PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM

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1 PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES EN IRM
Pharmacocinétique et stabilité thermodynamique

2 Différences essentielles entre produits de contraste
Rayons X et IRM Différences essentielles entre produits de contraste

3 RAYONS X Contraste créé par les différences de densité électronique
Densité proportionnelle au Z Les photons X sont « absorbés » par les électrons CONTRASTE DIRECT

4 IRM Densité de protons (rho) Temps de relaxation T1 et T2
Modifications des temps de relaxation des protons environnants le produit de contraste CONTRASTE INDIRECT

5 Gd3+ Gd3+ Gd3+

6 PARAMAGNETISME Propriétés de certaines substances d ’acquérir une aimantation Perturbation de la magnétisation locale A faible concentration, effet de raccourcissement du T1

7 EFFET DES AGENTS PARAMAGNETIQUES SUR LE SIGNAL
TR

8 EFFET SUR LE SIGNAL Signal Effet T1 Effet T2 Concentration 0,5 mmol/ml

9 AGENTS PARAMAGNETIQUES
Eléments (atomes) avec un ou plusieurs électrons célibataires Gd3+,Dy3+,Mn2+, Fe2+,Cr2+, etc….

10 AGENTS PARAMAGNETIQUES
Gadolinium 7 électrons célibataires Complexes stables Manganèse 5 électrons célibataires

11 PRODUITS DE CONTRASTE NON SPECIFIQUES
Définition Pas de tropisme pour un type de cellule

12 PRODUITS NON SPECIFIQUES
Gadolinium Diminution du T1 Rehaussement du signal sur les séquences pondérées T1 CONTRASTE POSITIF

13 FORMES UTILISABLES Iode libre = Toxique Iode lié ou combiné = Toxicité
L’iode est lié au cycle benzénique par une liaison de covalence I

14 TOXICITE DU GADOLINIUM LIBRE
Effet calcium bloquant Précipitation sous forme d’hydroxydes si le pH diminue (foie)

15 - - - - - FORMES UTILISABLES Le gadolinium est combiné à un « ligand »
« Ligand » + gadolinium = « Chélate » - - Le gadolinium est lié au ligand par des liaisons ioniques et électrostatiques fortes Gd3+ - - -

16 STRUCTURES CHIMIQUES - - - - - I I I COO- Meg+
Chélates dissociés en solution (ioniques) Produits iodés dissociés en solution (ioniques) - - - Gd3+ - - COO- Meg+ I I Meg+ COO- I

17 STRUCTURES CHIMIQUES - - - - -
Chélates dissociés en solution (ioniques) Sels de méglumine Magnévist (Schering ) Dotarem (Guerbet) Multihance (Bracco) COO- Meg+ - - - Gd3+ - - COO- Meg+

18 Chélates de gadolinium ioniques
STRUCTURES CHIMIQUES Chélates de gadolinium ioniques Magnévist® (gadopentétate de diméglumine) Dotarem® (gadotérate de méglumine)

19 STRUCTURES CHIMIQUES - - - - - I I I CO-R1
Chélates non dissociés en solution (non-ioniques) Produits iodés non dissociés en solution (non-ioniques) - - - Gd3+ - - CO-R2 I I CO-R3 I

20 STRUCTURES CHIMIQUES - - - - -
Chélates non dissociés en solution (non-ioniques) sans méglumine Omniscan (Amersham) ProHance (Bracco) CO-R1 - - - Gd3+ - - CO-R2

21 Chélates de gadolinium
STRUCTURES CHIMIQUES Chélates de gadolinium non ioniques Prohance® (Gadotéridol) Omniscan® (Gadodiamide)

22 TENEUR EN PRINCIPE ACTIF
Analogie avec la teneur iode Teneur de « compromis » 0,5 mmol/ml 80 mg Gd/ml

23 OSMOLALITE 1 2 4 3 Secteur extra-cellulaire Secteur intra-cellulaire
H2O

24 OSMOLALITE Tolérance cardio-vasculaire et rénale (haute dose)
Tolérance locale Extravasation

25 OSMOLALITE

26 OSMOLALITE

27 PHARMACOCINETIQUE Mode d ’administration : I.V. stricte
Voie I.V. stricte Mode d ’administration : I.V. stricte 1/2 vie élimination : 90 minutes environ Elimination totale en 24 heures Filtration glomérulaire Eliminé sous forme inchangée

28 Constante de stabilité thermodynamique
STABILITE Constante de stabilité thermodynamique Gd + L GdL L = DTPA, DOTA, DTPA-BMA…. [GdL] KTherm = [Gd] x [L]

29 STABILITE THERMODYNAMIQUE
Reflet de la stabilité in vitro Valeurs obtenues à pH 11

30 STABILITE IN VIVO Sélectivité pH Solubilité
Cinétique de décomplexation

31 STABILITES CONDITIONNELLES

32 Constante de selectivité
SELECTIVITE Constante de selectivité GdL + M Gd + ML M = Cu2+,Fe2+,Zn2+,Ca2+…. KGdL Ksel = KML

33 SELECTIVITE DTPA-BMA 100 fois plus sélectif in vivo Ksel corrélée
à la DL50

34 STABILITE : conclusions
Difficulté d ’appréciation précise de la stabilité car phénomène multi-factoriel Tous les chélates actuellement disponibles ont une stabilité suffisante pour permettre leur utilisation en clinique sans risque vis à vis du gadolinium libre

35 PHARMACOLOGIE Génotoxicité Toxicité locale Toxicité aiguë

36 GENOTOXICITE Pas d ’effet mutagène Pas d ’effet embryotoxique
Pas d ’effet tératogène

37 TOXICITE LOCALE Bonne pour les chélates à haute osmolalité
Meilleure pour ce qui concerne les chélates de basse osmolalité1,2 1 Ernest S. HARPUR . Invest Radiol 1993; Vol 28 : s28-s43 2 Ron H. COHAN . Invest Radiol 1991; Vol 26 :

38 TOXICITE AIGUE : DL50 Souris Voie intraveineuse Injection lente
Dose moyenne au terme de laquelle 50 % des animaux traités survivent

39 TOXICITE AIGUE DL50 GdCl3

40 TOXICITE AIGUE Facteurs influençant la DL50 L ’osmolalité La stabilité
La chimiotoxicité

41 CONCLUSIONS Les agents non-spécifiques restent très utilisés en 2004 en imagerie tissulaire et en ARM Leurs différences apparaissent faibles en utilisation habituelle, mais en cas d’extravasation leurs osmolalités différentes les distinguent davantage