NACO / AOD : What Else ?.

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1 NACO / AOD : What Else ?

2 Biais N°1 / Méthodologie
Essai de supériorité vs Essai de Non infériorité: critère principal d'efficacité 1 En faveur AOD En faveur AVK RR Seuil de NI RR Un essai de NI ne peut conclure à une supériorité ni même à une équivalence +++

3 Pubmed 2000 : 9 etudes de NI 2013 : 1851 etudes de NI
Le Seuil de Non Infériorité = Perte consentie par rapport à efficacité du traitement de référence AVK/placebo compte tenu des « avantages » du nouveau traitement ( NACO) Rivaroxaban : EINSTEIN-PE: 34% ROCKET-AF: 50% Dabigatran : RE-COVER: 43% RE-LY: 50% (?) Recommandations FDA Pubmed : 9 etudes de NI : 1851 etudes de NI

4 Étude APEX : Une étude de supériorité Négative.
bétrixaban (anti-Xa) Versus Lovenox. Prévention de la MTEV en médecine. Cohen AT, Extended thromboprophylaxis with betrixaban in acutely illmedical patients. N Engl J Med 2016;375:534—44. Étude RE- ALIGN Dabigatran versus Warffarine les ACFA avec valvulopathies. Plus de thromboses et plus d ’Hémorragies ! Eikelboom, N Engl J M 2013

5 Age moyen groupe intervention
Biais N° 2 / ÂGE Age moyen groupe intervention Age moyen groupe contrôle RECOVER 55+/-15,8 54,4 +/- 16,2 RELY 71,4 +/- 8,6 71,6 +/- 8,6 EINSTEIN-PE 57,9 +/- 7,3 57,5 +/- 7,2 ROCKET-AF 73 ( âge médian) AMPLIFY 57,2 +/- 16 56,7 +/- 16 ARISTOTLE 70 ( âge médian) HOKUSAI-VTE 55,7 +/- 16,3 55,9 +/- 16,2

6 La revue De Geriatrie 7 / 09 / 2013
Consensus d’experts de la Société Française de Gériatrie et Gérontologie et de la Société Française de Cardiologie, sur la prise en charge de la fibrillation atriale du sujet âgé Reco HAS : attention si 75 ans, < 60 Kg… La revue De Geriatrie 7 / 09 / 2013

7 Âge = Principal FDR hémorragique.
Cohorte ATRIA : hématomes intra cérébraux, après 80 ans sous AVK (0,70%) et sous aspirine (0,69%) . L’étude BAFTA : accidents hémorragiques majeurs au-delà de 85 ans, 2,9% sous AVK et 3,7% sous Aspirine .

8 Mortalité / Taux hémorragie grave : AOD vs AVK comparables +++
AOD moins nocifs ?? Mortalité / Taux hémorragie grave : AOD vs AVK comparables +++ Moins de saignements intracrâniens ? JAMAIS en critère principal (critères combinés) Refus FDA : cible non identifiée Plus de saignements digestifs ? Métrorragies ? Biais troublants : AVC hémorragiques sous AVK: 0,74% RELY versus 0,28%. TTR dans les 3 grandes études : < 65% !!!

9 Taux INR erroné →Contrôles non transmis→ Retrait appareil

10 Prescription Simple ??? 10

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12 Coefficient variation Cmax et Cmin 67 à 81%
Gestes Invasifs Programmés / Avis experts GIHP-GEHT 2011 A : risque hémorragique faible B : risque hémorragique modéré à Fort Coefficient variation Cmax et Cmin 67 à 81%

13 En cas d’hémorragie Le Charbon / Anti Xa : La Dialyse / Anti II :
Si vous êtes une souris ! Prise de Rivaroxaban + hémorragie : < 2 heures avant arrivée aux urgences ! La Dialyse / Anti II : Si vous avez le temps d’attendre. Séances longues : volume de distribution Dabigatran. 3 à 4 séances ↔ 2 à 3 jours ! Effet rebond.

14 « Antidote » ni Coût ni Efficace
Idarucizumab (Praxbind) October 2015 Sujets sains 123 (sic) patients / chirurgie urgente ou hémorragie. Pas de groupe contrôle ( re sic)! Normalisation biologique …provisoire ≠clinique ! 5 Thromboses et 26 Décès ( 21 % versus 14% Registre Français) AMM ( re re sic) ASMR V Reversal agent for factor Xa inhibitors (November 2015) Andexanet alfa : 67 cas, 18% thromboses, 15% décès. Coût de l’antidote : 5 g à 2500 € Coût du dosage sérique ! Créatinine 1x/ trimestre.

15 The American Journal of Medicine Volume 129, Issue 11, Supplement ,  Pages A1-A4, S31-S96, November 2016 Reversal of Oral Anticoagulants Edited by Charles V. Pollack This special issue is sponsored by a grant from Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.

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19 Est-ce légal vu ASMR V ? France x 15 / USA x 30

20 Aspects Médico-légaux

21 Aspects Médico-légaux
Loi : preuve de l’information Jurisprudence attentive. Application large. Octobre 2013 : 4 plaintes / Dabigatran + ANSM. Absence d’antidote. Éducation thérapeutique. Recommandations HAS / ANSM opposables : Bien sûr : Contre-indications. Mais aussi : Précautions / déconseillé / évaluer bénéfice risque Ça va saigner !

22 Et tout n'est pas tout rose...
International Society on Thrombosis and Haemostasis 2013 , Amsterdam - iHohnloser SH, Lip GY. Dabigatran and myocardial infarction. Chest 2015 Morimoto T, Comparative efficacy and safety of novel oral anticoagulants in patients withatrial fibrillation: a network meta-analysis with the adjustment for the possible bias from open label studie J Cardiol 2015.

23 . STOP à la polémique…………………………………………………………………………Prenons de la hauteur

24 Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB,  Am J Cardiol.  2012 Aug

25 La méta-analyse de MILLER 2012 concernant le rivaroxaban, le dabigatran et l’apixaban dans la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez des patients présentant une fibrillation auriculaire non valvulaire et un risque thromboembolique accru, ne permet pas de contourner les limites méthodologiques des études originales. Une non infériorité de ces médicaments versus warfarine est montrée mais une supériorité versus traitement par warfarine bien contrôlé n’est toujours pas précisée, avec des questions persistantes quant à la sécurité de ces traitements.

26 Comparative effectiveness of warfarin and new oral anticoagulants for the management of atrial fibrillation and venous thromboembolism. Ann Intern Med 2012;157: La différence entre la sécurité des NAOs observée dans le cadre d’études et les incidents observés dans la pratique est importante. Elle est, entre autres, manifeste dans les chiffres rapportés dans une méta-analyse. analysée dans Minerva (Chevalier 2013)), reprenant les chiffres de la pharmacovigilance étatsunienne. En 2011, les incidents déclarés sont plus fréquents avec le dabigatran qu’avec la warfarine pourtant davantage prescrite.

27 New oral anticoagulants increase risk for gastrointestinal bleeding - a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2013;145: Holster IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET Cette méta-analyse des études concernant le risque de saignement gastrointestinal lors de la prise d’un Nouvel Anticoagulant Oral (NAO) dans une des indications reconnues, montre, pour une population à faible risque de saignement, un risque globalement accru pour les NAOs versus comparateurs, mais modulé selon l’indication de prescription et selon le médicament précis. Dabigatran, Rivaroxaban, Aspirine

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29 En prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire, il n’existe à l’heure actuelle aucun argument scientifique pour privilégier les nouveaux anticoagulants oraux par rapport aux AVK, à plus forte raison pour remplacer, chez un patient, un traitement AVK efficace et bien toléré par un anticoagulant oral direct, sans parler de la dangerosité inhérente au passage d’un AVK à un nouvel anticoagulant, quelles que soient les précautions prises.

30 Cochrane 2015 Novel oral anticoagulants (DOACs) for the treatment of pulmonary embolism Authors' conclusions:  Moderate to high quality evidence suggests that there are no differences between DOACs and standard anticoagulation for the long-term treatment of pulmonary embolism, for the outcomes recurrent pulmonary embolism, recurrent venous thromboembolism, DVT, all-cause mortality and major bleeding.

31 AOD / NACO : What Else ? 31

32 Les apparences sont parfois trompeuses !

33 Inhibiteurs du système contact :
Futur ? Inhibiteurs du système contact : Anti XI : efficace, pas d’hémorragie Héparine analogue de synthèse. Bio similaires ?

34 Le bon choix en 2016 AOD AVK Risque hémorragie cérébrale ??
INR instable (protocole adaptation doses ) Utilisation fréquente ATB Confort ?? Apixaban ( Eliquis ) ? Insuffisance rénale. ACFA valvulaires thromboses cérébrales, splanchnique.. Risque hémorragie digestive Ménométrorragies. Poids extrêmes. Inhibiteurs Cyc 3A4. Coût.