entrée dans le cycle cellulaire
Comme nous l'avons vu dans le Chapitre 15, les agents mitogènes se lient à des récepteurs à la surface de la cellule pour stimuler des voies de signalisation intracellulaires Une des voies de signalisation principales fait intervenir une petite GTPase appelée Ras, qui active une cascade de MAP kinases, ce qui entraîne une augmentation de l'expression de nombreux gènes précoces immédiats, y compris le gène codant la protéine régulatrice de gènes Myc. Myc augmente l'expression de nombreux gènes à réponse retardée, y compris certains qui conduisent à une augmentation de l'activité G1-Cdk (cycline D-Cdk4) qui déclenche la phosphorylation de membres de la famille des protéines Rb. Ceci inactive les protéines Rb et libère donc la protéine régulatrice de gènes E2F qui active la transcription des gènes de G1/S, y compris les gènes pour les cyclines de G1/S (cycline E) et de S (cycline A). Les activités G1/S-Cdk et S-Cdk qui en résultent augmentent encore la phosphorylation de Rb, formant ainsi une boucle de rétrocontrôle positif. Les protéines E2F stimulent aussi la transcription de leurs propres gènes, formant une autre boucle de rétrocontrôle positif. Figure 17–61 Mitogen stimulation of cell-cycle entry. As discussed in Chapter 15, mitogens bind to cell-surface receptors to initiate intracellular signaling pathways. One of the major pathways involves activation of the small GTPase Ras, which activates a MAP kinase cascade, leading to increased expression of numerous immediate early genes, including the gene encoding the transcription regulatory protein Myc. Myc increases the expression of many delayed-response genes, including some that lead to increased G1-Cdk activity (cyclin D-Cdk4), which triggers the phosphorylation of members of the Rb family of proteins. This inactivates the Rb proteins, freeing the gene regulatory protein E2F to activate the transcription of G1/s genes, including the genes for a G1/S-cyclin (cyclin E) and S-cyclin (cyclin A). The resulting G1/S-Cdk and S-Cdk activities further enhance Rb protein phosphorylation, forming a positive feedback loop. E2F proteins also stimulate the transcription of their own genes, forming another positive feedback loop. Figure Stimulation mitogénique de l’entrée dans le cycle cellulaire. Comme nous l'avons vu dans le Chapitre 15, les agents mitogènes se lient à des récepteurs à la surface de la cellule pour stimuler des voies de signalisation intracellulaires. Une des voies de signalisation principales fait intervenir une petite GTPase appelée Ras, qui active une cascade de MAP kinases, ce qui entraîne une augmentation de l'expression de nombreux gènes précoces immédiats, y compris le gène codant la protéine régulatrice de gènes Myc. Myc augmente l'expression de nombreux gènes à réponse retardée, y compris certains qui conduisent à une augmentation de l'activité G1-Cdk (cycline D-Cdk4) qui déclenche la phosphorylation de membres de la famille des protéines Rb. Ceci inactive les protéines Rb et libère donc la protéine régulatrice de gènes E2F qui active la transcription des gènes de G1/S, y compris les gènes pour les cyclines de G1/S (cycline E) et de S (cycline A). Les activités G1/S-Cdk et S-Cdk qui en résultent augmentent encore la phosphorylation de Rb, formant ainsi une boucle de rétrocontrôle positif. Les protéines E2F stimulent aussi la transcription de leurs propres gènes, formant une autre boucle de rétrocontrôle positif.

Les boucles de rétrocontrôle positives
Ce système de contrôle transcriptionnel, comme bon nombre de systèmes de contrôle qui régulent le cycle cellulaire, inclut des boucles de rétrocontrôle qui s’assurent que l’entrée dans le cycle cellulaire est complet et irréversible Les protéines E2F libérées, par exemple, augmentent la transcription de leurs propres gènes De plus, la transcription E2F dépendante de G1/S cycline (cycline E) et de la cycline S (cycline A) conduit à une augmentation d'activité des complexes G1/S-Cdk et S-Cdk, qui, à leur tour, augmentent la phosphorylation de la protéine Rb et initie la libération de plus de E2F encore

Stimulation mitogénique de l’entrée dans le cycle cellulaire
Comme nous l'avons vu dans le Chapitre 15, les agents mitogènes se lient à des récepteurs à la surface de la cellule pour stimuler des voies de signalisation intracellulaires Une des voies de signalisation principales fait intervenir une petite GTPase appelée Ras, qui active une cascade de MAP kinases, ce qui entraîne une augmentation de l'expression de nombreux gènes précoces immédiats, y compris le gène codant la protéine régulatrice de gènes Myc. Myc augmente l'expression de nombreux gènes à réponse retardée, y compris certains qui conduisent à une augmentation de l'activité G1-Cdk (cycline D-Cdk4) qui déclenche la phosphorylation de membres de la famille des protéines Rb. Ceci inactive les protéines Rb et libère donc la protéine régulatrice de gènes E2F qui active la transcription des gènes de G1/S, y compris les gènes pour les cyclines de G1/S (cycline E) et de S (cycline A). Les activités G1/S-Cdk et S-Cdk qui en résultent augmentent encore la phosphorylation de Rb, formant ainsi une boucle de rétrocontrôle positif. Les protéines E2F stimulent aussi la transcription de leurs propres gènes, formant une autre boucle de rétrocontrôle positif. Figure 17–61 Mitogen stimulation of cell-cycle entry. As discussed in Chapter 15, mitogens bind to cell-surface receptors to initiate intracellular signaling pathways. One of the major pathways involves activation of the small GTPase Ras, which activates a MAP kinase cascade, leading to increased expression of numerous immediate early genes, including the gene encoding the transcription regulatory protein Myc. Myc increases the expression of many delayed-response genes, including some that lead to increased G1-Cdk activity (cyclin D-Cdk4), which triggers the phosphorylation of members of the Rb family of proteins. This inactivates the Rb proteins, freeing the gene regulatory protein E2F to activate the transcription of G1/s genes, including the genes for a G1/S-cyclin (cyclin E) and S-cyclin (cyclin A). The resulting G1/S-Cdk and S-Cdk activities further enhance Rb protein phosphorylation, forming a positive feedback loop. E2F proteins also stimulate the transcription of their own genes, forming another positive feedback loop. Figure Stimulation mitogénique de l’entrée dans le cycle cellulaire. Comme nous l'avons vu dans le Chapitre 15, les agents mitogènes se lient à des récepteurs à la surface de la cellule pour stimuler des voies de signalisation intracellulaires. Une des voies de signalisation principales fait intervenir une petite GTPase appelée Ras, qui active une cascade de MAP kinases, ce qui entraîne une augmentation de l'expression de nombreux gènes précoces immédiats, y compris le gène codant la protéine régulatrice de gènes Myc. Myc augmente l'expression de nombreux gènes à réponse retardée, y compris certains qui conduisent à une augmentation de l'activité G1-Cdk (cycline D-Cdk4) qui déclenche la phosphorylation de membres de la famille des protéines Rb. Ceci inactive les protéines Rb et libère donc la protéine régulatrice de gènes E2F qui active la transcription des gènes de G1/S, y compris les gènes pour les cyclines de G1/S (cycline E) et de S (cycline A). Les activités G1/S-Cdk et S-Cdk qui en résultent augmentent encore la phosphorylation de Rb, formant ainsi une boucle de rétrocontrôle positif. Les protéines E2F stimulent aussi la transcription de leurs propres gènes, formant une autre boucle de rétrocontrôle positif.

Protéine Rb La protéine centrale dans la famille Rb
A été identifiée au départ grâce à des études sur une forme de cancer héréditaire de l'œil chez l'enfant, appelée rétinoblastome (voir Chapitre 20). La perte des deux copies du gène Rb conduit à une prolifération cellulaire excessive de la rétine qui se développe, suggérant que cette protéine Rb est particulièrement importante pour restreindre la division cellulaire dans ce tissu. La perte complète de Rb ne cause pas immédiatement de prolifération augmentée de cellules rétiniennes ou d'autres types cellulaires, en partie parce que Cdh1 et CKI aident aussi à inhiber la progression du cycle en G1 et en partie aussi parce que d'autres types cellulaires contiennent des protéines apparentées à Rb qui apportent leur soutien en absence de Rb. Il est aussi possible que d'autres protéines, sans parenté aucune avec Rb aident à contrôler l'activité E2F.

Niveaux additionnels de contrôles
Des niveaux additionnels de contrôles favorisent une formidable augmentation de l'activité S-Cdk, au début de la phase S

Comportement des cyclines G1 et G1/S
Nous avons déjà mentionné que Cdh1, activateur d'APC/C, supprimait les taux de cyclines après la mitose Dans les cellules animales, cependant, les cyclines G1 et G1/S sont résistantes à Cdh1-APC/C et peuvent donc agir sans aucune opposition de la part d'APC/C pour favoriser la phosphorylation de la protéine Rb, et ainsi l'expression des gènes dépendants de E2F

Comportement de la cycline S
La cycline S, au contraire, ne résiste pas à l'action de Cdh1-APC/C et son taux est initialement réduit par l'activité Cdh1-APC/C Cependant, G1/S-Cdk phosphoryle et inactive aussi Cdh1-APC/C, permettant ainsi l'accumulation de cycline S, ce qui facilite encore plus l'activation de S-Cdk G1/S-Cdk inactive aussi les protéines CKI qui suppriment l'activité S-Cdk L'effet général qui résulte de toutes ces interactions est la rapide et complète activation des complexes S-Cdk nécessaires à l'initiation de la phase S

Retinoblastoma A malignant tumor arising from the nuclear layer of the retina that is the most common primary tumor of the eye in children. The tumor tends to occur in early childhood or infancy and may be present at birth. The majority are sporadic, but the condition may be transmitted as an autosomal dominant trait. Histologic features include dense cellularity, small round polygonal cells, and areas of calcification and necrosis. An abnormal pupil reflex (leukokoria); NYSTAGMUS, PATHOLOGIC; STRABISMUS; and visual loss represent common clinical characteristics of this condition. (From DeVita et al., Cancer: Principles and Practice of Oncology, 5th ed, p2104)

Retinoblastoma Protein
Product of the retinoblastoma tumor suppressor gene. It is a nuclear phosphoprotein hypothesized to normally act as an inhibitor of cell proliferation. Rb protein is absent in retinoblastoma cell lines. It also has been shown to form complexes with the adenovirus E1A protein, the SV40 T antigen, and the human papilloma virus E7 protein. Year introduced: 1991

Genes, Retinoblastoma Tumor suppressor genes located on human chromosome 13 in the region 13q14 and coding for a family of phosphoproteins with molecular weights ranging from 104 kDa to 115 kDa. One copy of the wild-type Rb gene is necessary for normal retinal development. Loss or inactivation of both alleles at this locus results in retinoblastoma. Year introduced: 1991

Influence des dommages de l'ADN
La progression du cycle cellulaire, et donc la vitesse de prolifération des cellules, est contrôlée non seulement par les mitogènes extracellulaires mais aussi par d'autres mécanismes intra- et extracellulaires Un des facteurs les plus importants est l'influence des dommages de l'ADN, qui peuvent résulter de réactions chimiques spontanées dans l'ADN, d'erreurs de réplication de l'ADN ou de l'exposition à des radiations ou à certains produits chimiques Il est essentiel que la cellule puisse réparer les chromosomes endommagés avant même d'essayer de les dupliquer ou de les séparer Le système de contrôle du cycle cellulaire peut facilement détecter les dommages de l'ADN et arrêter le cycle cellulaire à l'un des deux points de contrôle — l'un au point de départ, ce qui empêche l'entrée dans le cycle cellulaire et dans la phase S, et l'autre au point de contrôle G2/M qui empêche l'entrée en mitose

Vue générale du système de contrôle du cycle cellulaire
Figure 17–16 An overview of the cell-cycle control system. The core of the cell-cycle control system consists of a series of cyclin–Cdk complexes (yellow). The activity of each complex is also influenced by various inhibitory mechanisms, which provide information about the extracellular environment, cell damage, and incomplete cell-cycle events(top). These inhibitory mechanisms are not present in all cell types; many are missing in early embryonic cell cycles, for example. Figure Vue générale du système de contrôle du cycle cellulaire. Au cœur du système de contrôle du cycle cellulaire se trouve une série de complexes cycline-Cdk (en jaune).L'activité de chacun des complexes est aussi modulée par divers mécanismes inhibiteurs, qui apportent des informations sur l'environnement extracellulaire, les dommages aux cellules, et les événements incomplets du cycle cellulaire (en haut). Ces mécanismes inhibiteurs ne sont pas présents dans tous les types de cellules ; beaucoup manquent dans les cycles cellulaires embryonnaires précoces, par exemple. Au cœur du système de contrôle du cycle cellulaire se trouve une série de complexes cycline-Cdk (en jaune).L'activité de chacun des complexes est aussi modulée par divers mécanismes inhibiteurs, qui apportent des informations sur l'environnement extracellulaire, les dommages aux cellules, et les événements incomplets du cycle cellulaire (en haut). Ces mécanismes inhibiteurs ne sont pas présents dans tous les types de cellules ; beaucoup manquent dans les cycles cellulaires embryonnaires précoces, par exemple.

ATM et ATR L'ADN endommagé initie une voie de signalisation en activant une protéine kinase d'une paire de protéines kinases apparentées appelées ATM et ATR, qui s'associent au site endommagé et phosphorylent diverses protéines cibles, y compris deux autres protéines kinases, Chk1 et Chk2 Ensemble, ces diverses kinases phosphorylent diverses protéines cibles qui conduisent à l'arrêt du cycle cellulaire Une des cibles majeures est la protéine régulatrice de gènes p53, qui stimule la transcription du gène codant une protéine CKI appelée p21 Cette protéine p21 se lie aux complexes G1/S-Cdk et S-Cdk et inhibe leurs activités, ce qui aide à bloquer l'entrée dans le cycle cellulaire

Comment des dommages de l'ADN arrêtent le cycle cellulaire en G1
Quand l'ADN est endommagé, plusieurs protéine-kinases sont recrutées sur le site endommagé et initient une voie de signalisation qui provoque l'arrêt du cycle cellulaire La première kinase retrouvée au site endommagé est soit ATM soit ATR, suivant le type de dommage subi par l'ADN Des protéine-kinases supplémentaires appelées Chk1 et Chk2 sont alors recrutées et activées, ce qui entraîne la phosphorylation de la protéine régulatrice de gènes p53 Mdm2 se lie normalement à p53, ce qui entraîne son ubiquitinylation et sa destruction par le protéasome La phosphorylation de p53 bloque sa liaison avec Mdm2 et il en résulte une accumulation de p53 en grandes quantités, ce qui stimule la transcription de nombreux gènes dont celui qui codent la protéine inhibitrice CKI p21 La protéine p21 se lie aux complexes G1/S-Cdk et S-Cdk et les inactive, ce qui bloque la cellule en G1 Dans certains cas, les dommages à l'ADN induisent aussi la phosphorylation de Mdm2 ou une diminution de la production de Mdm2, ce qui entraîne une augmentation encore plus grande de p53 (non montré). Figure 17–62 How DNA damage arrests the cell cycle in G1. When DNA is damaged, various protein kinases are recruited to the site of damage and initiate a signaling pathway that causes cell-cycle arrest. The first kinase at the damage site is either ATM or ATR, depending on the type of damage. Additional protein kinases, called Chk1 and Chk2, are then recruited and activated, resulting in the phosphorylation of the transcription regulatory protein p53. Mdm2 normally binds to p53 and promotes its ubiquitylation and destruction in proteasomes. Phosphorylation of p53 blocks its binding to Mdm2; as a result, p53 accumulates to high levels and stimulates transcription of numerous genes, including the gene that encodes the CKI protein p21. The p21 binds and inactivates G1/S-Cdk and S-Cdk complexes, arresting the cell in G1. In some cases, DNA damage also induces either the phosphorylation of Mdm2 or a decrease in Mdm2 production, which causes a further increase in p53 (not shown). Figure Comment des dommages de l'ADN arrêtent le cycle cellulaire en G1. Quand l'ADN est endommagé, plusieurs protéine-kinases sont recrutées sur le site endommagé et initient une voie de signalisation qui provoque l'arrêt du cycle cellulaire. La première kinase retrouvée au site endommagé est soit ATM soit ATR, suivant le type de dommage subit par l'ADN. Des protéine-kinases supplémentaires appelées Chk1 et Chk2 sont alors recrutées et activées, ce qui entraîne la phosphorylation de la protéine régulatrice de gènes p53. Mdm2 se lie normalement à p53, ce qui entraîne son ubiquitinylation et sa destruction par le protéasome. La phosphorylation de p53 bloque sa liaison avec Mdm2 et il en résulte une accumulation de p53 en grandes quantités, ce qui stimule la transcription de nombreux gènes dont celui qui codent la protéine inhibitrice CKI p21. La protéine p21 se lie aux complexes G1/S-Cdk et S-Cdk et les inactive, ce qui bloque la cellule en G1. Dans certains cas, les dommages à l'ADN induisent aussi la phosphorylation de Mdm2 ou une diminution de la production de Mdm2, ce qui entraîne une augmentation encore plus grande de p53 (non montré).

Movie 17.8 : p53-DNA Complex p53 is a tumor suppressor protein that prevents cells from dividing inappropriately. Loss of p53 function is associated with many forms of cancer. The DNA binding domain of p53 is folded as a P barrel. It exerts its function by binding to DNA as a negative transcriptional regulator. The p53-DNA interface is complex. It involves several loops and a helix that extends from the P barrel core. Residues from one loop and the helix bind in the DNA major groove. Arginine 248 from another loop makes extensive contacts with the DNA backbone and, indirectly through water molecules, with bases in the minor groove. Mutations in arginine 248 are commonly found in tumor cells. Such mutations disrupt the ability of p53 to bind DNA. Loop 2 does not bind to DNA directly but is essential for correctly positioning arginine 248 on the DNA. Three cysteines and a histidine from both loop 2 and loop 3 cooperate to sequester a zinc ion, forming the rigid heart of a zinc- finger motif. Mutations that disrupt interactions in this motif are also common in tumor cells. 98 17.8 p53-DNA Complex p53 is a tumor suppressor protein that prevents cells from dividing inappropriately. Loss of p53 function is associated with many forms of cancer. The DNA binding domain of p53 is folded as a P barrel. It exerts its function by binding to DNA as a negative transcriptional regulator. The p53-DNA interface is complex. It involves several loops and a helix that extends from the P barrel core. Residues from one loop and the helix bind in the DNA major groove. Arginine 248 from another loop makes extensive contacts with the DNA backbone and, indirectly through water molecules, with bases in the minor groove. Mutations in arginine 248 are commonly found in tumor cells. Such mutations disrupt the ability of p53 to bind DNA. Loop 2 does not bind to DNA directly but is essential for correctly positioning arginine 248 on the DNA. Three cysteines and a histidine from both loop 2 and loop 3 cooperate to sequester a zinc ion, forming the rigid heart of a zinc- finger motif. Mutations that disrupt interactions in this motif are also common in tumor cells. Molecular modeling and animation: Timothy Driscoll

Checkpoint kinase 1 [Supplementary Concept]
protein kinase that can bind to single-stranded DNA; involved in cell-cycle arrest when DNA damage has occurred or when unligated DNA is present; Cil is a liver-specific isoform from rat; RefSeq NM_ (human); NM_ (mouse); NM_ (rat) Date introduced: June 21, 1993

Checkpoint Kinase 2 Enzyme activated in response to DNA DAMAGE involved in cell cycle arrest. The gene is located on the long (q) arm of chromosome 22 at position 12.1. In humans it is encoded by the CHEK2 gene. Year introduced: 2014

Protéine p53 Les dommages sur l'ADN activent p53 par un mécanisme indirect Dans les cellules non endommagées, p53 est très instable et présente à de très faibles concentrations Ceci est largement dû à son interaction avec une autre protéine, Mdm2, qui agit comme une ubiquitine ligase et cible p53 pour destruction par le protéasome La phosphorylation de p53 après que l'ADN a été endommagé réduit sa liaison à Mdm2  Cela provoque la diminution de la dégradation de p53 et une forte augmentation de sa concentration dans la cellule De plus, la baisse de liaison à Mdm2 augmente la capacité de p53 à stimuler la transcription des gènes (voir Figure 17-62).

Tumor Suppressor Protein p53
Nuclear phosphoprotein encoded by the p53 gene (GENES, P53) whose normal function is to control CELL PROLIFERATION and APOPTOSIS. A mutant or absent p53 protein has been found in LEUKEMIA; OSTEOSARCOMA; LUNG CANCER; and COLORECTAL CANCER. Year introduced: 2005(1991)

Genes, p53 Tumor suppressor genes located on the short arm of human chromosome 17 and coding for the phosphoprotein p53. Year introduced: 1991

Protéine-kinases Chk1 et Chk2
Les protéine-kinases Chk1 et Chk2 bloquent aussi la progression du cycle cellulaire en phosphorylant des membres de la famille des protéines phosphatases Cdc25, ce qui inhibe leur fonction Comme décrit plus haut, ces kinases sont particulièrement importantes pour l'activation de M-Cdk au début de la mitose

L'activation de M-Cdk Figure 17–20 The activation of M-Cdk. Cdk1 associates with M-cyclin as the levels of M-cyclin gradually rise. The resulting M-Cdk complex is phosphorylated on an activating site by the Cdk-activating kinase (CAK) and on a pair of inhibitory sites by the Wee1 kinase. The resulting inactive M-Cdk complex is then activated at the end of G2 by the phosphatase Cdc25. Cdc25 is further stimulated by active M-Cdk, resulting in positive feedback. This feedback is enhanced by the ability of M-Cdk to inhibit Wee1. Figure L'activation de M-Cdk. Cdk1 s'associe à la cycline M alors que les taux de cycline M augmentent graduellement. Le complexe M-Cdk qui en résulte est phosphorylé sur un site activateur par la kinase activatrice de Cdk (CAK) et sur une paire de sites inhibiteurs par la kinase Wee1. Le complexe M-Cdk inactif qui en résulte est ensuite activé à la fin de G2 par la phosphatase Cdc25. Cdc25 est stimulée à son tour par les complexes M-Cdk activés, ce qui résulte en un rétrocontrôle positif. Ce rétrocontrôle est augmenté par la capacité de M-Cdk à inhiber à son tour la kinase Wee1. Cdk1 s'associe à la cycline M alors que les taux de cycline M augmentent graduellement. Le complexe M-Cdk qui en résulte est phosphorylé sur un site activateur par la kinase activatrice de Cdk (CAK) et sur une paire de sites inhibiteurs par la kinase Wee1. Le complexe M-Cdk inactif qui en résulte est ensuite activé à la fin de G2 par la phosphatase Cdc25. Cdc25 est stimulée à son tour par les complexes M-Cdk activés, ce qui résulte en un rétrocontrôle positif. Ce rétrocontrôle est augmenté par la capacité de M-Cdk à inhiber à son tour la kinase Wee1.

Cdc25 Chk1 et Chk2 phosphorylent Cdc25 en des sites inhibiteurs distincts des sites de phosphorylation qui stimulent l’activité Cdc25 Ainsi, l'inhibition de l'activité Cdc25 en cas de dommages à l'ADN aide à bloquer l'entrée en mitose

Vue générale du système de contrôle du cycle cellulaire
Figure 17–16 An overview of the cell-cycle control system. The core of the cell-cycle control system consists of a series of cyclin–Cdk complexes (yellow). The activity of each complex is also influenced by various inhibitory mechanisms, which provide information about the extracellular environment, cell damage, and incomplete cell-cycle events(top). These inhibitory mechanisms are not present in all cell types; many are missing in early embryonic cell cycles, for example. Figure Vue générale du système de contrôle du cycle cellulaire. Au cœur du système de contrôle du cycle cellulaire se trouve une série de complexes cycline-Cdk (en jaune).L'activité de chacun des complexes est aussi modulée par divers mécanismes inhibiteurs, qui apportent des informations sur l'environnement extracellulaire, les dommages aux cellules, et les événements incomplets du cycle cellulaire (en haut). Ces mécanismes inhibiteurs ne sont pas présents dans tous les types de cellules ; beaucoup manquent dans les cycles cellulaires embryonnaires précoces, par exemple. Au cœur du système de contrôle du cycle cellulaire se trouve une série de complexes cycline-Cdk (en jaune).L'activité de chacun des complexes est aussi modulée par divers mécanismes inhibiteurs, qui apportent des informations sur l'environnement extracellulaire, les dommages aux cellules, et les événements incomplets du cycle cellulaire (en haut). Ces mécanismes inhibiteurs ne sont pas présents dans tous les types de cellules ; beaucoup manquent dans les cycles cellulaires embryonnaires précoces, par exemple.

La réponse aux dommages de l'ADN détecte aussi les problèmes qui surviennent quand une fourche de réplication échoue pendant la réplication de l'ADN. Quand les stocks de nucléotides sont très bas, par exemple, la fourche de réplication cale au cours de la phase d'élongation de la synthèse de l'ADN. Pour empêcher la cellule de séparer des chromosomes seulement partiellement répliqués, les mêmes mécanismes que ceux qui répondent aux dommages de l'ADN détectent la fourche de réplication qui a calé et bloquent l'entrée en mitose jusqu'à ce que les problèmes de la fourche de réplication soient résolus. Un taux bas de dommages de l'ADN intervient au cours de la vie normale de toute cellule, et ces dommages s'accumulent dans la progéniture de la cellule si la réponse aux dommages de l'ADN ne fonctionne pas. À long terme, l'accumulation de dommages génétiques dans les cellules qui n'ont pas de réponse aux dommages de l'ADN conduit à une fréquence élevée de mutations responsables de cancers. Effectivement, des mutations du gène p53 ont lieu dans au moins la moitié des cancers humains (voir Chapitre 20). Cette perte de fonction de p53 permet aux cellules cancéreuses d'accumuler des mutations plus facilement. De même, une maladie génétique rare, connue sous le nom d'ataxie-télangiectasie, est causée par un défaut dans ATM, une des protéine kinases activée en réponse aux dommages à l'ADN induits par les rayons X ; les patients atteints de cette maladie sont très sensibles aux rayons X et présentent un taux beaucoup plus élevé de cancers.

Qu'advient-il quand l'ADN est si sévèrement endommagé que le réparer est impossible ?
La réponse diffère suivant les organismes Les organismes unicellulaires comme la levure bourgeonnante arrêtent transitoirement leur cycle cellulaire pour essayer de réparer le dommage mais le cycle recommence, même si la réparation ne peut être terminée  pour un unicellulaire, la vie avec des mutations est apparemment meilleure que pas de vie du tout Dans les organismes multicellulaires, cependant, La santé de l'organisme prend le pas sur la vie d'une cellule individuelle Les cellules qui se divisent alors que leur ADN est endommagé sont une menace pour la vie de l'organisme, puisque des dommages génétiques peuvent souvent conduire à des cancers et d'autres maladies La cellule animale avec de sérieux dommages de son ADN n'essaie donc pas de continuer à se diviser, mais au contraire se suicide en entrant en apoptose

Réponse aux dommages de l'ADN
Ainsi, à moins que les dommages de l'ADN soient réparés, la réponse aux dommages de l'ADN peut conduire soit à un arrêt du cycle, soit à une mort cellulaire L'apoptose induite par les dommages de l'ADN dépend souvent de l'activation de p53 Effectivement, c'est cette fonction de promotion de l'apoptose de p53 qui est la plus importante pour nous protéger des cancers

Sénescence cellulaire réplicative
De nombreuses cellules humaines se divisent un nombre limité de fois avant de s'arrêter et subir un arrêt permanent de leurs cycles cellulaires Des fibroblastes de tissus humains normaux, par exemple, subissent seulement 25 à 50 cycles de doublement de leur population, en milieu de culture mitogène standard Au bout de ce temps, la prolifération ralentit et finalement s'arrête et les cellules entrent dans un état sans division cellulaire, dont elles ne sortent jamais Ce phénomène est appelé sénescence cellulaire réplicative

Télomérase La sénescence cellulaire réplicative de fibroblastes humains semble être causée par des modifications de la structure des télomères, les séquences répétitives d'ADN des extrémités des chromosomes et leurs protéines associées Comme nous l'avons vu dans le Chapitre 5, quand une cellule se divise, les séquences d'ADN des télomères ne sont pas répliquées de la même façon que le reste du génome car elles sont synthétisées par l'enzyme télomérase La télomérase favorise aussi la formation des structures de la coiffe protéique qui protège les extrémités des chromosomes Comme les fibroblastes humains, et beaucoup d'autres cellules somatiques humaines, sont déficients en télomérase, leurs télomères deviennent de plus en plus courts à chaque division cellulaire et leurs coiffes protéiques protectives se détériorent progressivement. Finalement les extrémités des chromosomes deviennent exposées et sont considérées comme de l'ADN endommagé, ce qui active un arrêt, dépendant de p53, du cycle cellulaire (voir Figure 17-62).

Exceptions à la sénescence cellulaire réplicative : rongeurs et cancer
Les cellules de rongeurs, au contraire, maintiennent une activité télomérase pendant leur prolifération en culture et donc ne possèdent pas ce mécanisme dépendant des télomères pour limiter leur prolifération L'expression forcée de la télomérase dans des fibroblastes humains normaux, grâce au génie génétique, bloque cette forme de sénescence Malheureusement, la plupart des cellules cancéreuses ont retrouvé la capacité de produire de la télomérase et maintiennent donc les fonctions de leurs télomères pendant leur prolifération et le résultat est qu'elles ne subissent pas de sénescence cellulaire réplicative

Des signaux de prolifération anormaux entraînent l'arrêt du cycle ou l'apoptose, excepté dans les cellules cancéreuses Beaucoup des composantes de la voie de signalisation mitogène sont codées par des gènes qui avaient été identifiés comme étant des gènes responsables de cancers, car des mutations dans ces gènes contribuent au développement de cancers

Deux exemples Ras et Myc
La mutation d'un seul acide aminé dans la petite GTPase Ras, par exemple, entraîne la production d'une protéine hyperactive en permanence, ce qui conduit à une stimulation permanente de la voie de signalisation dépendant de Ras, même en absence de stimulation mitogène De façon similaire, les mutations qui causent une surexpression de Myc stimulent une croissance cellulaire et une prolifération excessives, et par là encouragent le développement de cancers

Étonnamment cependant…
…dans la plupart des cellules normales, quand on produit de façon expérimentale une hyperactivité de Ras ou de Myc, le résultat n'est pas une prolifération excessive mais l'opposé : la cellule subit soit un arrêt du cycle cellulaire, soit une apoptose La cellule normale semble être capable de détecter les stimulations mitogènes anormales et elle répond en empêchant des divisions supplémentaires. De telles réponses aident à empêcher la survie et la prolifération de cellules comportant diverses mutations cancérigènes Bien que l'on ne sache pas encore comment la cellule est capable de détecter des stimulations mitogènes excessives, de telles stimulations conduisent souvent à la production d'une protéine inhibitrice du cycle cellulaire appelée Arf, qui se lie à Mdm2 et l'inhibe Comme nous l'avons vu plus haut, normalement Mdm2 active la dégradation de p53 L'activation d'Arf cause donc l'augmentation des taux de p53, ce qui induit soit l'arrêt du cycle, soit l'apoptose (Figure 17-63).

Proto-Oncogene Proteins c-mdm2
An E3 UBIQUITIN LIGASE that interacts with and inhibits TUMOR SUPPRESSOR PROTEIN P53. Its ability to ubiquitinate p53 is regulated by TUMOR SUPPRESSOR PROTEIN P14ARF. Year introduced: 2006(1991)

Tumor Suppressor Protein p14ARF
A gene product of the p16 tumor suppressor gene (GENES, P16). It antagonizes the function of MDM2 PROTEIN (which regulates P53 TUMOR SUPPRESSOR PROTEIN by targeting it for degradation). p14ARF is produced from the beta mRNA transcript of the p16 gene. The other gene product, produced from the alternatively spliced alpha transcript, is CYCLIN-DEPENDENT KINASE INHIBITOR P16. Both p16 gene products have tumor suppressor functions. Year introduced: 2002(1996)

soit un arrêt du cycle cellulaire soit l'apoptose de la cellule.
Arrêt du cycle cellulaire ou apoptose induite par une stimulation mitogène excessive Des taux anormalement élevés de Myc entraînent l'activation de Arf, qui se lie à Mdm2 et l'inhibe et donc favorise l'augmentation des taux de p53 Suivant le type cellulaire et les conditions extracellulaires, p53 cause alors soit un arrêt du cycle cellulaire soit l'apoptose de la cellule. Figure 17–63 Cell-cycle arrest or apoptosis induced by excessive stimulation of mitogenic pathways. Abnormally high levels of Myc cause the activation of Arf, which binds and inhibits Mdm2 and thereby increases p53 levels (see Figure 17–62). Depending on the cell type and extracellular conditions, p53 then causes either cell-cycle arrest or apoptosis. Figure Arrêt du cycle cellulaire ou apoptose induite par une stimulation mitogène excessive. Des taux anormalement élevés de Myc entraînent l'activation de Arf, qui se lie à Mdm2 et l'inhibe et donc favorise l'augmentation des taux de p53 (voir Figure 17-62). Suivant le type cellulaire et les conditions extracellulaires, p53 cause alors soit un arrêt du cycle cellulaire soit l'apoptose de la cellule.

Comment des cellules cancéreuses peuvent-elles apparaître si ces mécanismes bloquent la division ou la survie des cellules mutantes présentant des signaux de prolifération hyperactifs ? La réponse est que le système de protection est souvent lui-même inactivé dans les cellules cancéreuses en raison de mutations dans les gènes qui codent des composants essentiels des mécanismes de blocage, comme Arf ou p53, ou les protéines qui stimulent leur activation

Croissance et division cellulaire
Si les cellules se multipliaient sans grandir, elles deviendraient de plus en plus petites et il n'y aurait aucune augmentation nette de la masse cellulaire Dans la plupart des populations cellulaires qui prolifèrent, la croissance accompagne la division cellulaire Dans les organismes unicellulaires comme les levures, la croissance et la division cellulaire n'ont besoin que de nutriments Au contraire chez les animaux, croissance comme prolifération nécessitent des molécules extracellulaires de signalisation, produites par d'autres cellules, appelés respectivement facteurs de croissance et mitogènes Comme les mitogènes, les facteurs de croissance extracellulaires qui stimulent la croissance des cellules animales se lient à des récepteurs membranaires et activent des voies de signalisation intracellulaires

Voies de signalisation intracellulaire des mitogènes et des facteurs de croissance
Ces voies stimulent l'accumulation de protéines et autres macromolécules, à la fois en augmentant leur vitesse de synthèse et en diminuant leur vitesse de dégradation Elles déclenchent aussi l'augmentation de la captation des nutriments et la production de l'ATP nécessaire pour alimenter en énergie une synthèse protéique accrue Une des plus importantes voies de signalisation intracellulaire activée par les récepteurs des facteurs de croissance fait intervenir l’enzyme phosphoinositide 3-kinase (PI 3-kinase), qui ajoute un phosphate, pris à l'ATP, pour le mettre en position 3’ des inositol phospholipides de la membrane plasmique

Intervention de TOR L'activation de la PI 3-kinase conduit à l'activation d'une kinase appelée TOR, qui se trouve au cœur des voies régulatrices de la croissance chez tous les eucaryotes TOR active dans la cellule beaucoup de cibles qui stimulent les processus métaboliques et augmentent la synthèse protéique Une de ces cibles est une protéine-kinase, la S6 kinase (S6K), qui phosphoryle la protéine ribosomale S6, augmentant ainsi la capacité des ribosomes à traduire un sous-ensemble d'ARNm qui codent essentiellement des composantes des ribosomes TOR active aussi de façon indirecte un facteur d'initiation de la traduction appelé eIF4E et, directement, des protéines régulatrices des gènes qui favorisent l'augmentation de l'expression des gènes codant les sous-unités ribosomales (Figure 17-64).

Stimulation de la croissance cellulaire par des facteurs de croissance extracellulaires et des nutriments L'occupation des sites récepteurs de la membrane plasmique des cellules par des facteurs de croissance conduit à l'activation de la PI3-kinase, qui favorise les synthèses protéiques par une voie de signalisation complexe qui conduit à l'activation de la protéine kinase TOR Des nutriments extracellulaires comme les acides aminés facilitent aussi l'activation de TOR. TOR phosphoryle de nombreuses protéines pour stimuler la synthèse protéique, comme indiqué ; il inhibe aussi la dégradation des protéines (non montré). Les facteurs de croissance stimulent aussi une augmentation de la production de la protéine régulatrice de gène Myc (non montré), qui active la transcription de divers gènes favorisant le métabolisme cellulaire et la croissance. 4E-BP est un inhibiteur du facteur d'initiation de la traduction eIF4E. PI(4,5)P2, phosphatidylinositol 4,5-biphosphate ; PI(3,4,5)P3, phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate. Figure 17–64 Stimulation of cell growth by extracellular growth factors and nutrients. The occupation of cell-surface receptors by growth factors leads to the activation of PI 3-kinase, which promotes protein synthesis through a complex signaling pathway that leads to the activation of the protein kinase TOR; extracellular nutrients such as amino acids also help activate TOR. TOR phosphorylates multiple proteins to stimulate protein synthesis, as shown; it also inhibits protein degradation (not shown). Growth factors also stimulate increased production of the transcription regulatory protein Myc (not shown), which activates the transcription of various genes that promote cell metabolism and growth. 4E-BP is an inhibitor of the translation initiation factor eIF4E. PI(4,5)p2, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; PI(3,4,5)P3, phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate. Figure Stimulation de la croissance cellulaire par des facteurs de croissance extracellulaires et des nutriments. L'occupation des sites récepteurs de la membrane plasmique des cellules par des facteurs de croissance conduit à l'activation de la PI3-kinase, qui favorise les synthèses protéiques par une voie de signalisation complexe qui conduit à l'activation de la protéine kinase TOR ; des nutriments extracellulaires comme les acides aminés facilitent aussi l'activation de TOR. TOR phosphoryle de nombreuses protéines pour stimuler la synthèse protéique, comme indiqué ; il inhibe aussi la dégradation des protéines (non montré). Les facteurs de croissance stimulent aussi une augmentation de la production de la protéine régulatrice de gène Myc (non montré), qui active la transcription de divers gènes favorisant le métabolisme cellulaire et la croissance. 4E-BP est un inhibiteur du facteur d'initiation de la traduction eIF4E. PI(4,5)P2, phosphatidylinositol 4,5-biphosphate ; PI(3,4,5)P3, phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate.

TOR Serine-Threonine Kinases
A serine threonine kinase that controls a wide range of growth-related cellular processes. The protein is referred to as the target of RAPAMYCIN due to the discovery that SIROLIMUS (commonly known as rapamycin) forms an inhibitory complex with TACROLIMUS BINDING PROTEIN 1A that blocks the action of its enzymatic activity. Year introduced: 2011

Eukaryotic Initiation Factor-4E
A peptide initiation factor that binds specifically to the 5' MRNA CAP STRUCTURE of MRNA in the CYTOPLASM. It is a component of the trimeric complex EIF4F. Year introduced: 2003

Eukaryotic Initiation Factor-4F
A trimeric peptide initiation factor complex that associates with the 5' MRNA cap structure of RNA (RNA CAPS) and plays an essential role in MRNA TRANSLATION. It is composed of EUKARYOTIC INITIATION FACTOR-4A; EUKARYOTIC INITIATION FACTOR-4E; and EUKARYOTIC INITIATION FACTOR-4G. Year introduced: 2003

Ribosomal Protein S6 Kinases
A family of protein serine/threonine kinases which act as intracellular signalling intermediates. Ribosomal protein S6 kinases are activated through phosphorylation in response to a variety of HORMONES and INTERCELLULAR SIGNALING PEPTIDES AND PROTEINS. Phosphorylation of RIBOSOMAL PROTEIN S6 by enzymes in this class results in increased expression of 5' top MRNAs. Although specific for RIBOSOMAL PROTEIN S6 members of this class of kinases can act on a number of substrates within the cell. The immunosuppressant SIROLIMUS inhibits the activation of ribosomal protein S6 kinases. Year introduced: 2003(1998)

Ribosomal Protein S6 Kinases, 90-kDa
A family of ribosomal protein S6 kinases that are structurally distinguished from RIBOSOMAL PROTEIN S6 KINASES, 70-KDA by their apparent molecular size and the fact they contain two functional kinase domains. Although considered RIBOSOMAL PROTEIN S6 KINASES, members of this family are activated via the MAP KINASE SIGNALING SYSTEM and have been shown to act on a diverse array of substrates that are involved in cellular regulation such as RIBOSOMAL PROTEIN S6 and CAMP RESPONSE ELEMENT-BINDING PROTEIN. Year introduced: 2005(2002)

Ribosomal Protein S6 Kinases, 70-kDa
A family of ribosomal protein S6 kinases that are considered the major physiological kinases for RIBOSOMAL PROTEIN S6. Unlike RIBOSOMAL PROTEIN S6 KINASES, 90KDa the proteins in this family are sensitive to the inhibitory effects of RAPAMYCIN and contain a single kinase domain. They are referred to as 70kDa proteins, however ALTERNATIVE SPLICING of mRNAs for proteins in this class also results in 85kDa variants being formed. Year introduced: 2005(2003)

Ribosomal Protein S6 A ribosomal protein that may play a role in controlling cell growth and proliferation. It is a major substrate of RIBOSOMAL PROTEIN S6 KINASES and plays a role in regulating the translation (TRANSLATION, GENETIC) of RNAs that contain an RNA 5' TERMINAL OLIGOPYRIMIDINE SEQUENCE. Year introduced: 2003

Coordination entre division et croissance
Pour que les cellules en phase proliférative gardent une taille constante, elles doivent coordonner leur croissance et leur division cellulaire afin de s'assurer que la taille des cellules double à chaque division : Si les cellules grossissent trop lentement, elles deviendront plus petites à chaque division, et si elles grossissent trop vite, elles deviendront plus grosses à chaque division. On ne sait pas encore clairement comment les cellules arrivent à effectuer cette coordination, mais cela implique probablement de multiples mécanismes qui varient chez les différents organismes et même dans les différents types cellulaires d'un même organisme (Figure 17-65).

Mécanismes potentiels permettant de coordonner croissance et division cellulaire
Dans les cellules en prolifération, la taille des cellules est maintenue par des mécanismes qui coordonnent les vitesses de division et de croissance cellulaire. On pense qu'il existe de nombreux mécanismes alternatifs de couplage de ces deux phénomènes et différents types cellulaires semblent employer des combinaisons différentes de ces mécanismes. Dans de nombreuses cellules — particulièrement les levures — la vitesse de division cellulaire est réglée par la vitesse de croissance des cellules, si bien que la division se fait uniquement quand le taux de croissance a permis d'atteindre un seuil minimal ; chez les levures, c'est principalement le taux de nutriments extracellulaires qui contrôle la vitesse de la croissance et donc la vitesse de division cellulaire. Dans certains types cellulaires animaux, la croissance et la division sont contrôlées séparément par des facteurs extracellulaires (facteurs de croissance et mitogènes respectivement) et la taille des cellules dépend des niveaux respectifs de ces deux types de facteurs. Certains facteurs extracellulaires peuvent stimuler à la fois la croissance et la division cellulaire en activant simultanément les voies de signalisation favorisant la croissance et d'autres voies qui favorisent la progression du cycle cellulaire. Figure 17–65 Potential mechanisms for coordinating cell growth and division. In proliferating cells, cell size is maintained by mechanisms that coordinate rates of cell division and cell growth. Numerous alternative coupling mechanisms are thought to exist, and different cell types appear to employ different combinations of these mechanisms. (A) In many cell types—particularly yeast—the rate of cell division is governed by the rate of cell growth, so that division occurs only when growth rate achieves some minimal threshold; in yeasts, it is mainly the levels of extracellular nutrients that regulate the rate of cell growth and thereby the rate of cell division. (B) In some animal cell types, growth and division can each be controlled by separate extracellular factors (growth factors and mitogens, respectively), and cell size depends on the relative levels of the two types of factors. (C) some extracellular factors can stimulate both cell growth and cell division by simultaneously activating signaling pathways that promote growth and other pathways that promote cell-cycle progression. Figure Mécanismes potentiels permettant de coordonner croissance et division cellulaire. Dans les cellules en prolifération, la taille des cellules est maintenue par des mécanismes qui coordonnent les vitesses de division et de croissance cellulaire. On pense qu'il existe de nombreux mécanismes alternatifs de couplage de ces deux phénomènes et différents types cellulaires semblent employer des combinaisons différentes de ces mécanismes. (A) Dans de nombreuses cellules — particulièrement les levures — la vitesse de division cellulaire est réglée par la vitesse de croissance des cellules, si bien que la division se fait uniquement quand le taux de croissance a permis d'atteindre un seuil minimal ; chez les levures, c'est principalement le taux de nutriments extracellulaires qui contrôle la vitesse de la croissance et donc la vitesse de division cellulaire. (B) Dans certains types cellulaires animaux, la croissance et la division sont contrôlées séparément par des facteurs extracellulaires (facteurs de croissance et mitogènes respectivement) et la taille des cellules dépend des niveaux respectifs de ces deux types de facteurs. (C) Certains facteurs extracellulaires peuvent stimuler à la fois la croissance et la division cellulaire en activant simultanément les voies de signalisation favorisant la croissance et d'autres voies qui favorisent la progression du cycle cellulaire.

Coordination croissance et division cellulaire
Cependant, la croissance des cellules animales et leur division ne sont pas toujours coordonnées Dans de nombreux cas, ces phénomènes sont complètement indépendants pour permettre aux cellules de grossir sans se diviser ou de se diviser sans grossir Les cellules musculaires et nerveuses, par exemple, peuvent grossir de façon spectaculaire après s'être retirées en permanence du cycle cellulaire De même, les œufs de nombreux animaux peuvent atteindre une très grande taille sans se diviser ; mais après la fécondation, le rapport s'inverse et de nombreux cycles de division ont lieu sans augmentation de taille Comparé avec la division cellulaire, il y a eu très peu d'études sur le contrôle de la taille des animaux Aussi bien la façon dont la taille d'une cellule est déterminée, que ce qui fait grossir les différents types cellulaires du même animal jusqu'à atteindre des tailles très différentes, restent encore mystérieux

Le cas du neurone sympathique adulte chez les mammifères
Un des cas le mieux compris Sorti de façon permanente du cycle cellulaire Sa taille dépend de la quantité de facteur de croissance des nerfs (NGF, nerve growth factor) sécrété par les cellules cibles qu'il innerve Plus la quantité de NGF à laquelle le neurone a accès est grande, plus il devient grand Il semble possible que les gènes exprimés par une cellule fixent les limites de la taille d'une cellule, et que les signaux moléculaires ou nutritifs extra-cellulaires contrôlent la taille cellulaire dans les limites fixées Le défi est donc d'identifier les gènes et molécules appropriés à chaque type cellulaire

Résumé Chez les animaux multicellulaires, taille, division et mort des cellules sont soigneusement contrôlés pour s'assurer que les organismes et leurs organes atteignent et maintiennent une taille appropriée. Les mitogènes stimulent la vitesse de division cellulaire en supprimant les freins moléculaires intracellulaires qui retenaient la progression du cycle cellulaire en G1. Les facteurs de croissance stimulent la croissance cellulaire (augmentation de la masse cellulaire) en stimulant la synthèse et en inhibant la dégradation des macromolécules. Pour garder une taille constante, les cellules qui prolifèrent emploient de multiples mécanismes permettant de s'assurer que la croissance est coordonnée avec la division cellulaire.

Ce que nous ne savons pas
La progression à travers le cycle cellulaire dépend de la phosphorylation de centaines protéines différentes par des complexes cycline-Cdk. Quels sont les mécanismes qui assurent que ces protéines sont phosphorylées précisément au bon moment et au bon endroit ? Pendant la phase S comment se fait le contrôle des histones et des enzymes qui les modifient pour répliquer la structure de la chromatine sur l’ADN nouvellement dupliqué ? Quelle est la base structurale de la condensation des chromosomes et comment est-elle stimulée pendant la mitose ? Quels sont les mécanismes qui permettent aux composants du point de contrôle de l’assemblage du fuseau mitotique de ressentir l’attachement et la tension des microtubules au kinétochore ? Comment se fait la coordination entre la croissance et la division cellulaire afin que la taille de la cellule reste constante ?

VII - Contrôle de la division et de la croissance cellulaire
Fin

Le cycle cellulaire Fin

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