L’Ivabradine : Nouvelle avenue thérapeutique en insuffisance cardiaque

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1 L’Ivabradine : Nouvelle avenue thérapeutique en insuffisance cardiaque
Par Francis Quintal UMF Cité-de-la-Santé de Laval Université de Montréal Salle Z-210 14h55 Mai 2016

2 Introduction L’insuffisance cardiaque chronique avec diminution de la FeVG: Maladie fréquente (2-3%) dans la population1 Mortalité et la morbidité élevées1,3 Arsenal thérapeutique limité1,3 Contrôle de la FC inadéquate malgré dose BB optimale4 Effets secondaires / CI à limitant l’usage des BB4

3 Introduction (suite) Prémisse de base:
Une fréquence cardiaque de repos élevée = Facteur de risque indépendant1,2,3,4,5 Ivabradine: Inhibiteur spécifique des canaux If du noeud sinusal = Effet chronotrope isolé1,2,3,4,5

4

5 Introduction (suite) P: Patients souffrant d’IC avec FeVG réduite
Question PICO: P: Patients souffrant d’IC avec FeVG réduite I: Ajout de l’Ivabradine au traitement standard C: Usage unique de ce traitement standard O: Amélioreration de la qualité de vie et diminution de la mortalité dans cette population

6 Pharmacologie Cellules pacemaker du noeud sinusal et Funny Current1,2,3,4,5: Phase d’hyperpolarisation: Activation du courant If; Entraîne une nouvelle dépolarisation des cellules; Responsable de l’automaticité du noeud sinusal; L’Ivabradine est un inhibiteur sélectif et spécifique des canaux If du noeud sinusal; Diminue l’automaticité des cellules du noeud sinusal : Effet chronotrope isolé.

7 Pharmacologie (suite)6

8 Aspects légaux Approbation européenne (2005)7:
Insuffisance cardiaque chronique stable et symptomatique Fraction d’éjection réduite (FeVG < 35 %) Rythme sinusal Fréquence cardiaque au repos sous traitement bêta- bloqueurs optimal > 75 bpm Approbation américaine (2015)8: Via priorisation de type Fast Track Mêmes critères sauf : FC au repos > 70 bpm

9 Méthode RECHERCHE : Medline, Pubmed, OVID
LIMITES: Pas de restriction temporelle MOTS CLÉS: Heart Failure ( ) AND Ivabradine (854) AND Beta Blockers (18 351) AND Quality of Life ( ) RECHERCHE COMBINÉE: 12 articles obtenus CRITÈRES D’EXCLUSION: Angine et Ivabradine (5) Revue d’experts (3) Langue étrangère (1)

10 Méthode (suite) ARTICLES RETENUS: 3 articles retenus3,4,5
Recherche dans les références des articles retenus: 2 articles supplémentaires1,2

11 Méthode (suite) 5 articles retenus: 1) Étude SHIFT1 2) Sous-analyse de l’étude SHIFT2 3) Étude Impact of Off-Label Use of Ivabradine3 4) Étude APULIA4 5) Étude INTENSIFY5

12 Méthode (suite) Étude SHIFT (2010)1 (et sa sous-analyse)2:
Essai clinique randomisé Double aveugle Groupe Ivabradine (3268), Groupe placebo (3290) Multicentrique (Europe) Durée : 41 mois Étude Impact of Off-Label Use of Ivabradine (2008)3: Simple aveugle Groupe Ivabradine (30), Groupe placebo (30) Durée : 3 mois

13 Méthode (suite) Étude APULIA (2013)4: Étude INTENSIFY (2014)5:
Étude cohorte prospective Groupe Ivabradine (110) Groupe placebo (111) Durée: 1 mois Étude INTENSIFY (2014)5: Étude longitudinale descriptive Pas de groupe placebo Durée : 4 mois

14 Résultats

15 Résultats (suite)

16 Discussion : Étude SHIFT1
Cadre méthodologique le plus rigoureux Présente la plus grande envergure (6558 patients) Essai clinique randomisé à double aveugle Puissance élevée (90%), risque d’erreur bêta faible Peu de perte au suivi Durée de l’étude prolongée : 41 mois Résultats: Diminution statistiquement significativement de la mortalité et des hospitalisations attribuées à l’insuffisance cardiaque de 26 %

17 Discussion (suite): Sous-analyse SHIFT2
Bénéfices plus importants: Sous-population la plus a risque d’événements cardiovasculaires Résulats: (>75 bpm): Diminution de la mortalité liée à l’insuffisance cardiaque de 39% Éléments importants 1) Fréquence cardiaque atteinte sous traitement 2) Importance de la diminution de la fréquence cardiaque Bénéfice maximal: FC initiale >75 bpm FC atteinte: <60 bpm Diminution > 10 bpm

18 Discussion (suite): Points importants
SHIFT: NNT = 26 (26 patients ont besoin d’être traités pendant 1 an pour prévenir un décès de cause cardiovasculaire ou une hospitalisation pour cause d’IC décompensée)1 NNT = 17 (17 patients avec une FC initiale >75 bpm)2 < 75 bpm : Incidence des issues mesurées plus faible

19 Discussion : Impact of Off-Label use of Ivabradine3
Plusieurs limites: Échantillon limité à 60 patients Erreur de type bêta (+prob) Simple aveugle Population limitée aux IC de cause ischémique Résultats: Améliore significative plusieurs aspects de la maladie: Capacité à l’exercice et consommation maximale d’oxygène FeVG et NT-proBNP

20 Discussion: APULIA4 Plusieurs limites: Résultats:
Petit échantillon (221 patients) Pas de randomisation Très courte durée: 1 mois Issue mesurée : Subjective Résultats: Questionnaire standardisé (le SF-36) : Amélioration significative de l’indice global physique et mental

21 Discussion: INTENSIFY5
Plusieurs limites: Devis de recherche à visée descriptive Pas de groupe de comparaison Courte durée: 4 mois Menée en milieu externe, par des omnipraticiens Résultats: Diminution : Classes NYHA III (-22.4%) et IV (-1.4%) Augmentation: Classes NYHA I (+14.4%) et II (+9.4%)

22 Discussions: Quelques dernières considérations
Données européennes: Attention à la généralisation des résultats à la population nord-américaine; Non approuvé à l’heure actuelle par Santé Canada;

23 Conclusion: Réponse à la question PICO
L’ajout de l’Ivabradine au traitement standard dans la population souffrant d’insuffisance cardiaque: Améliore la qualité de vie des patients3,4,5 Diminue la mortalité liée à l’IC1,2 Bénéfices plus marqués pour les patients présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires2 : FC initiale >75 bpm

24 Conclusions (suite): Ces notions sont importantes, car l’IC:
= Maladie prévalente = Mortalité et morbidité élevées = Arsenal thérapeutique limité

25 Perspectives futures:
Rôle potentiel de l’Ivabradine dans la MCAS: Études BEAUTIFUL9, SIGNIFY10, INITIATIVE11 Entresto (Sacubitril-Valsartan)12 : ARA et un inhibiteur de la Neprilysin (ARNI) Étude PARADIGM-HF

26 Références Swedberg, K., Komajda, M., Böhm, M., Borer, J. S., Ford, I., Dubost-Brama, A., Tavazzi, L. (2010). Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. The Lancet , 376 (9744).   doi : /S (10) Böhm, M., Borer, J., Ford, I., Gonzalez-Juanatey, J.R., Komajda, M., Lopez-Sendon, J., . . . Tavazzi, L., Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure: analysis from the SHIFT study. Clinical Research in Cardiology, 102 (1) doi : /s Sarullo, F.M., Fazio, G., Puccio, D., Fasullo, S., Paterna, S., Novo, S., Di Pasquale, P. (2010). Journal of Cardiovascular Pharmacology & Therapeutics. 15(4) doi :  / Riccioni, G., Masciocco, L., Benvenuto, A., Saracino, P., De Viti, D., Massari, F., Speziale, G. (2013). Ivabradine improves quality of life in subjects with chronic heart failure compared to treatment with beta-blockers: results of a multicentric observational APULIA study. Pharmacology. 92(5-6) doi : / Zugck, C., Martinka, P. et Stockl, G. (2014). Ivabradine treatment in a chronic heart failure patient cohort: symptom reduction and improvement in quality of life in clinical practice. Advances in therapy, 31(9), doi : /s   Takeshi, K.,Wilson Tang, W.H. (2016) Pathophysiologic Insights into Heart Rate Reduction in Heart Failure: Implications in the Use of Beta-Blockers and Ivabradine. Current treatment options in cardiovascular medicine, 18 (13) doi : /s

27 Références (suite) European Medicines Agency. (2014). EPAR summary for the public : Procoralan (Publication n° EMA/762499/2014). Repéré à en_GB/document_library/EPAR__Summary_for_the_public/human/000597/WC pdf U.S. Food and Drug Administration. (2015). FDA approves Corlanor to treat heart failure. Repéré à 8.htm Fox, K., Ford, I., Steg, P., Tendera, M., Ferrari, R. (2008). Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL):
a randomised, double- blind, placebo-controlled trial. The Lancet –16. doi : /S (08) Tardif, J.C., Ford, I., Tendera, M., Bourassa, M., Fox, K. (2005). Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. European Heart Journal –2536. doi: /eurheartj/ehi586 Fox, K., Ford, I., Steg, P., Tendera, M., Ferrari, R. (2014). Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure. The New England Journal of Medecine. 371 (12) doi : /NEJMoa McMurray, J., Packer, M., Desai, A., Jianjian Gong, M., Lefkowitz, M., Rizkala, A., Zile, M. (2014). Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. The New England Journal of Medecine. 371(11) doi: /NEJMoa

28 Références (suites) Les images de la présentation sont tirées des références internet suivantes: 13- Coralan. Repéré à normes-de-l-APA?tab= Heart Disease. Repéré à 15- Copeland, R. (2010). The Pivotal Role of Heart Rate in Cardiovascular Disease. Repéré à Ivabradine: Pure Heart Rate Reduction. Repéré à /topics/ivabradine. 17- Novartis Pharmaceutical. Repéré à novartis-fda-approval-entresto/.