Génétique adaptative des pathogènes

Présentation au sujet: "Génétique adaptative des pathogènes"— Transcription de la présentation:

1 Génétique adaptative des pathogènes
Sélection et neutralité Episodes sélectifs & signatures à court terme Comparaison au(x) ‘standard(s)’ du polymorphisme neutre Un exemple: chimiorésistances chez Plasmodium falciparum Jeux de séquences codantes & signatures à long terme Effets des mutations: retour sur le code génétique Le standard neutre trouvé au sein de la séquence Nouvelles façons de s’interroger sur la sélection BIMP- 2007

2 Qu’est-ce que la sélection naturelle?
Relative à un environnement et aux phénotypes en présence Relative à un locus dont elle affecte le polymorphisme différemment qu’observé aux ‘locus (non-voisins) de polymorphisme neutre’ Génotypes => Phénotypes différant par leur nombre moyen de descendants w AA aa Aa AA w Aa aa BIMP- 2007

3 Chromosomes homologues
Différentes formes de sélection Chromosomes homologues (haplotype) mutations neutres mutations sélectionnées BIMP- 2007

4  w > w  w < w Sélection positive Sélection purifiante
Aa  w > aa w AA Sélection positive Sélection purifiante Aa  w < aa w AA Auto-stop=> diversité & déséquilibre de liaison

5 > max( , ) w  w > w  w < w Sélection positive
Sélection purifiante Sélection balancée > max( , ) Aa w AA aa Aa  w > aa w AA Aa  w < aa w AA ou Confrontation entre marqueurs (Diversité, LD, F-stats)

6 peu d’allèles fréquents
Neutralité Sélection positive Sélection balancée Un allèle trop fréquent qques allèles à mêmes frqces allèles occurrence peu d’allèles fréquents Test d’Ewens-Watterson Tests de Tajima et de Fu & Li

7 N individus diploïdes & µ: taux d’apparition probabilité de fixation
Fréquence 1 temps N individus diploïdes & µ: taux d’apparition probabilité de fixation Taux de fixation neutre: = 2N. µ = 1/ 2N 2N. µ . 1/ 2N = µ (Stabilité démographique) Quantité attendue de polymorphisme neutre à toute date t: q = 4.N.µ

8 Test de neutralité de Tajima
quantifier l’attendu neutre de polymorphisme q de deux manières q utilise le nombre S de sites polymorphes dans l’échantillon S q utilise le nombre moyen p de mutations entre deux haplotypes p D < sélection positive (ou goulot d’étranglement) D = q - q p S q - q Var( ) D > sélection balancée (ou expansion)

9 Identifier les bases moléculaires d’une adaptation:
comparaison au(x) ‘standard(s) neutres ’ Entre marqueurs [de polymorphisme statistiquement] indépendants (F-stat’s, He, p, D de Tajima, F de Fu & li …)

10 Identifier les bases moléculaires d’une adaptation:
comparaison au(x) ‘standard(s) neutres ’ Affinement autour du marqueur soupçonné Position sur la séquence Statistique Sélection positive D de Tajima Diversité Déséq. Liaison Patrons de fréquence Le long de l’haplotype

11 Ex: chimiorésistances chez Plasmodium falciparum
Sélection, adaptation et pathogènes Ex: chimiorésistances chez Plasmodium falciparum BIMP- 2007

12 Résistance à la chloroquine chez P. falciparum
Sensibles R Am.Sud R Afriq+Asie Wootton et al. 2002

13 Résistance à la chloroquine chez P. falciparum
1978 1977 différenciation locus-dépendant Sensibles R Am.Sud R Afriq+Asie Wootton et al. 2002

14 Séquences codantes & signatures à long terme de la sélection
4 = 64 codons pour 21 informations différentes 3

15 UAA UGA UAG STOP

16 peut en plus donner prise à la sélection polymorphisme neutre
Même gène i.e. mêmes impacts de mutation, dérive, migration et reproduction Standard neutre phénotype différent peut en plus donner prise à la sélection polymorphisme neutre Mutation synonyme: ne change rien à la protéine Mutation non-synonyme: change la protéine

17 dN/dS >1 sélection positive
Fréquence temps 1 synonymes fixées Taux de substitution synonyme dS: synonymes polymorphes Test de sélection: dN / dS dN/dS =1 neutralité Taux de substitution non-synonyme dN 1 dN/dS >1 sélection positive dN/dS <1 sélection purifiante

18 Patron de mutations (ML)
Phylogénie Séquence (codante) Patron de mutations (ML) A T C G A T C G Codon(y) Codon(x) Comparaison de modèles de sélection des codons (Maximum de vraisemblance ‘ML’) Identification codons sous sélection positive (Statistiques Bayesiennes)

19 c (1ddl) w = Différence de ln(vraisemblance) M 0 < w < 1 w
dN dS c (1ddl) 2 Différence de ln(vraisemblance) Modèles Nb paramètres M 0 < w < 1 w 0 < w < 1 w = 1 1 w & p M 1a 0 < w < 1 w = 1 1 w , w , p & p 2 M 2a w >1 1 pi M 7 8 w >1 + w < 1 & p i w < 1, w , p & p

20 Pathogènes & interactions hôtes-pathogènes
Génome du pathogène Dérive immunitaire ? diversifiante ? Adaptation ? Virulence?

21 Virus HIV différents de patients différents
Sélection positive 1 w = dN dS Sélection purifiante contraintes Choisy et al. 2004

22 Virus HIV différents de patients différents
Sites de glycolisation Sélection positive 1 w = dN dS Sélection purifiante contraintes Choisy et al. 2004

23 Adaptation à (très) long terme: se ‘masquer’ efficacement
Glycosylation site Carbohydrate gp120 HIV-1 CD4 Choisy et al. 2004 Aux seins de patients humains : ce n’est ni dN/dS ni dN mais dS qui explique la virulence ! Lemey et al. 2007

24 Evolution du parasitisme chez Streptococcus
Nouveau-né: septicémies, méningites, pneumonies… Homme adulte: Infections urinaires, dermatoses… pharyngites, dermatoses, pneumonies choc toxiques… Pneumonies, méningites, Septicémies, infections oculaires N=2 N=1 N=5 Flore humaine ‘normale’ Anismova et al. 2007

25 Très fort avantage P << 5%
‘gene-clusters’ => 136 avec sélection positive 1736 Très fort avantage P << 5% de M1a sur M2a (ou M8 sur M7) N= 38 Avantage P = 5% de M1a sur M2a (ou M8 sur M7) N = 96 0 % parmi les gènes ‘pathogènes-spécifiques’!

26 29 % de cas de sélection positive chez pathogènes
= cas connus d’expression tissu-spécifique S. pyrogenes Sang Cellule épithéliale Fluide cerebrospinale