Les anomalies constitutionnelles sont présentes dès la conception ou se forment lors des premières divisions du zygote. On distingue classiquement les.

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1 Types, fréquences et mécanismes de formation des anomalies chromosomiques

2 Les anomalies constitutionnelles sont présentes dès la conception ou se forment lors des premières divisions du zygote. On distingue classiquement les anomalies de nombre qui résultent d’une anomalie de la fécondation ou d’une mauvaise répartition des chromosomes lors d’une division cellulaire, et les anomalies de structure qui impliquent une ou plusieurs cassures chromosomiques suivies d’un recollement anormal. L’existence d’une très forte sélection de la conception à la naissance est évidente. Cette sélection porte essentiellement sur les anomalies des autosomes, à l’exception de la monosomie X .

3 Dans les avortements du 1er trimestre, qui représentent 15% des grossesses reconnues, la proportion d’anomalies chromosomiques est de 60%. Elle n’est plus que de 5% dans les avortements tardifs et chez les enfants mort-nés. A la naissance 0,6 à 0,9% des enfants vivants sont porteurs d’une anomalie chromosomique. La nature des anomalies observées est particulière à chacune de ces populations. Les anomalies de nombre les plus fréquentes à la naissance sont les caryotypes 47,XXX, 47,XXY et 47,XYY (environ 1p.1000 naissances du sexe concerné) pour les gonosomes et les trisomies, surtout du 21 (1,4p.1000 dont 1,2 de tris 21) pour les autosomes.

4 Les anomalies de structure les plus fréquentes sont les translocations équilibrées robertsoniennes (0,9p.1000) et réciproques (0,9 à 1,4p.1000) ; Les anomalies de structure non équilibrées sont relativement peu fréquentes dans la population générale mais sont retrouvées majoritairement chez les enfants polymalformés avec retard mental. Des anomalies acquises, clonales, sont fréquemment observées dans les hémopathies malignes et les tumeurs solides. Les caryotypes observés sont souvent plus complexes que pour les anomalies constitutionnelles car les facteurs sélectifs ne sont pas les mêmes.

5 Anomalies de nombre Par définition, les anomalies de nombre affectent le nombre des chromosomes et non leur structure qui demeure normale. Elles peuvent être homogènes, présentes dans toutes les cellules de l’organisme, ou en mosaïque. Lorsqu’elles sont homogènes elles résultent le plus souvent d'une non-disjonction méiotique et peuvent se traduire par une trisomie (présence d’un chromosome normal surnuméraire) ou une monosomie (perte d’un chromosome). On parle alors d’aneuploïdie

6 Une non-disjonction est définie par le fait que deux chromosomes migrent vers le même pôle lors de l’anaphase et passent ensemble dans la même cellule fille, au lieu de migrer chacun dans une cellule fille. Cette non-disjonction peut se produire lors d’une division méiotique maternelle ou paternelle. Elle peut concerner deux chromosomes homologues, lors de la première division méiotique, ou deux chromatides-soeurs. Dans le premier cas le gamète reçoit un chromosome de chacun des parents (maternel et paternel) et dans le second deux exemplaires d’un même chromosome parental (maternel ou paternel). Ces deux copies ne seront cependant pas génétiquement identiques du fait des recombinaisons qui se produisent en début de méiose

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8 L’étude des polymorphismes de l’ADN permet dans la majorité des cas de distinguer entre les différentes possibilités et a montré le rôle majeur des non-disjonctions d’origine maternelle. L’age maternel est le principal facteur étiologique favorisant les non-disjonctions. Les trisomies autosomiques les plus susceptibles d’être observées à la naissance sont les trisomies 21, 18 et 13 et la trisomie 8 en mosaïque. Les trisomies des chromosomes sexuels sont très fréquentes, et portent aussi bien sur l’X que sur l’Y : 47,XXX ; 47,XXY ; 47,XYY. Les monosomies autosomiques sont rarement observées à la naissance du fait, sans doute, de leur élimination dès les premiers stades de la vie embryonnaire. Pour ce qui concerne les chromosomes sexuels, la monosomie X est responsable du syndrome de Turner.

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14 Un individu en mosaïque est constitué de deux (ou plus de deux) populations à contenu chromosomique différent, mais provenant du même zygote (une mosaïque est notée par une barre oblique entre les 2 clones décrits; ex: trisomie 21 en mosaïque 46, XY / 47, XY, +21). Elle a pour cause une non-disjonction mitotique: 1 cellule fille emportera 3 chromatides sur les 4, l'autre cellule fille n'emportant qu'une chromatide sera donc monosomique pour ce chromosome. Les autre cellules présente chez ce zygote se divisent normalement. Dans l'exemple de la trisomie 21 en mosaïque ci-dessus, le clone monosomique 21, non viable a disparu. Les anomalies de nombre en mosaïque sont particulièrement fréquentes dans le cas des chromosomes sexuels.

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16 L'intensité du phénotype dépend du dosage respectif de ces deux populations cellulaires.
Les mosaïques ont une composition variable en fonction: -de la précocité de la (ou des) non disjonction(s) mitotique(s) (45, X / 47, XXX) sans aucune cellule à 46: -événement zygotique; 45, X / 46, XX / 47, XXX: -événement post-zygotique, d'autant plus tardif que les cellules 46, XX sont plus nombreuses; si l'accident s'est produit au stade 32 ou 64 cellules, tout, ou partie, ou aucune cellule de l'embryon (ne) sera affecté, puisque les cellules du disque embryonnaire sont différenciées à ce stade, et que l'aberration touchera donc les annexes OU l'embryon.

17 -de la répartition des populations cellulaires au cours de l'embryogénèse. La proportion des différents clones peut varier d'un organe à l'autre. -de la pression de sélection à laquelle ces populations peuvent réagir de façon différente, in vivo, avec avantage d'un clone sur un autre, ou combinaison chromosomique létale (in vitro également où les différents clones peuvent avoir une cinétique de croissance variable).

18 Un cas particulier de mosaïque est le monozygotisme hétérocaryote où deux jumeaux vrais sont par exemple l'un 46, XY, garçon normal, l'autre 45, X avec syndrome de Turner. Pour ce dernier, la perte de l'Y a coïncidé avec la séparation de l'oeuf pour former les deux jumeaux. La mosaïque s'est répartie sur deux personnes, qui ont le même matériel génétique à l'anomalie chromosomique près. Un certain nombre de cas ont été rapportés, avec des anomalies variées.

19 Une mosaïque ne doit pas être confondue avec une chimère qui est un organisme dont les cellules dérivent de deux zygotes (ou plus) distincts. Elles sont produites: -par mélange ou échange de cellules entre zygotes différents (fusion précoce de deux embryons, ou circulation croisée avec greffe des cellules échangées entre jumeaux dizygotes). -par syngamie: fécondation anormale avec, par exemple, dispermie, participation de l'ovotide et du deuxième globule polaire aboutissant à la constitution d'un individu XX/XY. (individu à "2 pères et 2 mères").

20 Les polyploïdies correspondent à un nombre anormal de lots haploïdes entiers.
La plus fréquente est la triploïdie, caractérisée par la présence de trois lots haploïdes de chromosomes : 69,XXX, ou XXY, ou XYY. Présentes dans 20 % des fausses couches spontanées, elles peuvent aboutir à la naissance d'enfants vivants, qui meurent cependant très rapidement.

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25 La diandrie est 4 fois plus fréquente que la digynie.
Tétraploïdies: 4N = 92 chromosomes (très rares naissances vivantes décrites, rapidement fatales). Présentes dans 6 % des fausses couches spontanées. Ces accidents de la fécondation sont donc banal et sont estimés à 2 à 3 % des oeufs fécondés.

26 Anomalies de structure
Les anomalies de structure sont la conséquence de cassures chromosomiques suivies par un ou plusieurs recollements anormaux. Par définition les trisomies et les monosomies partielles résultent de remaniements de structure. Les anomalies de structure peuvent affecter un chromosome ou deux chromosomes, homologues ou non homologues, parfois davantage.

27 Elles peuvent être équilibrées ou non équilibrées
Elles peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Les anomalies équilibrées n’entraînent pas de déséquilibre du matériel chromosomique et n’ont habituellement pas d’effet phénotypique. Une situation très particulière est celle où la cassure en interrompant un gène entraîne une maladie génétique correspondante. Les anomalies équilibrées peuvent entraîner, lors de la méiose, la formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes anormaux, ce qui se traduira par la survenue d'avortements ou par la naissance d'enfants porteurs d'anomalies congénitales. Les anomalies non équilibrées peuvent survenir de novo (délétions, translocations non équilibrées de novo, etc…) ou être la conséquence d’un remaniement parental équilibré.

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29 1 - Translocation réciproque
-Echange, entre 2 chromosomes, d'une partie d'un de leurs bras. Tous les chromosomes peuvent être concernés par un tel réarrangement. -Remaniement équilibré. -Noté t, suivi d'une parenthèse indiquant les numéros des 2 chromosomes impliqués, séparés d'un point virgule; une deuxième parenthèse indique les points de cassure sur chacun des 2 chromosomes.

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32 Transmission à la descendance (génétique constitutionnelle)
En méiose, les chromosomes homologues s'apparient (en bivalent) et des échanges de chromatides peuvent se produire. En cas de translocation réciproque la seule manière d'apparier chaque zone homologue est de former un tétravalent (ou quadrivalent). A la métaphase I de la méiose, il n'y a pas de clivage des centromères et le tétravalent se démantèle. Enfin , en anaphase II la ségrégation des chromatides peut se faire selon les modes suivants: Le type alterné produit des gamètes normaux, ou porteurs équilibrés de la translocation parentale.

33 Le type adjacent 1 est fréquent: il associe un chromosome normal (ex; chromosome a) avec le remanié de l'autre paire (der(b)). Il y a alors "duplication-déficience": présence en excès d'une séquence et défaut d'une copie d'une autre séquence. Le type adjacent 2 est très rare: il associe un chromosome normal avec son homologue remanié (ex: a + der(a)). Le type 3:1 est rare: Soit un chromosome remanié est transmis avec les homologues normaux (ex: a, b, der(b)) dans une cellule fille, et l'autre remanié (der(a)) dans l'autre cellule; Soit un homologue normal est transmis avec les deux chromosomes remaniés (b, der(a), der(b)) dans une cellule, et l'autre chromosome normal (a) dans l'autre cellule). Contrairement aux cas précédents, les zygotes n'ont pas 46 chromosomes, mais 47 ou 45.

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35 Caractéristiques:  Les translocations réciproques sont des remaniements équilibrés (lorsqu'ils se produisent), et le sujet porteur est de phénotype normal.  Ils exposent à des malségrégations (surtout s'il existe un acrocentrique dans la translocation), ce qui provoque alors un déséquilibre. D'une façon générale, les zygotes déséquilibrés produits sont d'autant moins viables que les segments qui ont été échangés sont plus grands.  Un échange de chromatides homologues en méiose n'aura pas de conséquence sur la structure des chromosomes impliqués.  Certaines translocations réciproques se font avec des points de cassure dans les centromères, et échanges complets de bras courts ou longs.

36 Translocations complexes:
 Le même processus peut s'effectuer avec 3 (ou plus) chromosomes, et des transferts de segments en chaîne entre les chromosomes concernés. Les translocations équilibrés constatées sont généralement des translocations cycliques. Les techniques de FISH ont montrées que ces translocations complexes sont relativement fréquentes. Note: les translocations réciproques complexes peuvent intervenir à n'importe quel moment au cours de la vie; elles s'observent dans les processus cancéreux

37 2 - Translocation Robertsonienne
Fusion de 2 acrocentriques par cassure-recollement à proximité des centromères, plus souvent sur les bras p, engendrant alors un chromosome dicentrique (dic), possédant 2 centromères L'un des 2 centromères est généralement inactivé, permettant au chromosome remanié de se comporter comme un monocentrique, sans problème de ségrégation à l'anaphase. Le chromosome remanié comporte dans tous les cas les bras longs des 2 acrocentriques concernés, alors que les bras courts sont généralement perdus.

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41 Le caryotype est pourtant dit équilibré, parce que la perte des bras courts de 2 acrocentriques est sans retentissement phénotypique. Le caryotype du porteur à phénotype normal comporte alors 45 chromosomes. Noté t, suivi d'une parenthèse indiquant le numéro de chaque chromosome suivi de la notation q (ex: t(14q21q)).

42 Caractéristiques:  Les fusions centriques représentent l'anomalie chromosomique la plus fréquente dans la population humaine.  Le rôle physiologique des acrocentriques dans l'organisation nucléolaire rapproche leurs bras courts, et les expose à ce type de remaniement. Ces NORs actifs forment les nucléoles. Fréquemment, plusieurs de ces nucléoles fusionnent, mettant à proximité les uns des autres les bras courts des acrocentriques, ce qui favorisent les échanges, et donc les translocations. Au contraire, dans certains cas, la présence d'un nucléole peut être un barrière physique empêchant un rapprochement trop important et donc un risque de translocation.

43  Elles peuvent survenir de novo, ou être transmises.
 Elles exposent à la constitution de gamètes déséquilibrés graves pour les chromosomes 13 et 21 surtout, car viables en trisomie  Toutes les combinaisons entre acrocentriques ne sont pas aussi fréquentes; la plus fréquente est la t(14q21q).  Les translocations entre homologues ne permettent de former que des gamètes déséquilibrés.  Les fusions centriques jouent un rôle important dans la spéciation.

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45 3 – Délétion -Perte d'un segment au sein d'un chromosome; implique la perte des gènes portés par ce segment ("monosomie" partielle). -Remaniement déséquilibré. Noté del, suivi du numéro du chromosome dans une première parenthèse, suivi dans une deuxième parenthèse des 2 points de cassure indiquant la région délétée (délétion interstitielle). Dans le cas où la délétion semble terminale, un seul point de cassure est noté.

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49 3.1. Délétion constitutionnelle
Sur un autosome, le retentissement phénotypique est majeur (exemples: del(18p) ; del(18q) ; del(4p): syndrome de Wolf ; del(5p): "cri du chat’’ ) Le remaniement survient donc de novo le plus souvent (10 à 15 % seulement des délétions proviennent de la malségrégation d'un remaniement parental équilibré; dans ce dernier cas, la délétion peut être pure, ou accompagnée d'une trisomie partielle pour un autre chromosome: (duplication/déficience)

50 Cas particulier des microdélétions: elles sont parfois transmises
(exemple: del(13)(q1400q1409): rétinoblastome). Sur un gonosome, une délétion provoque des troubles de la différenciation sexuelle et de la gamétogénèse (sauf pour la partie distale de l'Yq) (ex: del(Xp): syndrome de Turner). 3.2. Délétion acquise: peut signifier la perte d'un gène suppresseur de cancer (exemple: del(13)(q14.00q14.09): rétinoblastome).

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52 Le syndrome de Wolf-Hirschhorn (WH) - Ce syndrome est dû à une délétion qui peut être submicroscopique située sur la bande 4p Sa prévalence dans la population générale est estimée à 1 sur

53 - Une translocation familiale est retrouvée chez 5 à 13% des patients
- Une translocation familiale est retrouvée chez 5 à 13% des patients. Le reste des malades présentent des délétions de novo, souvent provenant du chromosome 4 paternel, ou dans 1.6% des cas des translocation de novo

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58 FISH……. 4p-

59 Maladie du cri du chat (5p-) - est un trouble génétique rare dû à une délétion d'une partie du chromosome 5. Le nom de cette maladie vient du cri monochromatique aigu qui permet le diagnostic de cette maladie. La plupart des enfants décédent dans le première enfance, les survivants ont un profond retard mental. Jérôme Lejeune est le médecin français ayant décrit cette affection en 1963.

60 - Cette délétion est une des délétions chromosomiques les plus fréquentes. - L'incidence est de 1 sur 20 000 à 1 sur 50 000 naissances. - Toutes les populations sont atteintes de façon égale. - La prévalence chez les personnes avec un quotient intellectuel inférieur à 50 serait de 1 sur 350 et inférieur à 20 serait de 1 pour 100.

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