IgE et atopie Près de 30% de la population occidentale ont tendance à développer des réponses IgE contre une grande variété d’allergènes communs de l’environnement.

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1 IgE et atopie Près de 30% de la population occidentale ont tendance à développer des réponses IgE contre une grande variété d’allergènes communs de l’environnement. Ces individus dits atopiques possèdent des taux d’IgE circulantes et un nombre d’éosinophiles supérieurs à ceux des individus normaux. Ils font plus de maladies allergiques comme le rhume des foins ou l’asthme. La plupart ont des ATCD familiaux de maladies allergiques.

2 Atopie Atopie et allergie ne sont pas synonymes
manifestations cliniques très diversifiées (asthme, rhinites, dermatite, conjonctivites, chocs,...) en réponse à des antigènes de notre environnement non pathogènes en eux mêmes (allergènes) touchant avec prédilection des individus génétiquement prédisposés, dans un contexte environnemental favorisant médiées par un mécanisme IgE-dépendant Atopie et allergie ne sont pas synonymes

3 Allergie : réaction inappropriée du système immunitaire entrainant un effet délétère pour l'organisme. (Von Pirquet (1906) ) Anaphylaxie: forme paroxystique de l’allergie sous-tendue par des réactions d’hypersensibilité immédiate médiées par les IgE . (Richet et Portier (1902) ) Atopie : utilisé pour décrire des maladies médiées par les IgE chez des personnes présentant une prédisposition héréditaire à produire ce type d'anticorps contre des Ags de l'environnement = allergènes. (Coca et Cooke (1923))

4 Mastocytes, basophiles
HYPERSENSIBILITE DE TYPE I ou IMMEDIATE Mastocytes, basophiles Médiateurs (histamine, leucotriènes, prostaglandines,…) e Réaction exagérée du système immunitaire face à une substance étrangère normalement inoffensive, l’allergène, selon un mécanisme IgE dépendant.

5 A - Charles Robert Richet (anaphylaxie,1902)
B,C - Paul Ehrlich (mastocyte, 1878) D - Teruko and Kimishige Ishizaka (IgE, 1966) E - Susumu Tonegawa (switch Ig, 1985) F - structure IgE D’apres Clinical and Molecular Allergy, 2010, M Pate et Al

6 IgE Concentration sérique la plus faible des 5 isotypes (1/2 vie serique : 2 j) - Pas de fixation du complément Pas de transfert transplacentaire - Taux très faible dans le sang du cordon (<2kUI/l soit moins de 5 mg/L) puis augmentation de la synthese avec un pic vers ans puis décroissance au cours de l’âge adulte Anticorps cytophile +++ liaison au FceRI Stabilisation des IgE et des FceRI Degranulation des basophiles et mastocytes, hypersensibilité immédiate Possibilité de présentation de l’Ag via FceRI autres récepteurs (CD23 ou FceRII, galectine 3) - Switch médié par CD40/CD40L et IL-4/IL-13 - Des taux élevés sont observés chez les patients atopiques mais - Elévations des IgE sériques également observées dans d’autres situations (infections parasitaires, infections non parasitaires (EBV, CMV, VIH, BK), maladies inflammatoires, hemopathies malignes, greffe de moëlle, Tabac, alcool,… - Synthèse strictement régulée

7 Le récepteur de haute affinité des IgE: FceRI

8 Réaction inflammatoire préformés et néoformés
Néosynthèse de médiateurs Amplification Réaction inflammatoire semi-retardée Libération de médiateurs préformés et néoformés

9 Phase silencieuse Phase symptomatique (sensibilisation) Immédiate:
Liaison de l’allergène aux IgE Dégranulation Phase symptomatique Immédiate: quelques minutes après exposition à l’allergène Stimulation des lymphocytes B par l’allergène Sécrétion d’IgE Liaison des IgE aux mastocytes et basophiles Semi-retardée: 6 à 12 heures après exposition à l’allergène Recrutement de cellules (éosinophiles, lymphocytes, neutrophiles,basophiles) et libération de substances inflammatoires

10 Phase symptomatique Ag Ag Stimulation des lymphocytes B
par l’allergène Liaison des IgE aux mastocytes et basophiles Liaison de l’allergène aux IgE Dégranulation Sécrétion d’IgE Phase symptomatique Ag Ag

11 (granules + gros et – nombreux)
Mastocytes (nombreus granules) Basophiles (granules + gros et – nombreux) Médiateurs préformés - Histamine - serine proteases (tryptase, chymase) - proteoglycans (heparine, chondroïtine sulfate,…) Médiateurs néoformés - PGD2 (voie PLA2) - Leucotriènes (voie 5-lipooxygenase) LTD4 LTA4 LTC4 LTE4 Cytokines - TNFa , IL-6, IL-10 - IL-3, IL-5, GM-CSF (devt et survie des éosiophiles) - IL-13, IL-4 - chemokines:CXCL8 (IL-8), CCL3 (MIPa) Médiateurs préformés - Histamine Tryptase (moins que les matocytes) - proteoglycans (chondroïtine sulfate) Médiateurs néoformés - Pas de PGD2 - Leucotriènes (voie 5-lipooxygenase) LTD4 LTA4 LTC4 LTE4 Cytokines - IL-4 +++, IL-13 GM-CSF - chemokines:CXCL8 (IL-8), CCL3 (MIPa)

12 Phase silencieuse (sensibilisation) Stimulation des lymphocytes B
par l’allergène Switch IgE et sécrétion d’IgE Liaison des IgE aux mastocytes et basophiles Liaison de l’allergène aux IgE Dégranulation

13 Variabilité de l’isotype des Igs sécrétées par une cellule B COMMUTATION ISOTYPIQUE ou SWITCH
VH

14 T B cytokines BCR HLA Récepteur de cytokine TCR CD40 ligand CD40
Antigène cytokines TCR T CD40 HLA BCR B Récepteur de cytokine Prolifération et différenciation des lymphocytes B Commutation isotypique, maturation d’affinité et sécrétion des immunoglobulines CD40 ligand

15 Le switch IgE necessite 2 signaux
Signal 1: liaison IL-4, IL-13 à leurs récepteurs activation transcription stat-6 activation de la transcription de la region Se Signal 2: liaison CD40L (LT) à CD40 (LB) qui active la recombinaison Antigène Récepteur de cytokine cytokines CD40 ligand TCR T CD40 HLA BCR B IL-4 IL-13 IFNg

16 + + ++ + TH2 Le cercle vicieux de l’IL4 TH0 Eosinophil
L’IL-4 libérée par les lymphocytes T, les lymphocytes B, les mastocytes au cours de la réponse allergique entraîne une amplification de la réponse TH2 + IL-4 TH0 TH2 + ++ + IL-4 IL-4 IL-3, IL-5, GMCSF Eosinophil

17 Où se passe le switch IgE ?
Sources d’IL-4 et d’IL-13 Th1 IFN-g IL-2 IL-10 IL-4 IL-3 IL-5 IL-13 Th2 Cellules T TH2 mais aussi Basophiles (amplification +++ Secretion IgE dépendante et IgE indépendante ) Mastocytes (sécrétion d’IL-4 plus faible, rôle moins important dans l’amplification) Où se passe le switch IgE ? Essentiellement centres germinaux des tissus lymphoïdes mais aussi - Muqueuse respiratoire de patients présentant une rhinite ou un asthme allergique et muqueuse gastro-intestinale de patients presentant une allergie alimentaire

18 Les cytokines presentes dans le microenvironnement
influencent la polarisation TH2 et la synthese d’IgE D’apres Clinical and Molecular Allergy, 2010, M Pate et Al

19 D’apres Clinical and Molecular Allergy, 2010, M Pate et Al

20 IL-4 IL-3 IL-5 IL-10 IL-13 IFN-g IL-2 IL-10 + + _ _ Th1 Th2

21 Orientation de la réponse immunitaire
ATOPIE Déviation immune TH1 TH2 TH1 TH2 Sujets atopiques Sujets normaux Orientation de la réponse immunitaire

22 Pourquoi cette différence de réponse entre individus?
Pourquoi une augmentation de la prévalence des maladies atopiques?

23 réponse faible à modérée production IL-4, IL-5, IL-13 (TH2)
ATOPIE ET REPONSE TH2 TH2 TH1 pollens, acariens, phanères de chat, etc,... non atopiques atopiques réponse faible à modérée IgG1, IgG4 production IFNg ( TH1) réponse exagérée IgE production IL-4, IL-5, IL-13 (TH2)

24 Causes de la déviation TH2 de la réponse immune
Particularités individuelles ? Terrain génétique ATCD familiaux +++ Polymorphisme de certains gènes d’intérêt (FceRI, IL-4, récepteur de l’IL-4, récepteur de l’IL-13, stat-6, IFN-g et récepteur, TGFb1) avec association de certains variants à un production excessive d’IgE. Facteurs hormonaux. Co-facteurs

25 Causes de la déviation TH2 de la réponse immune
Particularités liées à l’environnement ? Antigène ? Aspects qualitatifs. Protéines et glycoprotéines de bas poids moléculaire qui s’éluent facilement des particules qui les supportent et sont très immunogéniques. Pas de motif structural ou de propriétés biologiques communes clairement identifiées à ce jour comme permettant de prédire la susceptibilité particulière de certaines personnes à ces antigènes. Voie d’introduction dans l’organisme Aspects quantitatifs.

26 Causes de la déviation TH2 de la réponse immune
Particularités liées à l’environnement ? Autres facteurs liés à l’environnement ? Augmentation considérable de la prévalence des maladies allergiques au cours des 30 dernières années dans les pays industrialisés alors que l’incidence reste faible dans les pays en voie de développement. Différences entre zones rurales et urbaines Particularités du mode de vie occidental et urbain susceptibles de jouer un rôle dans la polarisation TH2: allergènes domestiques (acariens, moisissures) pollution (augmentation IgE, IL-4, IL-6, IL-13; effet beaucoup plus important chez les sujets atopiques) régime alimentaire alimentation des nouveau-nés au biberon ou au sein modification de l’exposition des enfants aux infections

27 TH1 TH2 Causes de la déviation TH2 de la réponse immune
Théorie hygiéniste Bonnes conditions d’hygiène Vaccination Antibiotiques Helminthiases rares ou absentes Environnement de type industrialisé (habitat, polluants) TH1 TH2

28 TH2 TH1 Causes de la déviation TH2 de la réponse immune
Théorie hygiéniste Mauvaises conditions d’hygiène Infections virales et bactériennes multiples Faible usage des antibiotiques Parasitoses massives (helminthes++) Habitat rural Contact avec bétail TH2 TH1

29 Sciences, April 2OO2, review

30 IL-10 TGFb Infections microbiennes et virales TH1
Cellules T régulatrices TH2 IL-10 TGFb

31 IL-10 TGF-b contact cellulaire Infections
Stimulation immunité naturelle: fixation de PAMPs sur TLR des cellules dendritiques et NK Production IL-1, IL-6, Il-10, TNF a, IL-12 , IFN-g stat-4 T-bet IFNg +++ TH1 Pas de stimulation immunité naturelle et pas fixation de PAMPs sur TLR ou engagement TLR-2 stat-6 c-maf GATA IL-5 IL-13 IL-4+++ TH2 IL TGF-b contact cellulaire Infections TR TH CD4+CD25+ Cellules T régulatrices

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33 Identification d’un état atopique
Symptômes cliniques +++ (réactions allergiques multiples à de multiples allergènes) Notion d’ATCD familiaux suggérant l’existence d’un terrain Génétique favorisant Implication des IgE: Tests cutanés (PRICK, IDR) mettant en évidence une réaction immédiate (Tests de provocation) Biologie (Dosages IgE totales et spécifiques d’allergènes, tests fonctionnels)

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