The Analgesic Efficacy of Celecoxib, Pregabalin, and Their Combination for Spinal Fusion Surgery Reuben SS et al. Anesth Analg 2006;103:1271–7 Une évaluation.

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1 The Analgesic Efficacy of Celecoxib, Pregabalin, and Their Combination for Spinal Fusion Surgery Reuben SS et al. Anesth Analg 2006;103:1271–7 Une évaluation monocentrique, randomisée et en double insu, de l’efficacité analgésique du celecoxib, de la prégabaline ou de leur association, chez 80 patients opérés d’une chirurgie du rachis avec greffe osseuse Avec des considérations sur une utilisation intéressante de la morphine comme seul agent morphinique per et post-opératoire

2 Pour leur efficacité antalgique individuelle dans cette chirurgie.
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux Contexte (1) Évaluer l’intérêt d’une association co-analgésique de ces 2 produits, qui agissent via des mécanismes d’action différents et sont déjà connus Pour leur efficacité antalgique individuelle dans cette chirurgie. Pour agir de façon au moins additive, pour prévenir ou antagoniser l’hyperalgésie associée à l’utilisation d’agent morphinique et/ou à l’inflammation post-chirurgicale

3 celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux
Contexte (2) La pregabaline (Lyrica® en France) ou la gabapentine ont une efficacité sur les douleurs neuropathiques, les fibromyalgies, les douleurs dentaires, lié à une réduction des courants calciques secondaire à leur fixation sur un sous unité α2-δ des canaux Ca++ voltage-dépendants. Il s'ensuit une diminution du relargage de plusieurs neurotransmetteurs, comme le glutamate, la noradrenaline, la substance P, etc. Les coxibs diminuent aussi le re-largage de ces neurotransmetteurs au niveau local et central (alors que des AINS diffusent mal vers le SNC), secondairement à l’inhibition de la synthèse de PGE2 (qui abaisse les seuils de stimulation et augmente leur fréquence via la facilitation des courants sodique, l’inhibition des courants K+ voltage-dépendants et l’activation des courants Ca++ voltage-dépendants).

4 celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux
Méthodologie (1) : 80 patients (opérés entre 07/04 et 10/05), sont randomisés (en double insu) en 4 groupes de 20 Un groupe placebo (P), qui prend des capsules d’aspect identique avalés 1 h avant et 12 h après la chirurgie Un groupe celecoxib (C) qui reçoit 400 mg de C et un placebo à H -1, puis 200mg de C et un placebo à H +12 Un groupe prégabaline (PG) qui reçoit 150mg de PréG et un placebo à H -1 et H +12 Un groupe celecoxib + prégabaline (C+PG) qui prend 400g de C et150mg de PréG à H-1 puis 200mg de C et 150mg de PréG à H+12

5 celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux
Méthodologie (2) : Protocoles anesthésique et analgésique identiques pour les 80 patients Induction anesthésique par propofol 2mg/kg + morphine 0,3mg/kg, puis entretien par isoflurane dans un mélange de N2O/O2 ≤ 0,7, sans réinjection de morphinique pendant les 3 heures ± 30 min de chirurgie Anesthésie locale préopératoire du site de prise de greffe et du site de la laminectomie par 10 ml (x2) de bupivacaïne 0,25% L’analgésie post opératoire est effectuée avec une pompe de PCA selon les prescriptions suivantes : Bolus de 2 mg toutes les 8 min avec une limite de 40mg/ 4h En cas d’insuffisance à H1, le bolus passe à 2,5mg avec une limite à 50mg/4h En cas d’insuffisance à H2, le bolus est réglé à 3 mg avec une limite à 60mg/4h Évaluation clinique post-opératoire à H+1, 4, 8, 12, 16, 20 et 24

6 celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux
Résultats (1) Les 4 groupes sont appariés en age, sexe, poids (80kg ± 17), taille, durée opératoire (≈ 185 ± 30 min), nombre d’étages opérés, pertes sanguines (≈400ml). Aucune exclusion pour analgésie insuffisante requérant une violation du protocole PCA La consommation totale de morphine (cf. Fig. 1) est diminuée de façon similaire dans les groupes C et PG par rapport au groupe P placebo ± 3.3 mg, celecoxib 88.0 ± 2.4 mg, pregabalin 77.4 ± 1.7 mg, Le groupe C+PG reçoit significativement moins de morphine que les autres groupes pregabalin/celecoxib 43.0 ± 1.3 mg

7 celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux
Résultats (2) : Figure 1. Consommation moyenne de morphine par PCA jusqu’à la 24ème heure post opératoire *différent du placebo (P 0.01); †différent du celecoxib (P 0.01); ‡différent de pregabaline (P 0.01); §different de l’association pregabaline/celecoxib (P 0.01).

8 Résultats (3) : Scores de douleur (EVA de 0 à 10)
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux Résultats (3) : Scores de douleur (EVA de 0 à 10) CF. Figures 2 et 3 Au “repos au lit”, et à l’occasion d’un mouvement de rotation latérale à 90°, l’association pregabaline + celecoxib s’avère plus efficace pour diminuer la douleur ressentie, que l’utilisation isolée d’un des 2 produits (et bien sûr que le placebo). NB : Commentaires personnels sur les figures 3 et 4 (diapos suivantes) A ces doses, vers la 12ème heure, l’analgésie semble plus fluctuante, voire moins efficace, dans le groupe pregabaline que dans le groupe celecoxib Quoique de façon non-significative (les groupes sont petits) l’amélioration parait plus importante lors des mouvements, ce qui est cohérent avec d’autres études

9 Résultats (4) Figure 2. Score de douleur au repos
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux Résultats (4) Figure 2. Score de douleur au repos Évolution de EVA au repos au lit jusqu’à la 24ème heure post opératoire *différent du G placebo (P <0.05); †différent du G celecoxib (P < 0.05); ‡différent du G pregabaline (P 0.05); §différent du G pregabaline+celecoxib (P< 0.05). Le groupe pregabaline + celecoxib est globalement moins douloureux

10 Résultats (5) Figure 3. Score de douleur au mouvement
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux Résultats (5) Figure 3. Score de douleur au mouvement Évolution de EVA lors d’un mouvement (de rotation latérale) jusqu’à la 24ème heure post opératoire. *différent du G placebo (P <0.05); †différent du G celecoxib (P < 0.05); ‡différent du G pregabaline (P 0.05); §différent du G pregabaline+celecoxib (P< 0.05). Le groupe pregabaline + celecoxib est constamment le moins douloureux

11 Résultats (6) EFFETS INDESIRABLES (Morphiniques)
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux Résultats (6) EFFETS INDESIRABLES (Morphiniques) La sédation et la somnolence (drowsiness) sont plus importantes ou fréquentes dans les groupes placebo ou prégabaline que dans le groupe celecoxib ou le groupe celecoxib + prégabaline (Table ). La fréquence des Nausées n’est significativement diminuée (P<0,05) que dans le groupe celecoxib + prégabaline. Les constantes hémodynamiques et la fréquence respiratoire moyenne sont identiques dans les quatres groupes La survenue d’une SpO2<90% ou d’une fréquence respiratoire < 8 est plus fréquente dans le groupe placebo

12 Résultats (7) Tableau 1. Score de sédation
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux Résultats (7) Tableau 1. Score de sédation * P < 0.05 en comparaison avec le placebo ou la pregabaline.

13 Tableau 2. Incidence des effets indésirables « ≈ morphiniques »
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux Résultats (8) Tableau 2. Incidence des effets indésirables « ≈ morphiniques » Effets secondaires morphiniques : Nausée, Vomissement, constipation,, dysurie, difficulté de concentration, somnolence, vertiges, confusion, prurit, bouche sèche , céphalée, dépression respiratoire (FR<8), sédation excessive, hypoxémie (SpO2<90 à l’air), hypotension NB : Il manque les troubles du sommeil, les hallucinations, etc.

14 Commentaires (1) : p = personnels
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux Commentaires (1) : p = personnels (p) La petite taille des groupes fait que la tendance à la diminution de beaucoup d’effets indésirables dans le groupe C+PG n’est significative que pour les effets très fréquents (> 40%) dans le groupe placebo. Cette étude confirme l’intérêt d’une association de 2 co-analgésiants, qui sont connus pour agir sur à la fois sur la composante tonique (au repos) et phasique (au mouvement) des douleurs postopératoire, et qui antagonisent en partie l’accoutumance et l’hyperalgésie post-morphinique. Quoique les morphinique restent un des piliers de l’analgésie, leur utilisation trop préférentielle conduit à l’apparition d’effets indésirables parfois graves (la dépression respiratoire) et/ou à un soulagement insuffisant malgré l’escalade (= l’impasse), notamment pour les douleurs associées aux mouvements (évite de bouger et essaye de dormir). En absence d’études spécifiques, la nature infra ou supra additive des interactions entre ces 2 produits reste méconnue.

15 celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux
Commentaires (2) Seul la présence de celecoxib permet de diminuer la sédation, qui est souvent synonyme de risque respiratoire. Les résultats de cette étude sont en faveur d’un risque d’addition des actions sédatives des morphiniques et les gabapentinoïdes, notamment si on ne diminue pas assez la dose de morphinique «préventivement» administrée (p) (p) Si on veut reproduire les bénéfices d’une étude sur la co-analgésie, il faut tenir compte des concentrations per opératoires de morphinique au site effet (= CEM*), dont l’augmentation abouti expérimentalement à plus de douleurs, de sédation, de NVPO, etc. En conséquence, la recherche d’une fourchette basse de CEM* tend à se généraliser, et cette évidence tend à ne même plus être discutée dans beaucoup de publications. Pourtant, «d’autres» continuent à (trop) «morphiniser» leurs patients, par habitude ou au nom d’une «protection (?)» qui a la vie dure, bien que cette idéologie soit démentie par les preuves expérimentales. La tolérance du celecoxib peut être moins bonne sur des patients à risque (très âgés) ou pour des durées > 5 jours ou pour d’autres chirurgies. (p) La posologie de morphine per-opératoire dans cette étude, qui est de 0,3mg/kg à l’induction pour ~ 3h de chirurgie agressive, soit 24mg pour 80 kg, suppose le maintient d’une concentration au site effet assez stable et «faible», en raison d’une diffusion lente du plasma au site effet (et réciproquement). CF. diapositives suivantes

16 Commentaires sur l’utilisation de morphine en peropéraoire (1) (p)
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux Commentaires sur l’utilisation de morphine en peropéraoire (1) (p) Évolution des effets antalgiques et respiratoires (effets cibles) d’un bolus IV de 0,2mg/kg de morphine, soit # 15 mg d’après Dahan A et al (Anesthesiology 2004;101:1201) La 1/2 Ke0 globale calculée est d’environ 4 h, avec un T peak = Tpic = Tmax vers min. La dépression respiratoire maximale 0,4 (= 40 % du contrôle), correspond à une augmentation de mmHg de la FECO2, sans stimuli douloureux. Sa progressivité la rend cliniquement peu perceptible, même si elle est décelée dans ce protocole avant la concentration analgésiante minimale (15-20 ng/ml au site effet).

17 Commentaires sur l’utilisation de morphine en peropéraoire (2) (p)
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux Commentaires sur l’utilisation de morphine en peropéraoire (2) (p) Modélisation cinétique des effets antalgiques et respiratoire (= effets cibles) d’un bolus de morphine, suivi d’un entretien ou de réinjections (d’après Dahan A et al Anesthesiology 2004;101:1201) Cette modélisation visualise la relative facilité d’utilisation de la morphine en per-opératoire. Une dose de 0,2-0,3mg/kg à l’induction est à priori suffisante pour une opération de 2-4 h, et si durée >, rajouter 3-4mg/3-4 h ou faire des bolus de 1 mg toutes les h.

18 Il existe une grande variabilité entre les individus
celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux A propos de la modélisation cinétique des effets d’un bolus de morphine Il existe une grande variabilité entre les individus Ce type de modélisation globale ne tient pas compte de la possible superposition avec un phénomène de tolérance/hyperalgésie, ni la part de ce qui revient à la morphine (M) ou à ces métabolites ; la morphine-6-glucuronide (M6G) et la morphine-3-glucuronide (M3G). La M6G apparaît, qui après un délai de métabolisation et diffuse plus lentement vers le SNC que la M (1/2 Ke0 = 6,4h (2,9 à 16,2) vs 2, 8 h (1,8 à 4,4) (Lotsch J et al Anesthesiology 2001; 95:1329–38 ), a un rôle progressivement croissant dans la phase tardive (après min) d’apparition puis d’entretien des effets (avec un risque d’accumulation en cas d’insuffisance rénale, et encore plus par voie orale). Le rôle de la M3G semble souvent négligeable, avec peut être un effet antagoniste et excitant en cas d’insuffisance rénale. Comme pour d’autres produits, et en fonction des protocoles d’étude, les données chiffrées sur la phase cinétique précoce sont assez variables. On décrit globalement une phase initiale d’apparition assez rapide de l’effet, jusqu’à 20 min, correspondant à environ 60% de l’effet final, suivie d’une inflexion de la courbe avec un Tpic en dôme élargi entre 1h et 4h, suivie d’une phase de disparition lente…(JXMazoit et al Anesth Analg 2007;105:70 –8)

19 celecoxib, prégabaline ou les 2, en chirurgie du rachis avec greffon osseux
Propositions pour une utilisation per-opératoire de la morphine au vu de la modélisation cinétique de ses effets cibles, sans oublier son association à une stratégie co-analgésique… : 1 dose de 0,2-0,3mg/kg à l’induction, pour une opération de 2-4 h. En cas de durée >, rajouter 3-4mg/3-4 h ou des bolus de 1 mg par heure. - Cette recette, qui entretient simplement une concentration morphinique assez stable au site effet, est en fait peu différente d’une AIVOC de RF avec une Cépargne à 50-70%, dont l’arrêt sera précédé d’un relais par 10 mg de morphine IV 60 min avant la fin. - Cette morphinisation de base peut être si besoin complétée par un ou des bolus d’un morphinique d’action rapide, comme le remifentanyl (Tpic 90 sec), le fentanyl (3 min) ou le sufentanyl (Tpic au bout de 6 min…) - Pour une intubation, en raison de la lenteur d’action de la morphine, il faut une bonne curarisation et/ou l’ajout d’un bolus de M* d’action rapide (remifentanyl par exemple) et/ou ≈ 2 MAC de sevoflurane. Lors d’une dose de charge IV de morphine, les sensations (de chaleur, de bien être ou l’inverse) augmentent avec la dose (comme le prurit). Il faut prévenir le patient ou induire en même temps la sédation vers la perte de conscience. NB : Des équipes, dont celle de Scott RUEBEN, utilisent la méthadone IV (non disponible en France) pour la morphinisation per-opératoire de base. En notant que la méthadone est intéressante car partiellement anti-NMDA...cf.